La toxicocinétique dans l’évaluation des risques

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1 La toxicocinétique dans l’évaluation des risques
Alain Bousquet-Mélou Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique UMR1331 Toxalim INRA ENVT EIP Septembre 2016

2 Les étapes de l’analyse des risques
Évaluation des risques Identification des dangers Évaluation de l’exposition Caractérisation du danger Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition relation dose/réponse Caractérisation du risque TK Estimation quantitative de la fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une population Gestion du risque Communication sur le risque

3 Les principales voies d’exposition aux contaminants
Sources d’émission Air Eau Sol Aliment [Dose ou Exposition] Externe Ingestion Inhalation Percutané Ingestion Inhalation Percutané Inhalation Percutané Ingestion Dose ou Exposition Interne

4 Apports de la toxicocinétique
Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs Y-a-t-il exposition « interne » ? Le profil d’exposition chez l’espèce expérimentale est-il représentatif de celui de l’espèce d’intérêt ? Interprétation minimale des données Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation Relation dose/exposition/effet Extrapolations interspécifiques Évaluer ou moduler les facteurs d’incertitude Estimer une dose de référence en prenant en compte les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)

5 Apports de la toxicocinétique

6 Apport de la toxicocinétique à l’évaluation de l’exposition interne

7 Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent l’exposition
Introduction_PK/PD  click

8 Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets
AUC=dose*biodispo/clairance DOSE Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet

9 Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris
Rapport des Doses externes DT rat / DT homme Rapport des Doses internes AUC rat / AUC homme Frequence

10 Clairance plasmatique x concentration de référence
La relation issue de l’approche TK/TD : de l’exposition interne connue à la dose externe PD Clairance plasmatique x concentration de référence Biodisponibilité Dose = PK TK Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé (NOAEL)

11 La relation issue de l’approche TK/TD : de la dose externe connue à l’exposition interne
Variable PK espèce/substance/voie d’absorption Dose interne exposition Paramètre PK espèce/substance Dose externe

12 Extrapolation interspécifique
Hypothèse : L’espèce « modèle » a la même sensibilité au xénobiotique (toxique) que l’espèce humaine Objectif : Calculer la dose permettant d’obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces (et donc les mêmes effets) Dose = AUC x Cl AUChomme= AUCrat = = Dose homme = Dose rat X Dose homme Dose rat Clrat Clhomme Clhomme Clrat

13 Extrapolation interspécifique
Dose espèce1 x Cl espèce2 Cl espèce1 Dose espèce2 =

14 Extrapolation interspécifique
Extrapolation de l’animal à l’homme Que faire quand la clairance chez l’homme est inconnue? Approche allométrique

15 Allométrie : Des similitudes …
Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

16 Allométrie : … et des différences de format
Baleine bleue: >108 g Eléphant: g Musaraigne 2 g

17 Allométrie : … et des différences de format
L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

18 Extrapolation interspécifique
Relation allométrique Log parametre Log Poids Log y = a + b Log Poids y = coefficient xPoidsb

19 Extrapolation interspécifique
Dose espèce1 x a.Pb esp.2 a.Pb esp.1 Dose espèce2 =

20  Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

21 Extrapolation interspécifique La « loi » des surface
Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique Dosehomme = sf  Dosesouris sf = (BWhomme/BWsouris)b b est fixé empiriquement à 0.66 ou 0.75

22 Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs d’incertitude

23 Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité
Différences interspécifiques Variabilité interindividuelle 10 10 KINETICS DYNAMICS Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible

24 Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité

25 Les facteurs d’incertitude (de variabilité, de sécurité…)
Valeur par défaut: 100 ou plus Doivent refléter: La variabilité PK & PD au sein des populations humaines L’incertitude de l’extrapolation animal/homme (=10) Incertitude dans les extrapolations liées à la durée des études (souvent plus courtes que pour l’espace d’inférence) Incertitudes liées dans les extrapolations d’une DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)

26 Les facteurs d’incertitude par défaut: Remplacement par des données expérimentales
Initiative de l’IPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) c’est-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme Données PK CSAF pour le passage toxicodynamique Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC10animal vs. EC10homme) CSAF pour la variabilité PK chez l’homme PK de population CSAF pour la variabilité PD chez l’homme PK/PD de population Toxicology letters

27 Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations Monte Carlo

28 Modèles probabilistes (stochastiques)
Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition

29 Simulations Monte Carlo
Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle Modèle déterministe Modèle Stochastique Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate) Donne une seule valeur possible Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres Donne une étendue de valeurs probables

30 Log normal distribution: Uniform distribution:
Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo (valeurs en points fixes remplacées par des distributions) Log normal distribution: Dose « couvrant » un certain pourcentage de la population Uniform distribution:

31 Distribution des doses : par exemple la NOAEL
Dose distribution

32 Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26
Monte Carlo - Home Page McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26

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