Pr. Dominique Drapier Rennes

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1 Pr. Dominique Drapier Rennes
Antipsychotiques chez les sujets agés : de la pharmacologie à la clinique Pr. Dominique Drapier Rennes

2 Historique 1954, Rhône Poulenc fabrique un anti-parasitaire, la phénotiazine (largactil) Changement radical du délire mais apparition de syndromes parkinsoniens Pétrification qui saisit le nerf = neuroleptique Par blocage des récepteurs D2

3 Modèle dopaminergique de la schizophrénie: modèle probablement simpliste mais qui permet d’appréhender le fonctionnement des neuroleptiques Hyperdopaminergie dans les voies mesocorticales Hypodopaminergie dans les voie nigrostriées et meso corticales responsables des symptômes déficitaires et extrapyramidaux Les voies dopaminergiques nigrostriatales projettent des corps cellulaires dopaminergiques de la Substance Noire du tronc cérébral vers les ganglions de la base ou le striatum. Ces voies dopaminergiques font partie du système nerveux extrapyramidal et contrôle le mouvement. Des déficiences en dopamine dans ces voies sont à l’origine de troubles du mouvement, comprenant la maladie de Parkinson, caractérisée par une rigidité, une akinésie, ou une bradykinésie. A l’inverse, une hyperactivité dopaminergique dans les voies nigro-striées est à l’origine de troubles hyperkinétiques du mouvement tels que la chorée, les dyskinésies, et les tics

4 Effets pharmacologiques des NRL
En rapport avec le blocage dopaminergique D2 au niveau méso-limbique : le contrôle des symptômes positifs au niveau meso-cortical: production de symptômes négatifs de la schizophrénie, troubles cognitifs au niveau nigro-strié : akinésie, tremblements, dyskinésies précoces ou tardives au niveau hypothalamo-hypophysaire: augmentation de la prolactine à l ’origine de galactorrhée et aménorrhée

5 Autres effets pharmacologiques
Blocage des récepteurs H1: sédation et prise de poids Blocage des récepteurs alpha1adrénergiques: hypoTa Blocage des récepteurs muscariniques M1: bouche sèche, constipation, mydriase, tachycardie (périphérique) et troubles de mémoire, confusion (centraux) Blocage des récepteurs 5-Ht: prise de poids, stimulation de l’appétit

6 Émergence des APA Ce qui n’est pas résolu avec les NLP conventionnels c’est L’existence de résistances Les syndromes extra-pyramidaux L’hyperprolactinémie Le traitement des signes négatifs qui reste difficile

7 Peut-on définir l’atypicite pharmacologique d’un antipsychotique ?

8 Concept d’antipsychotique atypique
Types d’interactions avec les récepteurs Activité antagoniste concomitante sur d’autres récepteurs: 5-HT2A Concept de dissociation rapide Capacité d’interagir avec le glutamate 10 8 4

9 Activité antagoniste concomitante sur d’autres récepteurs: 5-HT2A

10 Intérêt du blocage 5 HT-2 Dans les noyaux nigro-striés où le blocage dopaminergique induit des syndromes extra-pyramidaux il existe en pré-synaptique des récepteurs dopaminergiques mais aussi des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT2 dont la stimulation freine le fonctionnement dopaminergique

11 Donc les antagonistes 5-HT2 vont induire moins voire pas d’effet extra-pyramidaux
Leurs propriétés sont Antidopaminergique D2 meso-limbique recherché Anti-D2 nigro-strié, tempéré par un blocage 5-HT2A Anti-D2 hypothalmo-hypophysaire tempéré par le blocage 5-HT2A Anti-D2 mesocortical possiblement responsable pour une part des symptômes négatifs tempérés par le blocage 5-HT 2A

12 Affinité pour les récepteurs 5-HT2 Rapport 5-HT2/ D2
Ratio des log d’affinité pour les récepteurs D2 et 5HT2 clozapine 1.29 quétiapine 1.23 rispéridone 1.17 amoxapine 1.16 ziprasidone 1.15 sertindole chlorpromazine olanzapine loxapine 1.14 thioridazine 1.01 fluphénazine 0.85 halopéridol 0.84 On peut donc reclasser les AP ET NRL en fonction de leur capacité à bloquer les 5-HT2 ce qui est un indicateur de leur caractère atypique Richelson E., J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 10):5-14 12

13 Activité antagoniste 5-HT2A
La montée posologique permettra de rencontrer assez tôt des récepteurs 5 HT2 pour l’olanzapine et la risperidone ce qui n’est jamais le cas de l’halopéridol Kapur, 2001, AJP

14 Concept de dissociation rapide

15 Concept de dissociation rapide
L’affinité reflète l’interaction qui existe entre le récepteur et la molécule Forte affinité: halopéridol Faible affinité: clozapine Concentration nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs, à l’équilibre Un paramètre plus précis: taux d’association et dissociation

16 Concept de dissociation rapide
Ce concept est défini par K on: constante association K off: constante de dissociation L’affinité est le rapport Kon/koff Faible affinité = dissociation rapide Nécessaire et suffisant pour définir l’atypicité selon Kapur et al (2001) K on K off D+R DR D+R Equilibre dynamique

17 Concept de dissociation rapide
Les APA montrent une occupation des récepteurs D2 importante 2 heures après administration (60%) et de 20% 12 heures plus tard. Les APA sont donc caractérisés par leur capacité à libérer le récepteur rapidement

18 Coefficient de dissociation du récepteur D2
Temps nécessaire pour que 50% de l'AP se détache du récepteur (récepteurs D2 humains transfectés) On peut à nouveau reclasser les APA en fonction de leur faculté à se retirer rapidement de leur récepteur et non pas rester « scotchés » sur le récepteur ce qui est responsable de EPS. Cette faculté à ne pas coller au récepteur caractérise pour partie l’atypicité Seeman P., Can J Psychiatry. 2002;47(1):27-38 18

19 Conséquences de la dissociation rapide
Les activités cognitives sont sous-tendues par une sécrétion phasique de la dopamine endogène La clozapine est capable de libérer le récepteur pour laisser passer une partie de la dopamine pour exécuter la fonction L’halopéridol ne se déplace pas Kapur et al, 2001

20 Interactions avec le système glutamaterique
Deux points de vues: Éléments pharmacocinétiques fluctuations plasmatiques Éléments liés à l’observance

21 Glutamate et dopamine Perturbation des interactions entre voies glutamatergiques et dopaminergiques dans les voies mesolimbiques et mesocorticales Les antagonistes des récepteurs NMDA Ont des effets psychomimétiques Corrigés par les antipyschotiques atypiques Mais pas par les neuroleptiques conventionnels RAPPEL / LE GLUTAMATE EST LE PRINCIPAL NEUROTRANSMETTEUR EXCITATEUR DU SNC ; Un déficit en glutamate ne lui permet pas de jouer son rôle excitateur (symptômes négatifs) et un excès serait responsables d’exitotoxicité et de symptômes positifs. Il existe des interactions entre le systeme dopaminergique et le systeme glutamatergique. Il y aurait des altérations de ces interactions dans la schizophrénie. Les antagonistes des récepteurs NMDA sont p ex la kétamine et la phencyclidine (PCP) Lieberman JA, CNS sprectr 2007

22 Transposition de ces données pharmacologiques dans le domaine clinique, en particulier chez le sujet âgé ?

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24 Cumings, 2008

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26 Sujet âgé 26 000 références 900 publications par an depuis dix ans
Des reviews difficiles car variables sur le plan méthodologique Beaucoup de données contradictoires

27 Exemple : tolérance des APA ?
Ballard, 2009; Zheng, 2009 Syndrome extra pyramidal Oedeme Infection pulmonaires Syndrome métabolique Ballard, 2006; Kenedy, 2005 Accélération de la détérioration cognitive Non confirmé par Livingston , 2007

28 Exemple : tolérance des APA ?
Wooltorton, 2002, 2004, Schneider, 2006 Augmentation du risque cerebro vasculaire Schneider, 2005; Rossom, 2010 Augmentation du risque de mortalité cerebro vasculaire Surtout Olanzapine et Risperidone US FDA émet une mise en garde aux vues de ces résultats Risques supérieurs aux bénéfices comportementaux Fin de l’histoire ?

29 Exemple : tolérance des APA ?
Risque identique pour l’utilisation des neuroleptiques de première génération (Schneider, 1990; Wang, 2005) Les résultats, malgré les recommandations de la FDA restent controversés Beaucoup d’autres études n’ont pas réussi à démontrer l’imputabilité des APA et des NRL dans une majoration d’accident vasculaires cérébraux ( Herrman, 2004; Gill, 2005; Finkel, 2005, Lipeoti, 2005 et 2006)

30 Différentes cibles thérapeutiques
Pas de réel design pour mettre en évidence les effets indésirables Méthodologie qui favorise le placebo Manque de puissance statistique

31 Maher et al JAMA 2011

32 Si l'odds ratio est : 1 : la maladie est indépendant du groupe Sup 1 maladie plus fréquente dans le groupe Tres sup à 1 maladie tres freq Inférieure à 1 moins gfreq Tres inf a 1 beaucoup moins freq

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35 Trifiro et al , review pharmacology research, 2009
APA/NRL:SUJET AGE

36 Les auteurs recommandent d’examiner les situations au cas par cas !
Malgré des différences pharmacologiques notables, il est difficile de mettre en évidence des différences d’efficacité clinique Cibles thérapeutiques ? Faibles doses Les auteurs recommandent d’examiner les situations au cas par cas ! Recommandations habituelles

37 52 experts américains

38 Proprités cliniques des APA

39 Etoile de liège Sédatif Anti-délirant Anti-autistique Anti-maniaque
Anti-agressif

40 Haloperidol

41 Quetiapine ? Anti autistique anxiolyse antimaniaque antidélirant
extrapyramidal sédatif

42 Risperidone ? Anti autistique anxiolyse antimaniaque antidélirant
extrapyramidal sédatif

43 Olanzapine ? Anti autistique anxiolyse antimaniaque antidélirant
extrapyramidal sédatif

44 Conclusion Publications multiples, synthèse compliquée
Différences pharmcologiques Préciser les cibles cliniques Qu’attend-on de cette prescription ?