Maladie de Parkinson Troubles du Mouvement Pierre Bourque, MD, FRCP

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1 Maladie de Parkinson Troubles du Mouvement Pierre Bourque, MD, FRCP

2 Du point de vue Fonctionnel, structures clé:
Noyaux gris centraux = Ganglions Basaux La Terminologie est à la fois (malheureusement) anatomique et fonctionnelle … Du point de vue Fonctionnel, structures clé: Caudé + Putamen = Striatum Noyau sous-thalamique Globus Pallidus = Pallidum Substantia Nigra - 2 régions distinctes: Reticulata fait partie du Pallidum du point de vue fonctionnel Pars Compacta est distincte, c’est la source de stimulation dopaminergique) Ne pas confondre Corpus striatum: GP + striatum Noyau lenticulaire = Putamen + Globus Pallidus

3 Caudé + Putamen = striatum C’est une région fonctionnelle
Putamen + GP = Noy. Lenticulatire Terme anatomique Qui regroupe deux régions fonctionnelles distinctes Caudé + Putamen = striatum C’est une région fonctionnelle

4 Anatomie des Noyaux gris Centraux

5 Caudé Putamen G. Pallidus Thalamus

6 Noyaux Gris Centraux et cortex moteur: Voie cortico  striato  pallido  thalamo  corticale
Rôle des GB: modulation (intention et quantité de mouvement), apprentissage moteur, aspects émotifs de la motricité (noyau accumbens – syst. Limbique) Troubles des GB: hypocinétique ou hypercinétique – sans véritable paralysie NB: Vert + (stim), Rouge – (inh.) Chaine complexe de cortex à cortex Donc = + ! L’efférence (output) des GB par le Pallidum (Gpi) est inhibitrice (GABA)

7 Voies Modulatrices 1. Projection sous-thalamique: “pied sur le frein”
Projection sous-thalamique: excitatoire, glutamergique  GP I Si le ST est intact: encourage l’inhibition par le Pallidum (Gpi) = moins de mvt Si le ST est lésé: moins d’inhibition par le Pallidum = trouble clinique hypercinétique exemple: mouvements d’hémiballisme

8 Voies modulatrices: 2. Nigrostriatale (facilitatrice pour le mvt)
Dans ce diagramme on ne montre pas comment la dopamine agit aussi en inhibant une projection du striatum vers le noyau ST, qui stimule le GP (« pied sur le frein ») Voie Nigrostriatale: SN comp.  Striatum (dopaminergique) facilite le mouvement Effet complexe: dopamine effet + pour la voie directe (striatum  GP : inh x inh = stim dopamine effet – pour la voie indirecte (striatum  ST  GP: inh x stim x inh = stim. En résumé: la dopamine a des effets stimulateurs et inhibiteurs sur différents récepteurs de différents neurones du striatum, mais l’effet global est de favoriser le mvt, en diminuant l’output négatif du GP.

9 A retenir Maladie de Parkinson: perte de neurones Substance Noire, donc  de la dopamine dans la voie nigrostriatale, perte de stimulation du striatum Il en résulte un syndrome hypocinétique rigide Traitement: augmenter la dopamine de façon pharmacologique

10 Attention: Confusion possible !
Neurones Moteurs supérieurs ( activation volontaire) Voie directe (corticospinale) - “pyramidale” Voies indirectes - ex: cortico-réticulo-spinale Clinique: Syndrome du NMS (ex: hémiparésie spastique) Noyaux gris centraux ( modulation involontaire / automatique) Voie directe: striato  pallidale Voie indirecte: striatum  sous-thalamique  pallidale Maladies “extrapyramidales” ( ex: maladie de Parkinson, autres troubles du mouvement, hyper ou hypocinétiques) Neurotransmetteurs (+ excitateur, - inhibiteur) glutamate, acétylcholine: toujours + GABA: toujours - Dopamine: + (voie directe) ou - (voie indirecte), selon le type de récepteur. Dans les 2 cas, plus de motricité

11 Troubles Centraux de la motricité
Cervelet Neurone moteurs supérieurs Ganglions de la base Ataxie Faiblesse spastique Hypercinétique Stéréotypies Hypocinétique Dystonie Athétosie Chorée Tics Myoclonies Tremblements Compulsions akathisie Akinésie Rigidité

12 “Hypocinétique” (Parkinsonisme) “Hypercinétique”
Phénoménologie “Hypocinétique” (Parkinsonisme) “Hypercinétique” - Syndrome akinéto-rigide - Rigidité - A/bradykinésie - Tremblement de repos - Trouble de l'équilibre - Athétose - Ballisme - Chorée - Dystonie - Myoclonies - Stéréotypies - Tics - Tremblement

13 Tremblement Distinguer
Oscillations rhythmiques involontaires d'un membre ou d'une partie d’un membre autour d'un axe Distinguer la fréquence (Lent 2-3hz, rapide 10hz) Circonstances (repos, postural = d’attitude, cinétique = intention) Localisation (tête, membres, uni ou bilatéral) Resultin from the altrnating or synchronous contractions of antagonist muscles

14 Tremblement de repos Classique du syndrome parkinsonien
Basse fréquence (3-5 Hz) Au repos: disparait lors du mouvement volontaire Souvent asymétrique 4 membres, menton, langue Généralement pas la tête Relativement peu invalidant (à part l’aspect cosmétique) NB: dans la maladie de parkinson on peut rencontrer tremblement de repos +/- un tremblement postural !

15 Tremblement de repos, Mal. Parkinson

16 Tremblement d’attitude
D’attitude = Postural Rapide (5-10 hz), présent lors des postures soutenues, aussi durant l’action volontaire Primaire : tremblement essentiel Secondaire: Médicaments, hyperthyroidie, dans certains cas de neuropathie Physiologique (anxiété) Tremblement essentiel: Beaucoup plus fréquent que la M Parkinson Souvent Héréditaire (AD, pénétrance variable) Amélioration avec alcool M. Sup (95%) > Tête (34%) > M inf (20%) > Voix (12%) “bénin” mais gène sociale et fonctionnelle importante Traitement:  bloquants, primidone (barbiturique)

17 Tremblement essentiel

18 Tremblement d’intention
Intention = Cinétique Plus variable (plus lent, amplitude variable) s’accentue lors des mouvements précis ciblés (intention) Dans le contexte d’une atteinte du cervelet: hypotonie, dysmétrie, ataxie de la démarcher etc.

19 Chorée (du grec: `danse`)
Mouvements brusques, anarchiques, changeant d’articulation et de direction Localisation plutôt distale (membre sup et inf), pouvant aussi atteindre le visage, cou, tronc Pathologies types Chorée de Sydenham (post-streptococcoque, probablement autoimmunitaire, transitoire), “danse de St Guy” Maladie de Huntington : maladie dégénérative héréditaire AD, grave. Traitement de Mparkins., Paralysie cérébrale, etc

20 Chorée de Huntington

21 Maladie de Huntington Perte neuronale (neurones de diamètre moyen lisses - “medium aspiny neurons”), noyau caudé prolifération astrocytaire

22 Maladie de Huntington Atrophie du noyau caudé
- Maladie AD, pénétrance 100% par habitants - Chromosome 4, répétitions tri-nucléotidiques (CAG, 36+; proteine: huntingtine) - Anticipation, pire si transmis par le père Atteinte caudé, atrophie diffuse Début typique vers l’âge de 40 ans, mort a après apparition des symptômes Clinique: Chorée, Instabilité posturale, Démence troubles psychiatriques Autres: trouble de la parole, dysphagie, anomalies oculomotrices, Traitement - Symptômatique (inhibiteurs dopamine) - Conseil génétique Futur Neuroprotecteurs … Normal Huntington Atrophie du noyau caudé

23 Athétose Assez semblable à la chorée, souvent jumelée « choréo-athétose » Mêmes causes (Huntington, médicaments, paralysise cérébrale, si unilatéral: lésion des GB (ex: AVC)

24 (Hémi) Ballisme Mouvements de plus grande amplitude, proximaux, généralement unilatéralement Typiquement: AVC, noyau sous-thalamique Lacune impliquant le Thalamus du côté droit

25 Dystonie Contraction involontaire soutenue, souvent en torsion, menant à des postures anormales, parfois douloureuses Geste antagoniste (une légère stimulation sensitive – ex: toucher – peut améliorer certaines dystonies) S’accompagne souvent d’un tremblement Peut-être généralisée Formes héréditaires, dont un type peut être traité avec L-Dopa Formes focales Torticollis spasmodique Dystonies occupationelles Crampe de l’écrivain Musiciens, etc Difficile à traiter – progrès importants avec injection de Tox Botulinique, effet symptomatique pour ~ 3 mois

26 Dystonie généralisée

27 Torticollis Spasmodique

28 Dystonie focale liée à une activité spécifique Ex: crampe de l’écrivain

29 Tics Mouvements stéréotypés, répétitifs, sans but
Compulsifs, sensation prémonitoire (“inner urge”) Suppressibles, mais leur réalisation apporte un soulagement Uniques ou multiples, simples ou complexes Tics simples, fréquents chez l’adolescent Maladie Gilles de la Tourette Début < 18 ans, 3-4x plus chez le garçon, tic vocaux, tics multiples tous les jours, amélioration à l’âge adulte (persiste dans 25%) Associé au TOC, hyperactivité

30 Maladie Gil de la Tourette

31 Dykinésie tardive Trouble hypercinétique, provoqué par l’usage à long terme de médicaments, typiquement les neuroleptiques conventionels (ex halopéridol, chlorpromazine) mais aussi métoclopramide. phénomène paradoxal lié au blocage chronique des récepteurs de dopamine (apparition d’une hypersensibilité à la dopamine) Syndrome classique: dyskinésie oro-linguale-masticatoire Difficile à traiter : arrêt de la médication impliquée, tétrabénazine (dépletion de la dopamine)

32 Maladie de Wilson Maladie rare, AR
Désordre du métabolisme du Cuivre: anomalie du gène transporteur de métaux lourds, protéine importante pour le transport du Cu dans l’hépatocyte, incorporation à la céruloplasmine Accumulation de cuivre dans le cerveau (putamen), œil (cornée: anneau de Kayser-Fleischer), le foie (cirrhose) Début symptomatique < 20 ans Tremblement, dysarthrie, dystonie Dosage du Cuivre sang/urine (  ), céruloplasmine sérique () Maladie du foie Traitement: chélation, zinc PO (diminution de l’absorption de Cu), greffe de foie

33 Anneau de Kayser-Fleischer

34 Maladie de Wilson

35 GB et le déficit en dopamine
35

36 Maladie de Parkinson Au Canada, ~100,000 patients 1.5 H > 1 F
Age moyen début 60, rare avant 40 ans Corrélation directe avec l’âge 1-3% de la population agée > 65 Diagnostic entièrement clinique exactitude %

37 Maladie de Parkinson T – Tremblement de repos R – Rigidité A – Akinésia/Bradykinésie P – Instabilité Posturale

38 Maladie de Parkinson

39 Mal. Parkinson: tableau clinique
Symptômes (Brady et hypo kinésie) Ralentissement des AVQ (toilette, repas, marche) Hypophonie, micrographie,  salivation Tremblement au repos – “pill-rolling” (parfois aussi associé à un tremblement postural). A/E Typiquement asymétrique au début Faciès figé, clignement infréquents, hypophonie, dysarthrie Tremblement distal lent au repos (main, pied) Rigidité en `tuyau de plomb` ou `roue dentée`, lors du mouvement passif Force musculaire, sensation, réflexes, cutanés plantaires: normaux Démarche lente à petits pas trainants, diminution du balancement du bras. Tronc vouté, parfois accélération (festination: le patient court après son centre de gravité !) Instabilité posturale Anosmie

40 Troubles psychiatriques
Maladie de Parkinson Tremblement Rigidité Akinesie Instab. Posturale Depression Troubles psychiatriques Dysautonomie Atteinte Cognitive Troubles du sommeil

41 Syndrome rigide -hypocinétique
Maladie de Parkinson perte de cellules pigmentées (SNpc, dopamine) > 60-80% - aussi locus céruleus (NE) et raphé (sérotonine) Parkinson Normal Normal Parkinson Dépigmentation de la S.N., mésencéphale

42 Corps de Lewy Inclusion intracytoplasmique éosinophile, avec halo pâle
2 corps de Lewy dans un neurone de la Subst. Noire, dont le cytoplasme contient de la neuromélanine (granulations foncées)

43 = “parkinsonisme idiopathique”
Maladie de Parkinson = “parkinsonisme idiopathique”

44 Diagnostic Differentiel du Parkinsonisme
Médicaments anti dopaminergiques (ex: neuroleptiques) Paralysie Supranucléaire Progressive Maladie dégénérative plus grave (démence, invalidité, pas de réponse au traitement dopaminergique) Atteinte typique du mouvement oculaire volontaire vertical Atteinte plus symétrique, rigidité axiale, peu de tremblement Atrophies multisystématisées Maladies dégénératives avec ataxie, dysautonomie, syndrome extrapyramidal Dégénérescence Cortico-basale (rare) Syndromes de Démence: Alzheimer, corps de Lewy corticaux Vasculaire ? Viellissement normal ?

45 Apoptose MORT CELLULAIRE Prédisposition Génétique Toxine
Environmentale Echec mitochondrial Stress Oxidatif Inflammation Excitotoxicité ( Ca2+) Mauvaise Gestion des Protéines Corps de Lewy Crise Énergétique Apoptose Mort cellulaire programmmée MORT CELLULAIRE

46 Pharmacologie DOPA Decarboxylase Tyr Hydroxylase Degradée par - COMT
- MAO-B Tyrosine DOPA Dopamine Supplément oral de lévo-Dopa (cause nausée, hypotension en périphérie) Addition de Carbi-Dopa (inhibiteur de DOPA Decarboxylase, ne pénètre pas le SNC: la dopamine ne sera synthétisée que dans le cerveau) Anticholinergiques - effet sur les interneurones du striatum: peut-être bénéfique pour le tremblement, mais effets secondaires ++ (confusion, constipation, etc) Agonistes de la dopamine: bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropirinole Inhibiteurs de la dégradation : sélégiline (inhibe MAO-B) ou entacapone (inhibe COMT)

47 Pharmacothérapie extraordinaire !
Sinemet Ldopa-Cdopa Carbi Dopa – pas de pénétration centrale Dopamine Decarboxylase L Dopa périphérie Barrière hémo-encéph. SNC Decarboxylase Dopamine L Dopa, absorbée Neurones de la Subst. Noire Action sur récepteurs Du striatum Agonistes de la Dopamine: Pramipexole, ropirinole Dégradée par COMT Dégradée par MAO Inhibiteur de MAO rasagiline Inhibiteur de COMT entacapone

48 Sites d’Action des médicaments antiparkinsoniens
Agonistes de la Dopamine bromocriptine pergolide pramipexole ropinirole Striatum Substantia Nigra amantadine* levodopa GABA DA BBB carbidopa benserazide tolcapone entacapone ACh trihexiphenidyl

49 Avec le temps, perte accrue des neurones de la SN: - moins bon contôle de la rigidité / akinésie - plus d’épisodes de dyskinésie - variations marquées (On –Off) In the early stages of PD there is a large therapeutic window, and the response to levodopa is excellent. The benefits of levodopa therapy persist for many hours or even days after discontinuation of treatment. At this stage the antiparkinsonian benefits are associated with a low incidence of dyskinesia. As the disease progresses, even in moderate disease, the long-duration response to levodopa diminishes and antiparkinsonian control becomes increasingly governed by fluctuations in plasma levodopa levels. In advanced PD, the short-duration response to levodopa emerges. The therapeutic window narrows, and adequate control of symptoms becomes increasingly difficult. Patients are often either 'off', or 'on' with dyskinesia and other complications. Reference: Olanow CW, Watts RL, Koller WC: An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56:S1–S88. Progression de la MP Olanow CW, et al: Neurology 2001; 56: S1–88.

50 Dyskinésies Traitement L-Dopa, 15 ans

51 L.Dopa demeure le traitement le + plus efficace(avec le moins d’effets secondaires) pour traiter tremblement, rigidité, akinésie, mais ... Controverse: l’introduction trop hâtive (< 65 ans) augmente/accélère le risque de dyskinésies, on-off, etc ? Probablement pas ... Certains symptômes ne répondent pas au L Dopa: Moteur: instabilité posturale, dysarthrie Troubles mentaux: démence, dépression, agitation Dysautonomie: hypotension posturale, problèmes sexuels et urinaires, sudation Troubles du sommeil Long-term challenges: Symptoms less responsive to levodopa Unfortunately, there are a range of symptoms that cannot be well controlled by any of the current antiparkinsonian medications (including levodopa). As PD advances, symptoms unresponsive to levodopa can include: postural instability, freezing, swallowing problems, and speech problems. In addition, the mental changes, including depression and dementia, and autonomic changes that can occur with PD are not well controlled with dopaminergic medication. Similarly sensory phenomena, including pain and sleep abnormalities (e.g. sleep fragmentation, sleep apnea and restless leg syndrome), which occur in ~10% of patients appear not to respond well to dopaminergic therapy.

52 Algorithme thérapeutique de la MP
Traitement pharmacologique Traitement non-pharmacologique Éducation Neuro-protéction? Service du support Problème à fonctionner Continuer à surveiller Exercise Non Oui Nutrition < 60 > 70 Agonistes dopamine Rasagiline Lévodopa The algorithm shown here incorporates new information while retaining the older guidelines, where deemed appropriate, in an effort to aid the physician in selecting treatment options and to provide a rationale for treatment selection.1 Specific interventions suggested for management of end-of-dose “wearing-off” include: 1) beginning dopaminergic combination therapy with levodopa and a dopamine agonist, 2) administering a COMT inhibitor, 3) increasing the frequency and/or the dose of levodopa, and 4) considering surgery. Patients with mild-to-moderate motor fluctuations are likely to experience the greatest clinical benefit from the addition of entacapone. Patients with more complicated fluctuations may be more difficult to treat. Addition of entacapone may be valuable in patients with earlier stages of the disease, by decreasing the pulsatile delivery of levodopa and potentially delaying the onset of motor fluctuations. Reference 1. Olanow CW, et al. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology ;56(suppl 5):S1–88. Agonist + Lévodopa Ajouter COMT Inhibiteur/rasagiline si pas déjà Traitement médical non-satisfaisant; Considérer chirurgie (DBS)

53 Stimulation cérébrale profonde de la MP
The algorithm shown here incorporates new information while retaining the older guidelines, where deemed appropriate, in an effort to aid the physician in selecting treatment options and to provide a rationale for treatment selection.1 Specific interventions suggested for management of end-of-dose “wearing-off” include: 1) beginning dopaminergic combination therapy with levodopa and a dopamine agonist, 2) administering a COMT inhibitor, 3) increasing the frequency and/or the dose of levodopa, and 4) considering surgery. Patients with mild-to-moderate motor fluctuations are likely to experience the greatest clinical benefit from the addition of entacapone. Patients with more complicated fluctuations may be more difficult to treat. Addition of entacapone may be valuable in patients with earlier stages of the disease, by decreasing the pulsatile delivery of levodopa and potentially delaying the onset of motor fluctuations. Reference 1. Olanow CW, et al. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology ;56(suppl 5):S1–88.