Paracétamol et Maladies Hépatiques

Présentation au sujet: "Paracétamol et Maladies Hépatiques"— Transcription de la présentation:

1 Paracétamol et Maladies Hépatiques
de Marco Vinetti Cliniques Universitaires Saint-Luc à Bruxelles UCL

2 ˝ Contrary to common perception, clinical data demonstrate that acetaminophen is an appropriate pain relief choice for patients with chronic liver disease. ˝ Benson GD et al. Am J Ther Mar-Apr;12(2): ˝Le paracétamol est… Les seules contre-indications sont l'insuffisance hépatique et l'allergie. ˝ «Prise en charge de la douleur en milieu préhospitalier». Conférences d'actualisation 2001, p Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS, et Sfar.

3 Qu’est-ce que le Paracétamol (para-acetyl-amino-phenol) ou Acetaminophen (N-acetyl-para-aminophenol) ?

4 Généralités Actuellement :
1873 : H. N. Morse synthétise pour la première fois la molécule via la réduction du p-nitrophénol avec de l’étain dans un milieu d ’acide acétique. 1946, New York : Brodie et Axelrod relient l’action analgésique de l’acétanilide et de la phénacétine au paracétamol, leur métabolite actif, retrouvé dans les urines : analgésique, anti-pyrétique, mais pas anti-inflammatoire. 1955 : commercialisation aux U.S.A du paracétamol. Actuellement : Un des 5 médicaments les plus vendus au monde. Premier palier de l’analgésie multimodale. L’analgésique et l’antipyrétique le plus fréquemment prescrit chez les enfants.

5 Efficacité Action analgésique comparable : - Propacétamol 2 g IV = morphine 10 mg IM - Propacétamol 2 g IV = ketorolac 30 mg IV - Propacétamol 2 g IV = diclofenac 75 mg IM (2 g Propacétamol = 1 g paracétamol) Van Aken H et al. Anesth Analg 2004 Jan;98(1): Zhou TJ et al. Anesth Analg 2001 Jun;92(6): Hynes D et al. Acta Anaesthesiol Scand Mar;50(3):

6 Mécanisme d’action Cox-3 ? Schwab JM et al. Lancet Mar 22;361(9362):981-2. Récepteurs NMDA ? Bjorkman R et al. Acta Anaesthesiol Scand Suppl. 1995;103:1-44. Activation des voies descendantes sérotoninergiques ? Roca-Vinardell A et al. Anesthesiology Mar;98(3):741-7. Récepteurs cannabinoïde CB-1 ? Ottani A et al. Eur J Pharmacol Feb 15;531(1-3):280-1.

7 Pharmacocinétique (1) - absorption - Oral surgery paracétamol
i.v. paracetamol 1g 2-min injection (n=50) 15-min infusion (n=50) oral paracetamol 1g (n=50) placebo (n=25) Means of pain intensity differences (VAS) paracétamol Oral surgery

8 Pharmacocinétique (2) Peu lié aux protéines plasmatiques (< 20 %)
- distribution - Peu lié aux protéines plasmatiques (< 20 %) Diffuse rapidement à travers la barrière hémato- encéphalique et les concentrations dans le LCR sont proches des concentrations plasmatiques

9 Pas d ’effet plafond en utilisant le paracétamol en IV
Piguet V. et al.; “Lack of acetaminophen ceiling effect on R-III nociceptive flexion reflex” Eur. J. Clin. Pharmacol (1998)

10 Pharmacocinétique (3) Paracétamol > 96% METABOLISME HEPATIQUE 2-4%
- métabolisme - Paracétamol > 96% METABOLISME HEPATIQUE 2-4% EXCRETION URINAIRE

11 métabolites hydroxylés
Pharmacocinétique (4) Paracétamol UDP-glucuronosyl- transferase 1A1 Cytochrome P450 2E1 ~ 55% N-acétyl-p- benzoquinone- imine (NAPQI) Glucurono-conjugués ~ 5÷10% ~ 30% Sulfo- transferase 1A1 Sulfoconjugués Petites quantités de métabolites hydroxylés et deacetylés Cisteinoconjugués

12 Pharmacocinétique (5) Glutathion NAPQI Acide Hépatolyse Mercapturique
ou Glutathion Acide Mercapturique Hépatolyse Nécrose hépatique centro-lobulaire

13 «Alcohol-acetaminophen Syndrome»
Malnutrition Jeûne Cytochrome P450 2E1 «Alcohol-acetaminophen Syndrome» Induction pharmacologique (phénobarbital, barbituriques…)

14 CytP-450 activity is not increased and
« In chronic liver disease, half-life of acetaminophen may be prolonged BUT CytP-450 activity is not increased and Glutathione stores are not depleted to critical levels » (Benson GD et al. Am J Ther Mar-Apr;12(2):133-41) Cytochrome P450 2E1

15 "Liver toxicity with acetaminophen appears to occur only in those who consume an overdose of the drug." (Benson GD et al. Am J Ther Mar-Apr;12(2):133-41)

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17 Posologie du Paracétamol
Adultes et Adolescents > 50 kg 33-50 kg 15 mg/ kg /6 h 1 gr/6 h Recommandation à suivre (la plus prudente): ne pas dépasser 4 g en 24 h!!!

18 Proparacétamol :30 mg/kg/6 h
Enfants Voie Orale Charge : 25–30 mg/kg puis 15 mg/kg/6 h < 3 mois: mg/kg/8 h Voie Rectale Charge: 40 mg/kg puis 20 mg/kg/6 h < 3 mois : 20 mg/kg/8 h < 32 sem : 20 mg/kg /12 h Voie Intraveineuse Proparacétamol :30 mg/kg/6 h Perfusalgan : idem que voie orale

19 Dose toxique > 150 mg/kg en 24h

20 Bridger S et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning ˝ BMJ
Bridger S et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning ˝ BMJ June 6; 316(7146): 1724–1725. Case 1. —A 16 year old girl presented to her accident and emergency department four hours after ingesting 20 paracetamol tablets (10 g). Case 2. —A 24 year old man presented to his accident and emergency department within four hours of ingesting 64 paracetamol tablets (32 g). Case 3. —A 38 year old man presented to his accident and emergency department after ingesting 50 paracetamol tablets (25 g). Case 4. —A 34 year old woman presented to her accident and emergency department after ingesting 30 paracetamol tablets (15 g).

21 Paracelse (16ème siècle):
«Tout est poison, rien n’est poison, c’est la dose qui fait le poison. »