Inhibition du récepteur de l'IL-6 chez des patients n'ayant pas échoué à un traitement antérieur par le méthotrexate – l'étude AMBITION Graeme Jones Institut.

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1 Inhibition du récepteur de l'IL-6 chez des patients n'ayant pas échoué à un traitement antérieur par le méthotrexate – l'étude AMBITION Graeme Jones Institut de recherche Menzies, Université de Tasmanie, Hobart, Australie

2 Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR
JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon) Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse Monothérapie Phase II CHARISMA – étude dose réponse Monothérapie et association avec MTX Phase III SAMURAÏ DMARD’s IR Lésions 52 semaines AMBITION MONOTHERAPIE PR PRECOCE OPTION MTX IR RADIATE anti-TNF IR TOWARD DMARD’s IR SATORI MTX IR S&S 24 semaines LITHE MTX IR 2

3 L'étude AMBITION : Actemra versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In mONotherapy (étude en double aveugle d'Actemra versus méthotrexate en monothérapie)

4 Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR
JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon) Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse Monothérapie Phase II CHARISMA – étude dose réponse Monothérapie et association avec MTX Phase III SAMURAÏ DMARD’s IR Lésions 52 semaines AMBITION MONOTHERAPIE PR PRECOCE OPTION MTX IR RADIATE anti-TNF IR TOWARD DMARD’s IR SATORI MTX IR S&S 24 semaines LITHE MTX IR 4

5 Contexte Les nouveaux agents biologiques procurent un niveau d'efficacité plus élevé chez un plus grand nombre de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) Toutefois, malgré ces avancées, de nombreux patients soit n'obtiennent pas une réponse adéquate soit ne peuvent pas tolérer ces nouveaux agents Les essais antérieurs des anti-TNF en monothérapie ont rapporté des taux de rémission DAS de 16–23 %, qui n'étaient pas significativement différents de ceux obtenus avec le méthotrexate (MTX ; 13–21 %)1,2 1. Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37. 2. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681.

6 Population de patients
Etude contrôlée randomisée, en double aveugle Etude principale avec deux groupes : tocilizumab (TCZ) versus MTX Etude ancillaire avec un groupe supplémentaire : (TCZ versus MTX versus placebo de TCZ) Patients atteints de PR modérée à sévère Patients naïfs de MTX ou n'ayant pas reçu de MTX  6 mois avant la randomisation et n'ayant pas précédemment été en échec du MTX ou d'un traitement biologique Les patients en échec d'un traitement antérieur par DMARD ont été exclus Les patients pouvaient avoir été traités par des anti-TNF mais ne devaient pas avoir été en échec de ce traitement en raison d'une absence ou d’une perte secondaire d'efficacité

7 Schéma de l'étude 4 8 12 16 20 24 Critère principal de jugement
Proportion de patients atteignant une réponse ACR20 Randomisation MTX 7,5-20 mg/sem.* (n = 284) 4 8 12 16 20 24 semaines Etude principale N = 673 TCZ 8 mg/kg (n = 288) Placebo (n = 101) Etude ancillaire TCZ 8 mg/kg Eligibles pour un traitement de secours dans l’étude ancillaire uniquement * Dose initiale de 7,5 mg/semaine, titrée à 20 mg par semaine sur 8 semaines

8 Principaux critères d'inclusion
Patients atteints de PR d'ancienneté  3 mois Tous les autres traitements de fond de la PR stables Nombre d'articulations gonflées (NAG)  6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD)  8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale Elévation des marqueurs de la phase aiguë, soit : Protéine C réactive (CRP)  1,0 mg/dl, soit Vitesse de sédimentation (VS)  28 mm/h

9 Recrutement des patients
Norvège 8 Canada 50 Lituanie 63 Danemark 6 France 8 Serbie/Monténégro 29 Etats-Unis 211 Portugal 1 Italie 16 Slovénie 21 Espagne 30 Israël 20 Mexique 58 Chine 40 Pérou 38 Afrique du Sud 26 Australie 20 Argentine 28

10 Méthodes statistiques
Objectif principal : non-infériorité de la réponse ACR20 sous tocilizumab versus MTX seul à la semaine 24 Si non-infériorité démontrée, supériorité du TCZ par rapport au MTX testée Critères secondaires d'évaluation Réponses ACR50 et ACR70 Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR Qualité de vie (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36) Tolérance Evénements indésirables et évaluations biologiques

11 Méthodes statistiques (suite)
Si la limite inférieure de l'IC à 95 % de la différence dans la proportion de répondeurs est : Inférieure à – 0,12, le TCZ est inférieur au MTX Supérieure ou égale à – 0,12, le TCZ est non inférieur au MTX (obligatoirement pour les deux populations, per protocole et ITT) Supérieure ou égale à 0,00, le TCZ est supérieur au MTX (la population ITT est la population principale d'analyse)

12 Caractéristiques initiales
TCZ 8 mg/kg MTX Paramètre PP n = 265 ITT n = 286 n = 259 n = 284 Age, ans (moyenne  ET) 51,1  13,1 50,7  13,1 50,1  12,8 50,0  12,9 Femmes, n (%) 219 (83) 236 (83) 211 (81) 224 (79) FR positif (%) 75 Ancienneté moyenne de la maladie, ans 6,4  7,7 6,4  7,9 6,3  7,9 6,2  7,8 Maladie < 2 ans, n (%)* - 117 (41) 125 (44) Prétraités par DMARD, n 1,2  1,3 1,1  1,4 Naïfs de DMARD, n (%) 115 (40,2) 129 (45,4) Naïfs de MTX, n (%) 176 (66) 191 (67) 171 (66) 190 (67) Corticoïdes oraux, n (%) 128 (48) 137 (48) 122 (47) 133 (47) Les caractéristiques initiales étaient bien appariées *Population de tolérance (TCZ 8 mg/kg, n = 288 ; MTX, n = 284)

13 Caractéristiques initiales de la maladie
TCZ 8 mg/kg MTX Paramètre* PP n = 265 ITT n = 286 n = 259 n = 284 DAS28 6,8  1,0 6,8  0,9 NAD 32,2  14,7 31,8  14,8 31,1  13,9 31,1  14,1 NAG 19,3  11,2 19,1  11,0 18,9  10,3 19,2  10,6 CRP, mg/dl 2,9  3,2 3,0  3,3 3,0  3,4 3,1  3,4 VS, mm/h 49,9  27,6 49,9  27,9 48,9  26,2 49,4  26,1 HAQ-DI 1,6  0,7 1,5  0,6 *Moyenne  ET

14 Flux des patients Inclus n = 673 MTX (7,5–20 mg/semaine) n = 284
TCZ 8 mg/kg n = 288 Placebo pendant 8 semaines, puis TCZ 8 mg/kg pendant 216 semaines, n = 101 Arrêt du traitement initial n = 22 Arrêt du traitement initial n = 18 Arrêt du traitement initial/post-semaine 8, n = 18 Traitement de secours n = 11 Traitement de secours n = 7 Traitement de secours n = 14 Arrêt du traitement de secours, n = 0 Arrêt du traitement de secours, n = 2 Arrêt du traitement de secours, n = 2 Fin en 24 semaines n = 262 Fin en 24 semaines n = 268 Fin en 24 semaines n = 82 Population principale ITT/PP Population de tolérance

15 Le tocilizumab non inférieur au MTX concernant la réponse ACR20
TCZ 8 mg/kg 80 70,6 % 70 60 52,1 % 50 Patients (%) 40 30 20 10 PP

16 Le tocilizumab supérieur au MTX concernant la réponse ACR20
TCZ 8 mg/kg 80 80 70,6 % 52,5 % 69,9 % 70 70 60 60 52,1 % 50 50 Patients (%) 40 Patients (%) 40 30 30 20 20 10 10 PP ITT

17 Réponse ACR20 en fonction du temps (ITT)
70 60 50 40 Patients avec une réponse ACR20 (%) 30 20 ACR20 TCZ 8 mg/kg ACR20 MTX 10 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

18 ACR 20/50/70 : le traitement par TCZ est supérieur au traitement par MTX (ITT)
80 * 69,9 Méthotrexate 70 Tocilizumab 8 mg/kg 60 52,5 ** 50 44,1 Patients (%) 40 33,5 *** 28,0 30 20 15,1 10 ACR20 ACR50 ACR70 *p < 0,0001 versus MTX ; **p = 0,0023 versus MTX ; ***p = 0,0002 versus MTX 18

19 Réponse EULAR et rémission clinique à la semaine 24 (ITT)
90 90 82,2 80 80 70 64,8 70 60 60 50 50 Réponse du patient (%) Réponse du patient (%) 40 40 33,6 30 30 20 20 12,1 10 10 Réponse EULAR DAS28 < 2,6 bonne/modérée MTX Bonne Modérée MTX TCZ 8 mg/kg Bonne Modérée TCZ 8 mg/kg 19

20 Plus de patients en rémission DAS28 à la semaine 24 avec le tocilizumab (population ITT)
33,6 % 35 30 25 20 Patients (%) 15 12,1 % 10 5 MTX (n = 284) TCZ 8 mg/kg (n = 286)

21 Améliorations du DAS28 à la semaine 24 avec le tocilizumab (population ITT)
MTX TCZ 8 mg/kg –0,5 –1,0 –1,5 Variation moyenne du DAS28 –2,0 –2,05 –2,5 –3,0 –3,5 –3,31

22 Réduction du taux de CRP (ITT)
3,5 3,0 2,5 Taux moyen de CRP (mg/dl) 2,0 1,5 1,0 0,5 LSN * 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) MTX TCZ 8 mg/kg *Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = -0,89 (-1,50, -0,28) 22

23 Le tocilizumab augmente le taux d'hémoglobine avec le temps (PP)
15 * 14 Taux moyen d'hémoglobine (g/dl) 13 LIN 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) MTX TCZ 8 mg/kg *Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = 1,12 (0,85, 1,39)

24 Résumé de tolérance Patients, n (%) TCZ 8 mg/kg n = 288 MTX n = 284
Tout événement indésirable 230 (79,9) 220 (77,5) Evénement indésirable grave 11 (3,8) 8 (2,8) Evénement indésirable grave imputable au traitement 4 (1,4) Infections graves* 2 (0,7) Réactions liées à la perfusion au cours de la perfusion 7 (2,4) 1 (0,4) Evénement indésirable conduisant à l'arrêt du traitement 15 (5,3) Evénement indésirable conduisant à une adaptation de la dose 56 (19,4) 63 (22,2) Décès 3 (1,0) 4 patients sont décédés au cours de la période d'étude de 24 semaines ; 1 patient dans le groupe méthotrexate (cancer du poumon) et 3 patients dans le groupe tocilizumab en raison d'une hémorragie/perforation gastro-intestinale haute (1), d'une ischémie myocardique (1) et après un arrêt cardio-respiratoire (1). *p = 0,51

25 Evénements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance)
Patients, n (%) TCZ 8 mg/kg (n = 288) MTX (n = 284) Patients avec  1 EI, n (%) 11 (3,8 %) 15 (5,3 %) Affections cardiaques 1 (0,3) – Troubles généraux et anomalies au site d'administration Infections et infestations 1 (0,4) Investigations : élévation des enzymes hépatiques ou diminution des neutrophiles 2 (0,7) 4 (1,4) Affections musculo-squelettiques et systémiques Affections gastro-intestinales 5 (1,8) Affections hépatobiliaires Affections du système immunitaire Tumeurs 3 (1,1) Affections du système nerveux Affections psychiatriques Au total, 26 patients ont arrêté le traitement de l'étude en raison d'événements indésirables (EI) dans l'étude AMBITION. Les EI les plus fréquents ayant conduit à la sortie de l'étude ont été les anomalies du bilan hépatique, telles que l'élévation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), des transaminases, des enzymes hépatiques ou de la bilirubinémie (hyperbilirubinémie). Des anomalies du bilan hépatique ont été observées chez quatre patients traités par le méthotrexate (MTX) et deux patients traités par 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ). Tocilizumab (RO ), rapport d'étude clinique Roche – protocole WA17824.

26 L'élévation des enzymes hépatiques est plus fréquente avec le MTX
ALAT ASAT 35 31,6 30,3 30 23,6 25 20,5 20 Patients (%) 15 10 4,7 5 2,1 2,2 1,0 0–3 x LSN > 3 x LSN 0–3 x LSN > 3 x LSN MTX TCZ 8 mg/kg

27 TCZ et neutrophiles Nombre moyen de neutrophiles / temps
Neutropénie : nombre de neutrophiles le plus bas à tout moment Grade CTC Grade 1 (1,5 x 109 à < LIN) Grade 2 (1 à < 1,5 x 109/l) Grade 3 (0,5 à < 1 x 109/l) Grade 4 (< 0,5 x 109/l) 100 88,7 7 80 68,4 6 5 60 Nombre moyen de neutrophiles (109/l) Patients (%) 4 40 3 2 17,7 20 10,4 1 7,7 2,1 3,1 0,3 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Normal Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Temps (semaines) MTX TCZ 8 mg/kg MTX TCZ 8 mg/kg

28 Patients présentant des élévations des taux de cholestérol
Cholestérol total Cholestérol LDL Cholestérol HDL 70 65,8 63,3 62,7 58,0 60 50 43,1 41,0 40 Patients (%) 30,2 30 23,3 20 12,0 12,8 10 Elévations du cholestérol total à partir d'un taux initial < 200 mg/dl Elévations du cholestérol LDL à partir d'un taux initial < 100 mg/dl Elévations du cholestérol HDL à partir d'un taux initial < 40 mg/dl 3,5 4,6 Pas de changement Changement Pas de changement Changement Pas de changement Changement à  240 mg/dl ( 6,21 mmol/l) à 160 mg/dl ( 4,12 mmol/l) à  60 mg/dl ( 1,56 mmol/l)* MTX TCZ 8 mg/kg *Amélioration du taux de cholestérol HDL 28

29 AMBITION : conclusions
Le tocilizumab montre une efficacité supérieure à celle du MTX sur : ACR20 DAS28 Rémission DAS28 Début d'action rapide :dès la deuxième semaine de traitement Profil de tolérance en cohérence avec le mécanisme d'action et les propriétés immunomodulatrices de l'inhibition de l'IL-6R

30 AMBITION Le tocilizumab est le premier et le seul agent biologique ayant fait preuve d'une supériorité clinique versus le MTX en monothérapie1–4 1. Breedveld F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37. 2. Van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:1063–1064. 3. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681. 4. Jones G, et al. EULAR 2008; Abstract OP-0131.

31 AMBITION MTX naïfs ou sans échecs MTX ou bioth Tocilizumab : significativement supérieur à MTX pour réduction signes et symptômes à 24 semaines ACR 20 (critère principal) : 70.6% TCZ 8 mg/kg versus 52.1% MTX (p<0,0001) TCZ 8 mg/kg (n=286) MTX (n=284) populations ITT Réponse modérée à bonne Faible activité Rémission 82,2% 64,8% 44,1% Patients (%) 33,6% 18,4% 12,1% ITT EULAR PP DAS 28  3,2 ITT DAS 28  2,6 * p < 0,0001 ; **p<0,05 Data on file, Roche 31

32 AMBITION : investigateurs participants
Argentine : Siri Maldonado-Cocco Velasco Tate Spindler Australie : Vecchio Youssef Jones Taylor Rischmueller Smith Canada : Cividino Beaulieu Atkins Chow Mckendry El-Gabalawy Khraishi Pandith Faraawi Rodrigues Mccarthy Chine : Huang Gu Li Xu Danemark : Moerk Hansen Asmussen Østergaard France : Le Loet Nguyen Kahan Saraux Miossec Italie : Salvarani Seriolo Carrabba Montecucco Galeazzi Israël : Abu Shakra Balbir Gurman Langevitz Reitblat Savin Tishler Rosner Lituanie : Basijokiene Venalis Baranauskaite Smilgiene Kriauciuniene Mexique : Rosete Ramos-Remus Gutierrez-Ureña Avila-Armengol Saavedra-Salinas Lugo Pays-Bas : Dekker Mikkelsen Pérou : Acevedo Calvo Segami Portugal : Andre-Santos Canas Da Silva Viana Queiroz Cunha Branco Coelho Serbie : Damjanov Dimic Slovaquie : Pahor Tomsic Afrique du Sud : Whitelaw Tikly Sarembock Halland Lyddell Pettipher Maharaj Traub Espagne : Tornero Zarco Montejo Bustabad Gonzalez-Gay Collantes Estevez Marsal Gomez Reino Del Pino Montes Roman Ivorra Etats-Unis : Fallahi Huffstutter Saadeh Franklin Borofsky Kivitz Udell Sheldon Overman Braun Brooks King II Bowles Payne Timms Codding Fairfax Gorman Martin Fife Churchill Fudman Goldstein Hensarling Huebner Busch Kenney Eider Flint Gordon Lowenstein Mckay Neuwelt Romea Mandel Samuels Eisenberg Gallup Kohen Krant Lagrone Lawson Longley III Lourie Lue Melton Neal Riordan Roberts Tiku Trapp Whittier Jr. Taborn St. John Tesser Budd III Willis Sedrish Riccardi Blanton Miller Scoville Bergman Rosenberg Lidman Ridley Legerton Fiechtner Fraser Halter Sebba Singhal Fisher Surbeck Ross Marshall Caldron Maccarter Silverfield Layton Kremer Lauter Mizutani Scott Feldman