Dépistage du ganglion sentinelle et mélanome

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1 Dépistage du ganglion sentinelle et mélanome
F. MARCHAL & Département de Chirurgie Centre Alexis Vautrin Service des Isotopes CHU Brabois Département d’anatomo-pathologie Centre Alexis Vautrin

2 INTRODUCTION (1) Incidence : 9 à 10 nouveaux cas / 100 000 hab./ an
4 à nouveaux cas / an ( / an aux EU) Augmente de 10% par an 1er cancer en terme d’augmentation d’incidence Première cause de décès chez les femmes de moins de 35 ans, devant les accidents de la route

3 INTRODUCTION (2) Incidence :
Une personne naissant en 1935 avait 1 risque sur 1500 de développer un mélanome. Ce risque est passé à 1 pour 600 pour les personnes nées en 1960 puis à 1 pour 105 pour les jeunes nés en 1990 et vraisemblablement à 1 pour 75 pour les enfants qui sont nés en l'an 2000.

4 INTRODUCTION (3) Les métastases ganglionnaires : 50-60% des métastases de mélanome malin (MM) Précèdent souvent les métastases viscérales Métastases viscérales: poumon, foie, … 80% des MM sont diagnostiqués au stade I 20% des stades I ont des métastases ganglionnaires infracliniques

5 Mode de dissémination Hypothèse de l’incubation
Dissémination se fait par voie lymphatique Migration vers le premier relais (ganglion sentinelle) Puis phase de latence (« incubation ») Avant de se développer localement et de migrer par voie hématogène Autre hypothèse: marqueur d’agressivité Dissémination lymphatique et hématogène concomitante L’atteinte du GS serait un marqueur d’agressivité et n’aurait qu’un intérêt pronostique Absence de métastase dans le GS signerait le bon pronostic de la tumeur initiale

6 Mode de dissémination Hypothèse de l’incubation intérêt du curage
Dissémination se fait par voie lymphatique Migration vers le premier relais (ganglion sentinelle) Puis phase de latence (« incubation ») Avant de se développer localement et de migrer par voie hématogène Autre hypothèse: marqueur d’agressivitéintérêt en l’absence de traitement? Dissémination lymphatique et hématogène concomitante L’atteinte du GS serait un marqueur d’agressivité et n’aurait qu’un intérêt pronostique Absence de métastase dans le GS signerait le bon pronostic de la tumeur initiale

7 Facteurs pronostiques
Statut ganglionnaire le plus important (la présence de N+ réduit la survie de 40%) La survie est inversement proportionnelle au nombre total de N+ Les autres facteurs : macro vs micrométastase, ulcération, Breslow, nombre mitoses (MM ≤ 1 mm), niveau de Clark, le type de mélanome, des signes de régression, sexe masculin, localisation (tronc) CM Balch, JCO 2001;19: ; CK Bichakjian J Am Acad Dermatol 2011;65: FL Baehmer Ann Surg Oncol 2012;19:

8 Risques de récidive et de décès
En cas d’atteinte ganglionnaire la survie à 10 ans est inférieure à 50 %

9 Survie à 5 ans en fonction stade
Stade AJCC 2010 Stade 1: T1a-b, T2a, N0, M0 Stade 2: T2b, T3a-b, T4a-b, N0, M0 Stade 3: tout T, N1-3, M0 Stade 4: tout T, tout N, M1 Survie à 5 ans Stade 1-2: 85 % Stade 3: 40 % Stade 4: 10 % F. Armesi Adv Surg 2007:41:241-56

10 Curage ganglionnaire Pas de bénéfice de survie en réalisant un curage prophylactique dans les stades I pour 2 études (1, 2) Une étude positive pour un sous-groupe (patients < 60 ans, Breslow de 1 à 4 mm), augmentation survie de 84 à 96% à 5 ans (p=0,007) (3)  concept du ganglion sentinelle 1. Veronesi U. N Engl J Med 1977;297:627-30 2. Sim FH. Mayo Clin Proc 1986;61: 3. Balch CM Ann Surg 1996;224:255-63

11 Ganglion sentinelle CONCEPT GANGLION SENTINELLE
Individualisation du premier relais lymphatique drainant la tumeur primitive et susceptible d’être siège d’un envahissement métastatique  permet d’accéder à la connaissance du statut ganglionnaire, facteur pronostique déterminant.

12 HISTORIQUE 1977 CABANAS pour cancer verge
1992 MORTON pour les mélanomes malins cutanés 1994 GIULIANO pour cancer sein Utilisation de colorants bleus (bleu Isosulfiant, Patent, Méthylène,Evans, Ciel Pontamine) et/ou de radiotraceurs

13 TECHNIQUE (1) LYMPHOSCINTIGRAPHIE Elle identifie
Injection la veille en 4 points intradermiques 800 uCi sulfure rhénium colloïdal préfiltré (100 nm taille particulaire) dans 0,1 ml, clichés à 60’ en mode statique ou en balayage Elle identifie Tous les sites de drainage Les sites inhabituels ou aberrants La position du GS par rapport aux autres ganglions Le nombre de GS à enlever

14 FEMME 64 ans, MM GENOU G FACE ANTERIEURE PROFIL G

15 FEMME 71 ans MM CUIR CHEVELU
OBLIQUE ANTERIEURE DROIT

16 FEMME 53 ans, MM DOS AXILLAIRE DROIT INGUINAL GAUCHE FACE ANTERIEURE

17 FACE ANTERIEURE FACE ANTERIEURE HOMME 50 ans, MM JAMBE DROITE

18 TECHNIQUE (2) 2. EN PER-OPERATOIRE
- Injection intradermique de 2 ml Bleu Patenté aux 4 points cardinaux de la cicatrice ou de la lésion et massage doux (plus de vaisseaux en intradermique que dans l’hypoderme) - Excision large 10’ plus tard - Recherche du ou des GS à l’aide d’une sonde de détection portable - Recherche de ganglions bleutés

19 Critères de définition du GS
Colorimétrique : canalicule bleuté aboutissant à un ganglion coloré selon les nuances variables de bleu (bleu turquoise, marine, ardoisé) Isotopique : tout ganglion dont la radioactivité est > à 10% de la radioactivité du ganglion le plus chaud Aucun moyen de déterminer le premier relais: retirer tout ganglion bleu et/ou radioactif

20 EFFETS INDESIRABLES BLEU PATENTÉ V
Choc anaphylactique < 1% (colorant en alimentaire, textile, cosmétique, excipient de nombreux médicaments) Rush cutané < 1% Coloration bleutée des urines et cutanée pendant 12 à 24 heures Pseudo-désaturation per-opératoire Rémanence du bleu jusqu’à mois

21 ETUDE HISTOLOGIQUE Histologie standard: étudie moins de 1% du GS
Détecte 1 cellule anormale parmi cellules normales Les métastases sont plus fréquentes dans un plan central passant par le hile et le grand axe du GS GS sectionné en 2 et examen des coupes adjacentes à ce plan: taux de détection des métastases: 20% 6 coupes à 50 μm: détection de 33% des métastases AL Cochran Ann Surg Oncol 2004;11:156S-61S MG Cook Curr Diagn Pathol 2003;9:

22 ETUDE HISTOLOGIQUE Immunohistochimie biologie moléculaire
augmente le taux de détection de 10% AC utilisés: antiprotéine S100 et HMB 45 1 cellule anormale parmi cellules normales biologie moléculaire Technique d’amplification RT-PCR de l’ARN messager de la tyrosinase Détecte 1 cellule anormale parmi cellules normales Mais identifie aussi les cellules de Schwann et les cellules naeviques présentes dans le ganglion Rôle restant à établir HJ Blaheta J Invest Dermatol 2000;114:637-42

23 ETUDE HISTOLOGIQUE Recommandations conférence consensus d’Augsburg
10 coupes de 4 μm par demi ganglion avec alternance de coloration standard et IHC Protocole EORTC 20 coupes par demi ganglion avec coloration HE et IHC si HE négative Attention au nombre de GS prélevés! HJ Blaheta J Invest Dermatol 2000;114: MG Cook J Pathol 2003;200:314-9

24 Ganglion sentinelle et mélanome
Taux de détection par le bleu et la lymphoscintigraphie préop - Taux de détection GS % - GS positif 10-29% (moyenne 20%) - 80% d’envahissement seul du GS - 1-2 à 20% faux négatif, fonction de la durée de suivi et de la localisation (tête & cou): moyenne 10 % - Valeur prédictive négative: de 94 à 98,5 % Courbe d’apprentissage: 30 cas pour obtenir un taux d’identification supérieur à 85% Gershenwald JE Surgery 1998;124:203-10; Reintgen DS Surg Oncol Clin 1996;5:105-20 VK Sondak Ann Surg Oncol 2009;17:670-3

25 2-4 mm ulcérée ou > 4 mm non ulcérée
Résultats du ganglion sentinelle Rousseau DL Jr et al. Ann Surg Oncol 2003 ;10: (1375 cas) T > 1 mm non ulcérée 1-2 mm ou ≤ 1 mm ulcérée 1-2 mm ulcérée ou 2-4 mm non ulcérée 2-4 mm ulcérée ou > 4 mm non ulcérée > 4 mm ulcérée

26 Récidives ganglionnaires après ganglion sentinelle négatif
Auteur (année de publication) Nombre de patients Suivi médian Taux de ganglion sentinelle positif, TP/tout les cas (%) Nombre de récidive dans territoire de drainage négatif (% de tous les patients) Valeur prédictive négative (%) Taux de faux négatif, FN/ (VP +FN) (%) Chao (2002) 1183 16 233/1183 (19.7%) 14 (1.1%) 98.5 5.6 Testori (2009) 1313 54 220/1313 (16.9%) 36 (2.7%) 96.3 14.4 Morton (2006) 769 60 122/769 (16%) 26 (3.3%) 96.0 17.6 Nowecki (2006) 1207 36 228/1207 (18.9%) 43 (3.6%) 94.2 20.0 Cascinelli (2006) 1108 61 176/1108 (15.9%) 47 (4.2%) 95.0 21.0 Scoggins (2009) 2451 486/2451 (19.8%) 59 (2.4%) 97.0 10.8 FN faux négatif, VP vrai positif

27 Facteurs influençant le taux de faux négatif
Antécédents de chirurgie Augmente avec l’âge Cellules en transit? Pas d’augmentation dans l’essai randomisé MSLT-1 Pronostic identique au groupe surveillance Comment améliorer? Place du SPECT/CT Amélioration de l’anatomo-pathologie Échographie préopératoire? Très faible sensibilité (8%) CY Chai Ann Surg Oncol 2012;19:1000-6; AM Alvarez Paez Melanoma Res 2012

28 Patients à risque de récidives après GS négatif
Patient âgé Localisation tête et cou GS après chirurgie Résultats discordants entre la lymphoscintigraphie et le résultat final 3 ganglions à l’imagerie, 2 retrouvés en peropératoire  Surveillance échographique du territoire de drainage

29 Deux grandes études prospectives randomisées
MSLT Multicenter Selective Lymphadenectomy Internationale, 17 centres, 1000 patients Validité de la procédure du GS Intérêt thérapeutique d’un curage précoce si GS+ SBMT SunBelt Melanoma Trial Nord américaine, 79 centres, patients En plus intérêt d’un staging par biologie moléculaire Rôle de l’IF en adjuvant quand atteinte modérée / ceux présentant une atteinte microscopique du GS

30 1269 patients présentant MM de 1,2 à 3,5 mm d’épaisseur
MLST de 1994 à 2002 1269 patients présentant MM de 1,2 à 3,5 mm d’épaisseur Randomisation surveillance vs SLN +/- curage 3,4 % de faux négatifs Intérêt pronostique du GS Survie à 5 ans 72,3% en présence de microméta vs 90,2% en leur absence (p < 0,001)

31 Survie sans récidive à 5 ans: 78,3 vs 73,1% (p=0,009)
En terme d’efficacité 16 % des sujets groupe GS avaient des microméta avec 1,4 ganglions envahis au curage et survie à 5 ans 72,3% Chez 15,6% du groupe observation, récidive ganglionnaire avec 3,3 ganglions atteints et survie à 5 ans de 52,4% Survie sans récidive à 5 ans: 78,3 vs 73,1% (p=0,009) Mortalité liée au MM: 12,5 vs 13,8% (manque de puissance statistique? Suivi trop court, 60 mois?) 60 mois suivi médian des 2 études

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33 Ganglion sentinelle Survie à 5 ans meilleure dans le groupe GS + curage versus curage à la demande Morbidité moindre dans le premier groupe Ganglion sentinelle inclut dans la nouvelle classification AJCC Recommandé par la société américaine de dermatologie et l’INCa Statut du GS est le facteur pronostique le plus important CK Bichakjian J Am Acad Dermatol 2011;65: ; MS Sabel Surgery 2007;141:728-35

34 Que faire en cas de GS positif?
Curage systématique? Dans l’étude SBMT, 16% de curages positifs Pas de facteur de risque permettant de prédire l’envahissement Etude du MSLT: pas de différence significative en terme de survie spécifique chez les patients GS+ ayant eu un curage complémentaire versus surveillance simple Morbidité du curage: 10 à 15% avec 15% lymphoedème Morbidité plus élevée quand curage pour N+ par rapport au curage post GS + Non pour meta < 0,1 mm, dépend trop de la technique histologique SL Wong Ann Surg Oncol 2006;13: R Murali Ann Surg Oncol 2012;19: ; C Kunte J Am Acad Dermatol 2011;64:655-62; MS Sabel Arch Surg 2007;141:728-35

35 Que faire en cas de GS positif?
Curage systématique? Dans l’étude SBMT, 16% de curages positifs Pas de facteur de risque permettant de prédire l’envahissement Etude du MSLT: pas de différence significative en terme de survie spécifique chez les patients GS+ ayant eu un curage complémentaire versus surveillance simple Morbidité du curage: 10 à 15% avec 15% lymphoedème Morbidité plus élevée quand curage pour N+ par rapport au curage post GS + Essai MSLT-II: randomise curage quand GS+ (survie spécifique à 10 ans) résultats 2022 Non pour meta < 0,1 mm, dépend trop de la technique histologique SL Wong Ann Surg Oncol 2006;13: R Murali Ann Surg Oncol 2012;19: ; C Kunte J Am Acad Dermatol 2011;64:655-62; MS Sabel Arch Surg 2007;141:728-35

36 S classification pour GS positif
70 à 90% de curage négatif après GS + Prédiction de la positivité du curage Fonction patient Fonction tumeur Fonction GS Homme Breslow HE+ vs IHC+ Invasion angiolympatique Tumeur > 10% volume ulcération Tumeur > 1% surface Taille/ulcération Nodules satellites Nodule en transit ≥ 3 GS + Taille méta ≥ 2 mm Taille dépôt > 10 mm2 Architecture GS S-classification H Starz Cancer 2001;91: ; R Younan Ann Surg Oncol 2010;17:

37 S classification pour GS positif
70 à 90% de curage négatif après GS + S-classification Postulat: progression des cellules métastatiques de la périphérie du ganglion aux sinus sous capsulaires SI dépôt ≤ 0,3 mm SII de 0,31 à 1 mm SIII > 1 mm H Starz Cancer 2001;91: ; R Younan Ann Surg Oncol 2010;17:

38 S classification pour GS positif
70 à 90% de curage négatif après GS + Prédiction de la positivité du curage Fonction patient Fonction tumeur Fonction GS Homme Breslow HE+ vs IHC+ Invasion angiolympatique Tumeur > 10% volume ulcération Tumeur > 1% surface Taille/ulcération Nodules satellites Nodule en transit ≥ 3 GS + Taille méta ≥ 2 mm Taille dépôt > 10 mm2 Architecture GS S-classification Postulat: progression des cellules métastatiques de la périphérie du ganglion aux sinus sous capsulaires SI dépôt ≤ 0,3 mm: 0% curage + SII de 0,31 à 1 mm: 11% curage + SIII > 1 mm: 22% curage + H Starz Cancer 2001;91: ; R Younan Ann Surg Oncol 2010;17:

39 INDICATIONS GS MM de stade I avec un indice de Breslow supérieur à 1 mm MM < 0,76 mm avec 4 ou 5 des facteurs pronostiques suivant: - sexe masculin ou âge jeune - ulcération - signes de régression - siège axial - niveau de Clark supérieur à III ou index mitotique ≥ 1/mm2 0,76<MM<1 mm avec ulcération et/ou Clark IV: 5 % N+ Morton D et al. N Engl J Med 2006; 355: ; CK Bichakjian J Am Acad Dermatol 2011;65:

40 CONCLUSIONS Attente des résultats définitifs des essais
20% de GS positif, % de curage + post GS Place du ganglion sentinelle Par équipes entrainées (médecin isotopiste, chirurgien, anatomopathologiste) Sélectionne les patients potentiellement à haut risque et susceptible de bénéficier d’un traitement adjuvant Son rôle curatif semble prometteur mais non démontré Quand GS +, curage recommandé

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