La stratégie actuelle du traitement du diabète de type 2

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1 La stratégie actuelle du traitement du diabète de type 2
La stratégie actuelle du traitement du diabète de type 2. A partir d’un cas clinique Pr Denis Raccah Hôpital Sainte Marguerite CHU Marseille

2 Quelle prise en charge thérapeutique proposer ?
Homme de 51 ans ATCD de diabète de type 2 chez sa mère et son frère 87 kg pour 1,78 m soit IMC= 27,4 kg/m² Tour de taille= 103 cm Examen clinique sans anomalie FDR : HTA traitée par IEC : PA= 130/75 mmHg Tabagisme sevré il y a 1 ans EAL : LDL= 1,25 g/l – HDL= 0,39 g/l – Triglycérides= 2,15 g/l Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie GAJ mesurée à 1,41 g/l et 1,67 g/l à une semaine d’intervalle Etape 1 Quelle prise en charge thérapeutique proposer ?

3 Recommandations HAS novembre 2006 :
Prise en charge précoce et stricte de l’hyperglycémie et des FDR associés au diabète La prévention et le traitement de la micro-angiopathie et de la macro-angiopathie diabétiques reposent sur : Mesures hygiéno-diététiques, exercice physique, perte de poids Recherche de la normalisation glycémique Pression artérielle : contrôle strict < 130/80 mmHg Lipides : cibles pour le LDL cholestérol graduées selon un niveau de risque CV croissant Arrêt du tabac

4 Equilibre glycémique et survenue des complications dans le diabète de type 2
Complications microvasculaires 80 70 60 50 E/1000PA 40 30 Infarctus du Myocarde 20 10 5 6 7 8 9 10 11 HbA1c Etude UKPDS

5 Glucose Interventional Trial
Intensive Conventional 2,729 Intensive with sulfonylurea/insulin 1,138 (411 overweight) Conventional with diet 342 (all overweight) Intensive with metformin P Trial end 1997 5,102 Newly-diagnosed type 2 diabetes 744 Diet failure FPG >15 mmol/l 149 Diet satisfactory FPG <6 mmol/l Dietary Run-in 4209 Randomisation Mean age 54 years (IQR 48–60)

6 UKPDS 33 Diabète de diagnostic récent
Stratégie Intensive, HbA1c médiane 7.0% Startégie Conventionnelle, HbA1c médiane 7.9% 9 8 Median HbA1c (%) 7 During the first year of therapy, HbA1c decreased with intensive but not conventional treatment. Over the remaining treatment period, HbA1c gradually increased in both groups, although it was maintained at a consistently lower level in patients treated intensively. The median HbA1c was 7.0 and 7.9% following intensive and conventional treatment respectively. DT2 : UKPDS -25% cns micro (S) Compared with the conventional group, the risk in the intensive group was 12% lower (95% CI 1–21, p=0·029) for any diabetes-related endpoint; 10% lower (–11 to 27, p=0·34) for any diabetes-related death; and 6% lower (–10 to 20, p=0·44) for all-cause mortality. Most of the risk reduction in the any diabetes-related aggregate endpoint was due to a 25% risk reduction (7–40, p=0·0099) in microvascular endpoints, including the need for retinal photocoagulation. Intensive blood-glucose control by either sulphonylureas or insulin substantially decreases the risk of microvascular complications, but not macrovascular disease, in patients with type 2 diabetes. None of the individual drugs had an adverse effect on cardiovascular outcomes. All intensive treatment increased the risk of hypoglycaemia. 6 3 6 9 12 15 Années après randomisation Dashed lines indicate patients followed for 10 years Solid lines indicate all patients assigned to regimen Adapted from: Lancet 1998;352:837–53 2

7 Chaque réduction de 1% de l’HBA1C
Impact du contrôle du diabète sur les complications : diabète de diagnostic récent Chaque réduction de 1% de l’HBA1C Réduction du risque* 1% * p < 0,0001 Complications microvasculaires - 37% Artériopathie des memb. inf. - 43% Infarctus du myocarde - 14% Mortalité liée au diabète - 21% Lessons from UKPDS: better control means fewer complications The UKPDS has proven beyond doubt that intensive glycaemic control is strongly associated with significant clinical benefits for patients with type 2 diabetes. In an epidemiological analysis of the UKPDS cohort, every 1% decrease in HbA1C was associated with clinically important reductions in the incidence of:  diabetes-related death ( 21%)  myocardial infarction (heart attacks) ( 14%)  microvascular complications ( 37%)  peripheral vascular disease ( 43%) There is no lower limit beyond which reductions in HbA1C cease to be of benefit. Taking diabetes-related death as an example, this means that:  HbA1C of 2% delivers a 42% reduction in risk  HbA1C of 3% delivers a 63% reduction in risk, and so on. Therefore, the greater the reduction in HbA1C, the greater the protection against complications. Stratton MI Adler AI, Neil AW, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: Stratton UKPDS 35, BMJ 2000: 321:

8 UKPDS : évolution de l’HbA1c au cours de la phase de suivi
Sulfamides hypoglycémiants / insuline vs traitement conventionnel Moyenne (95%CI) Hémoglobine glyquée % Présentation des résultats d’UKPDS R.Holman and al NEJM 2008; 359 :

9 UKPDS : évolution des complications durant la phase de suivi
Complications micro-vasculaires (Photocoagulation, hémorragie de la vitrée, insuffisance rénale) UKPDS : évolution des complications durant la phase de suivi - 24% Infarctus du Myocarde fatal + non fatal Mortalité toutes causes - 15% - 13% R.Holman and al NEJM 2008; 359 :

10 Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2
Il faut être exigeant d’emblée ! Objectif d’HbA1c < 6,5% Notion de mémoire glycémique

11 Quel est votre attitude thérapeutique?
Etape 2 Après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques respectées : - IMC= 27 kg/m², Tour de taille= 97 cm - GAJ= 1,24 g/l et HbA1c= 6,9 % - Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie Quel est votre attitude thérapeutique?

12 Traitement du diabète de type 2 : une attitude consensuelle
Prescription de METFORMINE en première intention en dehors des situation de contre-indications ou d’intolérance Recommandations internationales (EASD-ADA) : dès le diagnostic en association aux mesures hygiéno-diététiques Recommandations HAS 2006 : dès que l’HbA1c dépasse 6% malgré les mesures hygiéno-diététiques

13 Quelle attitude thérapeutique?
Etape 3 Vous le revoyez 2 ans plus tard : - Metformine 1000 mg 2 cp/j depuis 6 mois - IMC= 27,8 kg/m², Tour de taille= 100 cm - HbA1c= 7,4% Quelle attitude thérapeutique?

14 Conduite à tenir en cas d’échec de la monothérapie orale
HbA1c > 6,5% sous metformine Différents choix possibles en association à la metformine Inhibiteur DPP4 Sulfamides/glinides Glitazones Analogues GLP-1 Simplicité d’utilisation Neutralité pondérale Excellent profil de tolérance (à préciser à long terme) Coût ++ Action hypoglycémiante rapide EI : hypoglycémies, prise de poids Intérêt en situation d’insulinorésistance au 1er plan EI: prise de poids, rétention hydrosodée, fractures Coût + Intérêt en cas d’obésité au 1er plan Injections SC EI : nausées et vomissements, pancréatite (rare), à préciser à long terme Coût +++

15 Glucagon Glucose dépendante
Régulation de l’homéostasie du glucose par les incrétines (GLP-1 et GIP) effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans GLP-1 et GIP activés Libération des incrétines par le TD Contrôle du glucose plus stable Tube digestif Ingestion d’aliment Pancréas Beta cells Alpha cells  captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP) Glucagon Glucose dépendante par les cellules  (GLP-1)  libération de Glucose dans le sang par le foie Les incrétines (GLP-1 et GIP) ont un rôle régulateur sur l’homéostasie du glucose au travers de ses effets sur les cellules . La présence d’aliments dans le TD stimule rapidement la libération d’incrétines : GLP-1 est libéré par les cellules du TD distal (iléon et colon), et le GIP par les cellules K du TD proximal (duodénum).1,2 Ensemble, ces incrétines ont plusieurs actions bénéfiques parmi lesquelles la réponse insulinique des cellules  du pancréas et la diminution de la production de glucagon par les cellules  du pancréas quand la glycémie s’élève 3,4 L’augmentation de l’insuline améliore la captation du glucose par les tissus périphériques (muscle et tissu adipeux). L’association de l’augmentation de l’insuline et de la diminution du glucagon diminue la production hépatique de glucose.5 Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 2. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: A parallel-group study. Lancet. 2002;359:824–830. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003:1427–1483. 6. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

16 Le GLP-1 est très rapidement dégradé par la DPP4
T½= 1 à 2 min Repas S° intestinale De GLP-1 GLP-1 (7-36) actif DPP- 4 GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) Diapositive animée. Le GLP1 est sécrétée par les cellules L intestinales en réponse à la prise alimentaire. Une fois dans la circulation (et même dans le liquide interstitiel), le GLP1 est très rapidement inactivé par l’enzyme DPP4. La cinétique de l’inactivation a été explorée chez 8 sujets sains, et 8 diabétiques de type 2, à qui l’on a administré du GLP actif (7-36) par voie sous-cutanée et intraveineuse. Dans tous les cas, le GLP est rapidement “attaqué” au niveau de sa portion N terminale par l’enzyme DPP4, donnant un métabolite inactif nommé le GLP1(9-36). La ½ vie de la forme active n’est que de 1 à 2 minutes. D’après R burcelin, et les données récentes, la ½ vie de la forme active serait de < 1 min (les données de la diapo sont issues d’une réponse à une perfusion SC de GLP1, mais en réalité ½ vie plus courte). References 1. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology. 1995;136: 2. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Pridal L, Willms B, Holst JJ. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995;44: GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:

17 2 approches thérapeutiques : Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1
Repas GLP-1 t½ = 1 à 2 min sécrétion intestinale De GLP-1 GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) DPP- 4 GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) DPP-4 inhibiteur GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:

18 Schéma de l’étude: Association initiale de sitagliptine plus metformine
Phase de 24 semaine1 avec une continuité sur 30 semaines2 50-week extension study 3 Note: The extension study is currently supported by a Data on File pack. Countries that are not allowed to use Data on file will not be able to use the extension study data. Patients DT2 non traité ou en monothérapie ou faible doses d’association d’ADO Sitagliptin 100 mg qd Eligible si HbA1c 7.5%–11% Metformin 500 mg bid Période de régime et exercice physique Période sous placébo en simple-aveugle Metformin 1,000 mg bid Période de sélection R Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin This was a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled study. The primary end point of this study was HbA1c at 24 weeks. At screening1: Patients whose HbA1c ranged from 7.5% to 11% and who were not taking an oral antihyperglycemic agent (OHA) for ≥8 weeks were eligible to directly enter a 2-week, single-blind, placebo run-in period. Patients whose HbA1c was >11% and who were not taking an OHA entered a diet and exercise run-in period of up to 6 weeks. Patients who were taking an OHA and whose HbA1c ranged from 7% to 10.5% discontinued the agent and entered a washout period of 6 to 10 weeks (8–12 weeks for those taking thiazolidinediones). After the run-in period, patients whose HbA1c ranged from 7.5% to 11% entered a 2-week, single-blind, placebo run-in period. All patients with adequate compliance during the placebo run-in period were randomly assigned to 1 of 6 treatment regimens for 24 weeks.1 The continuation phase was a total of 30 weeks. Patients assigned to placebo in the 24-week phase were switched in a blinded manner to metformin 1,000 mg bid.2 Patients who completed both the 24-week and the 30-week phases and complied with all enrollment criteria were asked if they were willing to participate in a 50-week, factorial, parallel-group extension study. Treatment regimens were consistent with the 30-week continuation phase. Rescue criteria for the continuation phase and extension study were stricter than in the first 24-weeks. Patients whose HbA1c was >8% during the continuation phase were given rescue therapy. Patients whose HbA1c was >7.5% during the extension study were given rescue therapy (open-label glyburide or glibenclamide). Those who were unable to take rescue therapy were discontinued.3 There were no hypotheses associated with this extension study.3 Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid Purpose: To provide an overview of the 24-week (Phase A) study, the 30-week (Phase B) continuation, and the 50-week extension of the initial combination therapy study with sitagliptin plus metformin in patients whose glucose was inadequately controlled with diet and exercise. Takeaway: Sitagliptin plus metformin as initial combination therapy was evaluated in a 24-week, placebo-controlled study with a 30-week continuation phase and a 50-week extension study. Si sous ADO, arrêter le traitement 6–12 semaines Semaine–2 Jour 1 Semaine24 Semaine 54 Semaine 104 FPG criteria to week 24 HbA1c >8% to week 54 HbA1c >7.5% to week 104 Glycemic rescue criteria bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; OHA=oral antihyperglycemic agent; qd=once a day; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus. 1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979– Williams-Herman D, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569– Data on file, MSD. References Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, Johnson J, Williams-Herman DE; for the Sitagliptin 036 Study Group. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. Williams-Herman D, Johnson J, Teng R, et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with sitagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes: a 54-week study. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569–583. Data on file, MSD. Please note: Dr. Goldstein is currently a Merck employee but was not at the time this study was conducted or when the publication was written.

19 Population tous patients traités
L’association initiale de la sitagliptine plus metformine permet une réduction substantielle de l’ HbA1c Population tous patients traités 117 –2.9b Metformine 1000 mg 2* / jour Sitagliptine 100 mg / jour Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg 2* / jour Metformine 500 mg 2 * / jour Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg 2 * / jour Variation d’HbA1c initial (%) –3.5 –3.0 –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0.0 0.5 178 177 183 175 n= –0.8a –1.0a –1.3a –1.6a –2.1a Résultats à 24 semaines contrôlés contre placebo HbA1c moyen initial = 8.8% Cohorte en ouvert Réductions moyennes par rapport aux valeurs initiales HbA1cmoyen initial = 11.2% Responsibility of local countries to ensure that this study can be used in accordance with local regulations. This study was conducted as initial therapy with sitagliptin/ metformin Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: Additive Decrease in HbA1c This was a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study (Phase A) evaluating the efficacy of sitagliptin when administered as initial combination with metformin for patients who had inadequate glycemic control on diet and exercise.1 This slide shows that after 24 weeks of initial therapy with sitagliptin plus metformin, the HbA1c change from baseline was greater than that achieved when either agent was used alone.1 At 24 weeks after initial therapy with sitagliptin plus metformin, least squares mean, placebo-adjusted HbA1c change from baseline of 1.6% (lower dose) and 2.1% (higher dose) were observed These results suggest that the effects of sitagliptin and metformin are complementary and combine in a nearly additive manner when used together. Mean reductions from baseline HbA1c were generally greater for patients with higher baseline HbA1c values.1 Patients who met nonglycemic eligibility criteria but who had an HbA1c >11% or a fasting glucose value >280 mg/dL after the run-in period were not eligible for randomization. These patients could participate in an open-label substudy and were treated with sitagliptin 50 mg bid plus metformin 1000 mg bid. After 24 weeks of treatment, these patients experienced a within-group mean HbA1c change from baseline of 2.9%.1 Presenter: if the content of this slide does not match the local product label for JANUVIA™a, please adapt this slide to provide corresponding information about adverse experiences in the local approved label. aTrademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA Purpose: To show the HbA1c-lowering efficacy of sitagliptin when used as initial combination therapy with metformin. Takeaway: Initial combination therapy of sitagliptin with metformin provides significantly greater decrease in HbA1c from baseline than either agent alone suggesting an additive effect. Réduction de l’HbA1c à la semaine 24 pour le groupe placebo (n=165) = 0.17% aLeast squares mean change from baseline with adjustment for placebo. bWithin-group mean change from baseline. qd=once a day; bid=twice a day. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987. Reference Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, Johnson J, Williams-Herman DE; for the Sitagliptin 036 Study Group. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987.

20 Sitagliptine versus glimépiride, en association à la metformine: étude de non infériorité sur HbA1c à 30 semaines Analyse per protocole Etude randomisée Double aveugle (n=443) (n= 436) Inclusion 1035 patients sous metformine. HbA1C ≥ 6.5 and ≤ 9.0% baseline 7,47% Sitagliptine 100 mg Glimepiride titrée à 6 mg A S30, différence entre traitement 0.07% (-0.03%, 0.16%). La limite supérieure des deux côtés IC 95% a été inférieure à la marge de pré-spécifié de non-infériorité de 0,4%, indiquant la non-infériorité de la sitagliptine au glimépiride dans la réduction de HbA1c lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la metformine. Goldstein Bary J. poster EASD 2010 Document scientifique établi avec l’aide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à l’usage exclusif de l’orateur et présenté sous sa responsabilité

21 Sitagliptine versus glimépiride, en association à la metformine: effet sur poids et hypoglycémies à 30 semaines Variation de poids entre S0 et S30 Pourcentage Hypoglycémies entre S0 et S30 p<0,001 22% p<0,001 n=516 + 1,2 kg - 0,8 kg 7% n=518 CSR - Etude Goldstein Bary J. poster EASD 2010 glimépiride sitagliptine Document scientifique établi avec l’aide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à l’usage exclusif de l’orateur et présenté sous sa responsabilité

22 Résultats ajustés placebo
Sitagliptine , après échec de metformine + sulfamide, effet sur HbA1c à 24 semaines Résultats ajustés placebo HbA1c de référence 8.3% 8.4% 8.3% –1.0 –0.9 –0.8 –0.7 –0.6 –0.5 –0.4 –0.3 –0.2 –0.1 0.0 1/Hermansen p.739 Table 2 p.738 Table 1 P.735 C1, P2 L1-7 variation de l’HbA1c par rapport à La valeur de référence, % MMC This slide shows that, at 24 weeks of therapy, when sitagliptin was added on to glimepiride alone or to glimepiride plus metformin, sitagliptin provided significant improvements in HbA1c (P<0.001).1 The study was designed as a randomized, double-blind, parallel-group study with a single-blind, placebo run-in treatment period. In patients treated with sitagliptin 100 mg once daily and glimepiridea (stratum 1), sitagliptin led to a 0.6% placebo-subtracted reduction in HbA1c. In patients treated with sitagliptin 100 mg once daily plus glimepiridea plus metforminb (stratum 2), sitagliptin led to a placebo-subtracted HbA1c reduction of 0.9%. In the entire cohort—sitagliptin 100 mg once daily plus glimepiridea with or without metforminb—there was a placebo-subtracted HbA1c reduction of 0.7%.1 aGlimepiride dose = ≥4–8 mg/day. bMetformin dose = 1500–3000 mg/day. – 0.6a Purpose: To show efficacy of sitagliptin and metformin when used in triple combination with a sulfonylurea. Takeaway: When used in combination with glimepiride or glimepiride plus metformin, sitagliptin provided significant improvements in HbA1c with greater efficacy shown when sitagliptin was added as triple therapy to metformin and glimepiride. – 0.7a [-0,82;-0,32]] [-0,90;-0,57] – 0.9a a p<.001 vs placebo [-1,10;-0,68]] Cohorte entière (N=217) Strate 1 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j (n=102) Strate 2 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j et metformine 1500 à 3000 mg/j (n=115) 1/Hermansen p.737 C2 P1 L1-14 p.739 Table 2 P.735 C1, P1, L1-4 p.735 C1, P2 L1-7 Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733–745 MMC: Méthode des Moindres Carrés Reference Hermansen K, Kipnes M, Luo E, et al; for the Sitagliptin Study 035 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733–745. Document scientifique établi avec l’aide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à l’usage exclusif de l’orateur et présenté sous sa responsabilité

23 La prise en charge précoce du patient diabétique de type 2
Conclusion La prise en charge précoce du patient diabétique de type 2 Metformine Associée précocément aux Inhibiteurs de la DPP-4 (Sitagliptine Januvia) car même efficacité à ce stade que les sulfamides hypoglycémiants mais sans risque d’hypoglycémies +++ et moindre prise de poids Réévaluation régulière de l’option thérapeutique choisie sur la base de : des bénéfices escomptés (HbA1c, poids…) 2) la réponse thérapeutique obtenue 3) du profil de tolérance observé (hypoglycémies, effets digestifs)

24 Back up slides

25 Altération des sécrétions Diminution de l’action
Diabète de type 2 : des mécanismes physiopathologiques multiples et évolutifs Altération des sécrétions endocrines + Diminution de l’action de l’insuline Insuline (anomalies quantitatives et qualitatives)  Entrée du glucose dans les cellules  Glucagon Acides gras Inflammation HYPERGLYCEMIE  Production de glucose

26 Diabète de type 2 : Insulinorésistance + anomalie de l’insulinosécrétion
Temps Insulinorésistance Insulinosécrétion Glycémie Pas de diabète Pré- diabète Diabète de type 2

27 Physiopathologie du diabète de type 2 : anomalies de la fonction pancréatique en réponse au glucose
Repas glucidique Non Diabétiques 120 DiabétiquesType 2 Insuline (µU/mL) 60 140 Glucagon (pg/mL) 120 DISCUSSION POINTS: This study also examined insulin secretion (beta-cell response) and glucagon secretion (alpha-cell response) to the same carbohydrate meal when ingested by patients with type 2 diabetes. In patients with type 2 diabetes (n = 12), compared to those without diabetes (n = 14), there is: less insulin secretion (less beta-cell response) paradoxically increased glucagon secretion – resulting in greater hepatic glucose output, and hence increased beta-cell workload. Other studies have shown that exogenous insulin does NOT adequately suppress the rise in glucagon. hyperglycemia as a result of decreased beta-cell response and greater beta-cell workload. SLIDE BACKGROUND: The carbohydrate meal consisted of 140 g spaghetti, 256 g corn, 252 g rice, 2 medium-sized potatoes (244 g), all of which were boiled, and 2 slides of white bread (26 g). Together, they contained approximately 200 g of carbohydrate. Mealtime hyperglucagonemia has been observed in individuals with IGT and patients with type 2 diabetes. Only 5 of the 12 subjects with type 2 diabetes are represented in the insulin graph (7 of 12 patients had insulin antibodies, thus precluding insulin assay). 100 360 Repas 300 n = 14 ; moyenne (SEM) Glucose (mg/dL) 240 140 80 -60 60 120 180 240 Temps (min) Adapté de Mϋller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:

28 Sites d’action des antidiabétiques
Intestin Acarbose Foie Glucose Muscle Glitazones Glitazones Metformine Insuline Sulfonylurées et repaglinide Pancréas

29 Sites d’action des antidiabétiques
Intestin Acarbose Foie Glucose Muscle Glitazones Metformine Insuline Sulfonylurées et repaglinide Pancréas Incrétines ?

30 Glucagon Glucose dépendante
Régulation de l’homéostasie du glucose par les incrétines (GLP-1 et GIP) effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans GLP-1 et GIP activés Libération des incrétines par le TD Contrôle du glucose plus stable Tube digestif Ingestion d’aliment Pancréas Beta cells Alpha cells  captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP) Glucagon Glucose dépendante par les cellules  (GLP-1)  libération de Glucose dans le sang par le foie Les incrétines (GLP-1 et GIP) ont un rôle régulateur sur l’homéostasie du glucose au travers de ses effets sur les cellules . La présence d’aliments dans le TD stimule rapidement la libération d’incrétines : GLP-1 est libéré par les cellules du TD distal (iléon et colon), et le GIP par les cellules K du TD proximal (duodénum).1,2 Ensemble, ces incrétines ont plusieurs actions bénéfiques parmi lesquelles la réponse insulinique des cellules  du pancréas et la diminution de la production de glucagon par les cellules  du pancréas quand la glycémie s’élève 3,4 L’augmentation de l’insuline améliore la captation du glucose par les tissus périphériques (muscle et tissu adipeux). L’association de l’augmentation de l’insuline et de la diminution du glucagon diminue la production hépatique de glucose.5 Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 2. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: A parallel-group study. Lancet. 2002;359:824–830. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003:1427–1483. 6. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

31 Le GLP-1 est très rapidement dégradé par la DPP4
T½= 1 à 2 min Repas S° intestinale De GLP-1 GLP-1 (7-36) actif DPP- 4 GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) Diapositive animée. Le GLP1 est sécrétée par les cellules L intestinales en réponse à la prise alimentaire. Une fois dans la circulation (et même dans le liquide interstitiel), le GLP1 est très rapidement inactivé par l’enzyme DPP4. La cinétique de l’inactivation a été explorée chez 8 sujets sains, et 8 diabétiques de type 2, à qui l’on a administré du GLP actif (7-36) par voie sous-cutanée et intraveineuse. Dans tous les cas, le GLP est rapidement “attaqué” au niveau de sa portion N terminale par l’enzyme DPP4, donnant un métabolite inactif nommé le GLP1(9-36). La ½ vie de la forme active n’est que de 1 à 2 minutes. D’après R burcelin, et les données récentes, la ½ vie de la forme active serait de < 1 min (les données de la diapo sont issues d’une réponse à une perfusion SC de GLP1, mais en réalité ½ vie plus courte). References 1. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology. 1995;136: 2. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Pridal L, Willms B, Holst JJ. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995;44: GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:

32 2 approches thérapeutiques : Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1
Repas GLP-1 t½ = 1 à 2 min sécrétion intestinale De GLP-1 GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) DPP- 4 GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) DPP-4 inhibiteur GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:

33 Diabète de type 2 : stratégie thérapeutique
Améliorer l’action de l’insuline Améliorer l'équilibre alimentaire, réduire le surpoids activité physique Comprimés : biguanides, glitazones Corriger le manque d’insuline Comprimés : sulfamides hypoglycémiants / glinides Insuline Diminuer l’absorption digestive des glucides Eviter les sucres rapides Comprimés : inhibiteurs des -glucosidases Améliorer la balance insuline/glucagon, et plus… inhibiteurs de DPP4 incrétino-mimétiques et analogues du GLP-1

34 Mise en place de mesures hygiénodiététiques adaptées dès le stade d’anomalies modérées de la glycémie

35 Conditions de prise en charge des dispositifs d’autosurveillance glycémique (JO 12 janvier 2010)

36 Quelle attitude thérapeutique?
Etape 4 Vous le revoyez 1 an plus tard : - Metformine 1000 mg 3 cp/j et glimépiride 4 mg/j depuis 4 mois - IMC= 28,0 kg/m², Tour de taille= 102 cm - HbA1c= 7,9% - Bilan de retentissement négatif Quelle attitude thérapeutique?

37 Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale
HbA1c > 6,5% sous 2 ADO Différents choix possibles en association Trithérapie orale Insuline basale Analogues GLP-1 Metformine + SH + Glitazone Metformine + SH + Inhibiteur DPP4 Metformine + Glitazone + Inhibiteur DPP4 Impératif en cas de signes d’insulinopénie EI : prise de poids, hypoglycémies

38 Echec de bithérapie orale : les bénéfices/risques attendus
Glitazones Efficacité sur HbA1c (-1%) Bénéfices lipidiques +/- Efficacité +/- si déséquilibre important Prise de poids Oedèmes et insuffisance cardiaque, fractures Insuline Efficacité sur HbA1c +++ Importance de la titration Hypoglycémies Agonistes GLP1R Efficacité sur HbA1c comparable à l’insuline Pas d’adaptation de dose Amaigrissement EI digestifs +++ (nausées, vomissements), autres EI ? Réévaluer régulièrement son choix thérapeutique (efficacité/EI)

39 Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie et de la trithérapie orale
J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006

40 plus importante avec Glargine quand HbA1c > 8.5 %
Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie et de la trithérapie orale plus importante avec Glargine quand HbA1c > 8.5 % J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006

41 Prise en charge secondaire ou avec hyperglycémie plus marquée (en moyenne paliers 6 mois minimum)
Continuer Régime + activité physique Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 6,5% Echec d’une monothérapie Patients sous InsulinoSécréteur (SU-Glinide) Patients sous Metformine InsulinoSécréteur + Glitazones La possibilité d’une trithérapie orale. La synergie entre les mécanismes d’action des différents ADO rend tout à fait logique la prescription d’une trithérapie orale : sulfamides + metformine + glitazone En cas d’échec d’une bithérapie orale, il est généralement recommandé de passer le patient à l’insuline. Ce travail a montré que la trithérapie orale obtenait le même résultat glycémique que le passage à l’insuline pour les patients dont le niveau initial d’HbA1c est ≤ 9,5 % InsulinoSécréteur + Met Met + Glitazones Intolérance et CI à la Met Hyperglycémie franche Hyperglycémie + marquée Résultat glycémique rapide Patient en Surpoids – Syndrome Métabolique. Effet retardé et long terme Aucun Risque hypoglycémique Les associations Met + Acarbose ou Su + Acarbose sont rares, issues des CI

42 Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale:
Diabète de Type 2: Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale: Continuer Régime + activité physique Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 7% Met + SU Trithérapie orale Met +SU + Glitazones Met + SU + Insulinothérapie La possibilité d’une trithérapie orale. La synergie entre les mécanismes d’action des différents ADO rend tout à fait logique la prescription d’une trithérapie orale : sulfamides + metformine + glitazone En cas d’échec d’une bithérapie orale, il est généralement recommandé de passer le patient à l’insuline. Ce travail a montré que la trithérapie orale obtenait le même résultat glycémique que le passage à l’insuline pour les patients dont le niveau initial d’HbA1c est ≤ 9,5 % Si HbA1c > 8 %

43 Les nouvelles molécules
La voie des incrétines…

44 Les incrétines ont une influence bénéfique sur la glucorégulation à la fois par le biais de l’insuline et par le biais du glucagon

45 Le niveau de GLP-1 est diminué chez les diabétiques de type 2
REPAS 20 Contrôle (n=33) Diabète de Type 2 (n=54) * * 15 Le GLP-1 est diminué dans le diabéte de type 2 1 Dans une étude clinique, la réponse du GLP-1 et du GIP à une stimulation par un repas a été étudiée chez 54 patients diabétiques de type 2 traités par SU, biguanide, ou les 2, et comparée à celle de sujets ayant une tolérance au glucose normale (n=33). Après une nuit à jeun et trois jours sans ADO, les sujets ont reçu un repas varié de 2250 K et ont eu un prélèvement de sang avant traitement puis toutes les 4 heures.1 La diapositive représente le niveau de GLP-1 chez les diabétiques, comparé aux sujets normaux. La concentration post-prandiale de GLP-1 est significativement diminuée chez les diabétiques de type 2 comparée au sujets normaux (p<0.05). 1 GLP-1 (pmol/L) 10 *p<0.05, diabéte de type 2 vs contrôle 5 60 120 180 240 Temps (min) Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723. Reference: 1. Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.

46 Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie? 3 Options
Diabète type 2 Metformine + SU ETAPE 2 ≥ 7% ETAPE 3 Ajouter analogues du GLP-1 efficacité modérée à importante perte pondérale Ajouter Glitazones efficacité modérée à importante Effets cardiovasculaires discutés pour la Rosi Prise de poids Contre-indication si IC Ajouter Insuline basale efficacité importante prise de poids risque d’hypoglycémie Non mentionnées dans les recommandations

47 Comparaison exénatide / insuline glargine
Exénatide 10 µg 2/j (n=41) Insuline Glargine 1/j titrée sur la GJ (n=37) HbA1c T0 = 8.25% Inclusion Inclusion 14 Semaine 26 14 Semaine 26 12 12 10 Glycémie (mmol/L) DISCUSSION Toutes les glycémies ont diminué significativement entre le début et la fin de l’étude dans les deux bras de traitement. L’exénatide a diminué les pics glycémiques postprandiaux en comparaison avec l’insuline glargine chez les patients diabétiques de type 2. Les patients traités par insuline glargine avaient des glycémies préprandiales plus basses mais des glycémies postprandiales plus élevées que les patients traités par exenatide. A l’inclusion, les glycémies à jeun (GJ) étaient identiques dans les 2 groupes de traitement: exenatide 10,2 mmol/l; insuline glargine 10,1 mmol/l. CONTEXTE Cette étude de phase 3 randomisée ouverte a comparé les effets de l’exenatide et de l’insuline glargine sur l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 qui n’étaient pas suffisamment équilibrés par l’association MET/SU aux doses efficaces maximales. Les patients ont été randomisés dans deux bras de traitement. Un bras a reçu exenatide 5 µg 2x/j pendant 4 semaines puis la dose a été augmentée à 10 µg 2x/j pour le reste de l’étude. Le deuxième bras a reçu de l’insuline glargine à la dose initiale de 10 UI par jour (U/j) qui a ensuite été titrée par les patients pour atteindre un objectif glycémique à jeun <1 g/l (5,6 mmol/l) lors d’une mesure quotidienne de glycémie capillaire.. Les patients avaient entre 30 et 75 ans et étaient traités avec des doses efficaces maximales stables de MET et SU depuis au moins 3 mois avant la sélection. Les critères généraux d’inclusion comprenaient une HbA1c entre 7,0 et 10,0% et un IMC >25 kg/m2 et <45 kg/m2.. Des profils de glycémies capillaires à 7 points (avant et 2 heures après le début du petit-déjeuner, du déjeuner et du diner ainsi qu’à 03h00 du matin) étaient réalisés par les patients à l’inclusion et répétés aux semaines 4, 8, 12, 18 et 26. Globalement, en fin d’étude, la moyenne glycémique sur la journée n’était pas différente entre les 2 groupes de traitement (exenatide: 1,46 ± 0,02 g/l, insuline glargine: 1,44 ± 0,02 g/l). 10 8 8 6 6 03h00 03h00 Avant déjeuner Avant diner Avant déjeuner Avant diner Avant p.-déjeuner Avant p.-déjeuner La glargine fait très bien sur la GAJ L’exénatide fait très bien sur la GPP (du repas qui suit l’injection ) . Heine RJ Ann Intern Med. 2005;143:559

48 L’addition de Pioglitazone permet une amélioration moyenne de l’HbA1c de 1.18%
∆ = % (-1.39; -0.97) P<0.001 289 DB2, 60 ans, 12 ans de Db, IMC 29, met + SU, HbA1c 7.5 à 9.0% TAS pioglitazone (30 puis 45) ou placebo

49 Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie
Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie? 3 Options entre 7 et 8 – 8,5% 1 seule option: Insuline au dessus de 8 - 8,5% Diabète type 2 Metformine + SU ETAPE 2 Entre 7% et 8-8,5% ETAPE 3 Ajouter analogues du GLP-1 efficacité modérée perte pondérale Pas d’hypoglycémie Ajouter Insuline basale efficacité importante prise de poids risque d’hypoglycémie Ajouter Glitazones efficacité modérée Effets cardiovasculaires discutés pour la Rosi Prise de poids Contre-indication si IC Non mentionnées dans les recommandations > 8-8,5%

50 UKPDS Le suivi 10 ans après

51 Therapy for Glycaemia (at 5 Years intensive)
100% Basal + soluble 80% Basal insulin 60% 60% Proportion of patients Oral + insulin 40% Combined oral 20% Oral monotherapy Diet alone 0%

52 Post-Trial Monitoring: Patients
880 Conventional 2,118 Sulfonylurea/Insulin 279 Metformin 1997 # in survivor cohort 2002 Clinic Questionnaire 2007 # with final year data 379 Conventional 1,010 Sulfonylurea/Insulin 136 Metformin P Mortality 44% (1,852) Lost-to-follow-up 3.5% (146) Mean age 62±8 years

53 Legacy Effect of Earlier Glucose Control
After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: Microvascular disease RRR: 25% 24% P: Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: All-cause mortality RRR: 6% 13% P: RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank