Compétition une question DE DOSE

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1 Compétition une question DE DOSE
Mr K.F. est sous traitement à la clozapine. Il se tient ‘’shooté’’ avec quelques canettes de Guru et de Red Bull. Risque ou pas risque ? Caféine et clozapine sont des substrats du CYP1A2 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 Jean-Louis Brazier 09 1

2 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
La plus forte dose l’emporte.. CYP1A2 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 2

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MESSAGE # 3 (Complet) Plus la différence d’affinité entre les différents substrats est grande , plus grande sera l’intensité de l’interaction Je m’informe sur les affinités relatives Je n’oublie pas de prendre en compte les doses relatives des « compétiteurs » Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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DES SUBSTRATS DES INHIBITEURS DES INDUCTEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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INHIBITEUR Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Un petit cas… Un homme de 64 ans est admis à l'hôpital dans une situation d'insuffisance rénale non contrôlée. Avec une élévation importante de la créatine phosphokinase, des douleurs musculaires diffuses et de la faiblesse musculaire. La thérapie de ce patient comprend : Tératozine 5 mg ID Tolbutamide 500 mg BID Simvastatine 20 mg ID Trois semaines avant son hospitalisation le patient a présenté une infection respiratoire pour laquelle il s'est vu prescrire de la Clarithromycine 500 mg BID. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

7 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
analyse FACTEUR AGRAVANT ? BIODISPONIBILITÉ = 5% Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

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Lumière intestinale 100 % Pgp Élimination Présystémique intestinale CYP3A4 20 % métabolites Simvastatine Veine porte hépatique Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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20 % Veine porte Effet de Premier passage Hépatique CYP3A4 Simvastatine Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 5 % CONFIDENTIAL

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Ne pas oublier la Pgp ! Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Message # 6 Règle du pouce.. CYP 3A4 et Pgp : Même combat !!!! (pratiquement..) Mêmes substrats Mêmes inducteurs Mêmes inhibiteurs Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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MESSAGE # 4 J’ESSAIE AUTANT QUE POSSIBLE DE NE PAS ASSOCIER UN SUBSTRAT ET UN INHIBITEUR DE LA MÊME ENZYME !!! Et je me rappelle que les signes cliniques de l’interaction par inhibition apparaissent rapidement Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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DES SUBSTRATS DES INHIBITEURS DES INDUCTEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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INDUCTEUR Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Un cas.. Un patient sous Simvastatine (80 mg/J) voit ses paramètres lipidiques se déteriorer une semaine après le début d’un traitement par la Carbamazépine (600 mg/J) Coincidence, non observance ou interaction ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

16 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
analyse Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

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Message # 5 Quand j’enlève un médicament de ma prescription.. Je ne suis pas débarrassé de tout souci !!!! Je regarde si (par hasard) ce n’était pas un inducteur Je pense alors a diminuer les doses de« l’induit » Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

18 Message # 5 (complément)
Presentation Information Message # 5 (complément) Une interaction par induction met du temps pour apparaître Une interaction par induction met du temps pour disparaître Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Remarque… Compétition Affinité Dose Induction Inhibition Peuvent se gérer avec… Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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MESSAGE # 7 = Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

21 QUE FAUDRAIT-IL POUR QUE…
Presentation Information QUE FAUDRAIT-IL POUR QUE… = LA SOLUTION DE TOUS MES PROBLEMES D’INTERACTIONS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Où sont les CYP, les PgP.. ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Les mêmes interactions potentielles ont-elles les mêmes effets chez tous nos sujets ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Nous ne sommes pas…. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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L’individu moyen.. n’existe pas Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Variation interindividuelle 1 2 3 4 5 6 7 8 75-115 subjects CYP1A2 [métabolites] en 60 minutes Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Polymorphisme Polymorphisme Plusieurs gènes Plusieurs protéines différentes Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Substrats du CYP2D6 Antidépresseurs Antipsychotiques Antihistaminiques Narcotiques (codéine) Bêta bloqueurs Antiarythmiques Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Rispéridone Métabolisée en 9-OH Risp par le CYP2D6 t½ app (EM) 3 heures t½ app (PM) 20 heures Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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Cas ……. Un jeune garçon présente de la désorientation et des hallucinations suivant la prise de dextromethorphan et de clarithromycine en raison d’une infection pulmonaire récente Explication ? Réaction ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

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DEXTROMETHORPHAN CYP3A CYP2D6 DEXTRORPHAN 3-METHOXY MORPHINAN Métaboliseur lent Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

35 Presentation Information
MESSAGE # 8 Il existe des variations génétiques Unimodales Polymorphiques Des enzymes du métabolisme ( et des transporteurs…) Conséquence…. ON A BESOIN ET AURA TOUJOURS BESOIN DE BONS CLINICIENS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

36 Presentation Information
? Où se situe mon patient ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

37 Presentation Information
CAS.. Question ? Monsieur J.T.P soigné pour dépression ne supporte pas (mais vraiment pas du tout) ses antidépresseurs !!!! C’est un CAS !!! Ma QUESTION : EST-CE DANS SA TÊTE OU DANS SON FOIE ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

38 Presentation Information
LES OUTILS CONFIDENTIAL

39 Presentation Information
Génotypage ou Phénotypage ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

40 Presentation Information
Gène CYP2D6 wt/wt Gène CYP2D6 wt/wt quinidine Génétiquement rapide Génétiquement rapide Réellement rapide Réellement LENT Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

41 Presentation Information
Gène CYP2D6 mut/mut Diagnostic ? Lent il est né, lent il restera !! Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

42 La solution n’est-elle pas alors le Phénotypage ?
Presentation Information La solution n’est-elle pas alors le Phénotypage ? CONFIDENTIAL

43 Molécules – sondes métaboliques
Presentation Information Molécules – sondes métaboliques Caféine CYP1A2 Erythromycine CYP3A4 Dextrométhorphan CYP2D6 S-méphénytoïne Oméprazole CYP2C19 Chlorzoxazone CYP2E1 Caféine NAT 2 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

44 Presentation Information
MESSAGE # 9 DES INTERACTIONS PEUVENT APPARAÎTRE SEULEMENT CHEZ DES SOUS POPULATIONS (GÉNÉTIQUES) Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 CONFIDENTIAL

45 Aide à la décision Algorithme d’analyse

46 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
MEDICAMENT 1 Génétique ? SUBSTRAT DE ? F m f Affinité BioD Dose INDUCTEUR DE ? INHIBITEUR DE ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

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COMPÉTITON GAGNANTE INDIFFÉRENTE PERDANTE INDUCTI0N INHIBITION FACTEURS AGRAVANTS: Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

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NON NON ZOCOR DILTIAZEM CYP3A4 CYP3A4 COMPÉTITON GAGNANTE INDIFFÉRENTE PERDANTE 0.05 0.8 80 mg 100 mg INDUCTI0N INHIBITION FACTEURS AGRAVANTS: BioD faible et dose forte Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

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Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

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54 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Absorption Distribution Métabolisme Élimination Enzymes Transporteurs Où & quand ? Affinité Compétition Comment ? Dose Inhibition Induction INTERACTION POTENTIELLE Mon patient est unique Génétique INTERACTION RÉELLE JE GÈRE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

55 EXISTE-T-IL DES INTERACTIONS CACHÉES ?
Presentation Information EXISTE-T-IL DES INTERACTIONS CACHÉES ? Médicament en vente libre Produits de santé naturels Drogues de rue… Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 VOIR : PARTIE 3 CONFIDENTIAL