DU de Carcinologie Clinique

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1 DU de Carcinologie Clinique
Dépistage des cancers DU de Carcinologie Clinique 8 octobre 2009 Sylvie GUERIN Institut Gustave Roussy

2 Dépistage du cancer But : trouver des maladies à un stade précoce, avant que la personne ne présente des symptômes de cette maladie. Intérêt : Mettre en évidence un facteur de risque, une lésion, une maladie à un stade précoce afin de la traiter, d’en éviter les séquelles et de réduire la mortalité spécifique 3

3 Types de dépistage Dépistage de masse : examen proposé à la population générale définie seulement en terme de sexe et d’âge, sans symptôme ni facteur de risque particulier (sauf peut-être fumeur pour dépistage du cancer du poumon) Dépistage individuel : à l’initiative de l’individu dès lors qu’il y a un symptôme ou un antécédent familial

4 Propriétés d'un examen de dépistage
Facile à réaliser Inoffensif Bien toléré Bon marché Peu de faux positifs Peu de faux négatifs

5 Test de dépistage Malades Non malades
Test + Vrai Positif (VP) Faux Positif (FP) VPP*= VP/(VP+FP) Test – Faux négatif (FN) Vrai Négatif (VN) VPN*= VN/(FN+VN) Sensibilité = Spécificité = VP/(VP+FN) = VN/(FP+VN) = Probabilité que le test soit Probabilité que le test soit positif chez les malades négatif chez les non-malades La sensibilité et la spécificité sont des valeurs données par le fabriquant du test. Plus les valeurs sont proches de 1, meilleur est le test. Ce qui intéresse le médecin est la probabilité pour que la personne soit malade sachant que le test est positif, c’est ce qu’on appelle la valeur prédictive positive (VPP). De même la probabilité pour que le test soit négatif sachant que la personne n’est pas malade est appelée la valeur prédictive négative (VPN). * Probabilité que la personne soit malade sachant que le test est positif * Probabilité que la personne ne soit pas malade sachant que le test est négatif

6 Examen de dépistage évalué en
Évaluation Examen de dépistage évalué en termes de sensibilité et spécificité Programme de dépistage évalué si dépistage état pré-cancéreux : - nombre de cancers évités - nombre de décès évités si dépistage cancers : - nombre d’années de vie gagnées

7 Evolution de la maladie
Etat préclinique Etat clinique Phase de latence To understand screening, you must recognize that the target disease is a dynamic process that evolves over time. The dz process starts at some point before signs or symptoms begin. In the case of cancer, onset is often defined by molecular changes in a cell’s DNA, which occur long - sometimes decades - before the cancer produces and signs or symptoms. At some later time, the dz process may become detectable by a scr test, such as mammography or CT. At yet later points, the dz produces signs or symptoms and eventually caused death or some other adverse outcome. For simplicity sake, I will mainly focus on the adverse outcome of death. The time period between S&S and D is the CP while the time period between O and S&S is the PC. The time period between D and S&S is the DCPC and is an important concept in screening. Apparition de la maladie Détectable par le test Signes ou symptômes Décès par maladie ou autre cause

8 Quand faut-il dépister ? Apparition de la maladie
Dépistage efficace Phase de latence Dépistage Apparition de la maladie Détectable par le test Signes ou symptômes Décès par maladie ou autre cause For screening to be effective, the target disease must have a critical point, and this critical point must occur during the DPCP.

9 Quand faut-il dépister ? Apparition de la maladie
Dépistage inefficace Phase de latence Dépistage Apparition de la maladie Détectable par le test Signes ou symptômes Décès par maladie ou autre cause For screening to be effective, the target disease must have a critical point, and this critical point must occur during the DPCP.

10 Quand faut-il dépister ? Apparition de la maladie
Dépistage inutile Phase de latence Apparition de la maladie Détectable par le test Signes ou symptômes Décès par maladie ou autre cause For screening to be effective, the target disease must have a critical point, and this critical point must occur during the DPCP. Dépistage

11 Les biais de la détection précoce
Avance du diagnostic Vitesse d’évolution Surdiagnostic

12 Les biais de la détection précoce
Avance du diagnostic Vitesse d’évolution Surdiagnostic

13 Biais de l’avance du diagnostic
Sans dépistage Signes ou symptômes Décès par maladie ou Autre cause Apparition de la maladie Survie L’avance du diagnostic augmente la survie mesurée à partir du diagnostic, par décalage du point de départ Test positif Avec dépistage Avance du diagnostic Apparition de la maladie Returning to our time line of disease, lead time bias is easiest to understand if we consider a hypothetical disease for which there is no effective rx. Suppose an individual is first diagnosed with this deadly disease after he becomes symptomatic and dies some time later. The length of his survival is represented by the distance between when he was diagnosed because of symptoms and when he dies. However, suppose the same individual had been screened and his disease were detected earlier. Even though he dies at the same time, his survival time from diagnosis has been increased by the lead time afforded by screening but screening has not prolonged his life. Lead time bias would not be much of a problem if we could accurately estimate lead time. However, we cannot accurately estimate lead time and it varies considerably, depending on the aggressiveness of the tumor. This variability introduces another bias.

14 Avance du diagnostic Le dépistage détecte la maladie pendant la phase de latence, avant qu’elle ne devienne symptomatique Si la survie est mesurée à partir du diagnostic, le dépistage va toujours améliorer la survie, même si le traitement est inefficace Phase de latence ?????????? 14

15 Eviter le biais de l’avance du diagnostic
Le biais n’est présent que si on compare la survie de malades dépistés à la survie de malades non dépistés à partir du diagnostic (dépistage pour les premiers et symptômes pour les seconds) Pour éviter ce biais, il faut mesurer la survie à partir du tirage au sort dans un essai ou à partir d’une autre date fixe

16 Les biais de la détection précoce
Avance du diagnostic Vitesse d’évolution Surdiagnostic

17 Vitesse d’évolution En général la vitesse de progression d’un état
à l’autre varie selon les individus Signes ou symptômes Rapide Maladie détectable par le test Lente Length bias, where “length” refers to the duration of the detectable preclinical phase. Suppose we have two types of a certain tumor, a rapidly progressing form (R) and a slowly progressing form (R), which grows half as fast. The arrows represent the duration of the DPCPs for the tumors, that is, the time from which a tumor is first detectable thru screening to the time at which it becomes symptomatic. The slowly progressing tumors have a longer arrow -twice as long - because they exist in the DPCP for a longer period of time. Let us also suppose that these two types of tumor have the same incidence so that we have an equal number of short (R) and long (R) arrows. If we perform a screening test (R) at some random moment in time (R) Temps

18 Vitesse d’évolution Les cas qui progressent lentement
sont détectés préférentiellement par le dépistage TEST Dépistage Rapide Lente we will detect twice as many slowly progressing forms as Temps

19 Vitesse d’évolution En général la vitesse de progression d’un état à l’autre varie selon les individus Les cas qui progressent lentement sont détectés préférentiellement par le dépistage La proportion accrue de cas moins agressifs dans le groupe détecté par le dépistage conduit à une meilleure survie, même si le traitement est inefficace 19

20 Les biais de la détection précoce
Avance du diagnostic Vitesse d’évolution Surdiagnostic

21 Surdiagnostic Définition : Diagnostic d’une maladie semblable à une vraie maladie mais asymptomatique et qui ne serait jamais apparue au cours de la vie de la personne si elle n’avait pas été dépistée : - elle n’aurait jamais causé de symptôme - la personne meurt d’une autre cause Conséquences : - Le résultat du traitement d’un cas de surdiagnostic ne peut qu’être un succès - Le traitement peut avoir des effets indésirables 21

22 Deux preuves de l’existence du surdiagnostic
Dépistage du neuroblastome de l’enfant, étude allemande (Schilling FH et coll. N Eng J Med 2002; 346: ) Dépistage du cancer du poumon : essai de radiologie et cytologie bronchique « Mayo lung project » The third bias related to early diagnosis and survival is …. (It should be pointed out that overdx is almost impossible to document in a living individual. When a case is treated, as it almost always is, long-term survival is attributed to the treatment and is labeled a cure. In the rare instances when it is not treated because of old age or other contraindication, the overdx case cannot be confirmed as such while the patient is still alive because, by definition, it must remain asymptomatic until the patient dies from other causes. These problems with documentation probably explain why overdx has received relatively little attention. )

23 Dépistage du neuroblastome
2ème tumeur solide la plus fréquente chez l’enfant La survie après neuroblastome a peu progressé depuis 20 ans Dépistage précoce pourrait diminuer la mortalité Risque : neuroblastome peut régresser spontanément

24 Dépistage du Neuroblastome
Six régions d'Allemagne Autres régions 1,5 millions d'enfants nés 1,5 millions d'enfants nés entre 1993 et 2000 dépistés entre 1993 et 2000 Dosage catécholamines Pas de dépistage urinaires à l'âge de 1 an Neuroblastomes entre 12 et 60 mois trouvés par : Dépistage Diagnostic Diagnostic Nombre total : 204 Nombre total : 143 Taux p : 14,2 Taux p : 7,3 Surdiagnostic : 7 p , pas moins de stade 4 dans groupe dépisté/témoin, pas d'effet sur la mortalité

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27 Cas du groupe dépisté (tous à 1 an) = la somme des
Cas qui aurait été diagnostiqué à cet âge sans dépistage (normalement diagnostiqués) = nombre de cas incidents à 1 an dans le groupe control Cas dont le diagnostic est avancé = différence entre incidence après 1 an dans le groupe témoin et incidence après 1 an dans le groupe dépisté Cas qui représentent du surdiagnostic du au dépistage = le reste des cas dépistés

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31

32 (n=99) (n=11) (n=39)

33 =

34 Deux preuves de l’existence du surdiagnostic
Dépistage du neuroblastome de l’enfant, étude allemande (Schilling FH et coll. N Eng J Med 2002;346: ) Dépistage du cancer du poumon : radiologie et cytologie bronchique (Marcus et al. JNCI 2000;92: ) The third bias related to early diagnosis and survival is …. (It should be pointed out that overdx is almost impossible to document in a living individual. When a case is treated, as it almost always is, long-term survival is attributed to the treatment and is labeled a cure. In the rare instances when it is not treated because of old age or other contraindication, the overdx case cannot be confirmed as such while the patient is still alive because, by definition, it must remain asymptomatic until the patient dies from other causes. These problems with documentation probably explain why overdx has received relatively little attention. )

35 Mayo Lung Project But : Evaluer un programme de dépistage intense (radiologie et cytologie) sur la mortalité par cancer du poumon Méthode : Tirage au sort de hommes fumeurs, entre 1971 et 1976 : - Intervention : radio et cytologie crachat tous les 4 mois pendant 6 ans (75% compliance) - Surveillance habituelle : recommandation des mêmes tests annuellement 35

36 Premiers résultats (01/07/83*)
The initial results of the MLP were very promising. They showed that more individuals were diagnosed with lung in the screened group than control group, 206 vs 160; a higher proportion of cases were resectable in the screened group, 46% vs 31%, and 5-yr survival was higher in the screened group, 31% vs 13%. Ethics initially questioned Powered to detect 50% LC mort reduction La mortalité n’est pas meilleure dans le groupe dépisté (Fontana : Respir Dis 1984, J Occup Med 1986, Cancer 1991)

37 Survie après cancer du poumon
La survie est significativement meilleure dans le groupe dépisté (p=0,004) Survie Environ 31% à 10 ans versus 13% Années depuis le diagnostic de cancer du poumon

38 Extension du suivi : résultats au 31/12/96 (suivi médian de 21 ans)
The initial results of the MLP were very promising. They showed that more individuals were diagnosed with lung in the screened group than control group, 206 vs 160; a higher proportion of cases were resectable in the screened group, 46% vs 31%, and 5-yr survival was higher in the screened group, 31% vs 13%. Ethics initially questioned Powered to detect 50% LC mort reduction

39 Résultats à long terme Légère augmentation de la mortalité par cancer du poumon dans le groupe dépisté (p=0.09 en 1996) Nombre de décès Années depuis le tirage au sort

40 Conclusion Le dépistage intensif (6 ans) n’a pas réduit la mortalité, même après ajustement sur 4 facteurs de risque du poumon Meilleure survie dans le groupe dépisté même si l’on prend la date de randomisation comme origine (ajustement sur l’avance du diagnostic)  Biais vitesse d’évolution : plus de tumeurs opérables (stade précoce) dans le groupe dépisté Surdiagnostic : plus de cancers du poumon dans le groupe dépisté = le critère le plus important dans des essais de dépistage Black W. Overdiagnosis: an underrecognized cause of confusion and harm in cancer screening. JNCI 2000;92:1280-1 40

41 Mise en évidence du surdiagnostic
Impossible à l’échelon individuel : aucune différence entre un cas de surdiagnostic et le traitement réussi d’une maladie asymptomatique Quelques exemples convaincants à l’échelon de la population : neuroblastome et poumon Indices de surdiagnostic : Incidence cumulée plus élevée dans le groupe dépisté Pas de différence de mortalité entre les groupes dépisté et non dépisté

42 Démonstration de l'utilité d'un dépistage : moyens directs
Essai comparatif Etude cas-témoin

43 Dépistages des cancers démontrés efficaces
Col de l’utérus : un frottis tous les 3 ans réduit d’au moins 90% la mortalité par cancer du col Sein : mammographie à partir de 50 ans réduit de 25 à 30% la mortalité par cancer du sein Colon-rectum : hemoccult réduit de 15% la mortalité par cancer colorectal

44 Dépistage du cancer du col de l’utérus
Utilité de la cytologie démontrée par: - comparaisons géographiques - études cas-témoins Pas d'essai randomisé

45 Frottis % réduction Nb de frottis tous les taux cumulé en 30 ans
Réduction du taux cumulé de cancer du col entre 35 et 64 ans selon la fréquence des frottis Frottis % réduction Nb de frottis tous les taux cumulé en 30 ans 1 an , 2 ans , 3 ans , 5 ans , 10 ans , D’après Day NE. In: Hakama et al. Screening for cancer of the uterine cervix. Lyon IARC 1986:

46 Cancer du col utérin en France
12% des femmes déclarent n‘avoir jamais eu de frottis 40% des femmes de 18 à 75 ans déclarent n’avoir pas eu un frottis dans les 2 ans 1 600 décès chaque année Source : Baromètre Santé

47 Dépistage du cancer du sein
Résultats

48 Dépistages des cancers démontrés efficaces
Col de l’utérus : un frottis tous les 3 ans réduit d’au moins 90% la mortalité par cancer du col Sein : mammographie à partir de 50 ans réduit de 25 à 30% la mortalité par cancer du sein Colon-rectum : hemoccult réduit de 15% la mortalité par cancer colorectal

49 Essai comparatif : la HIP*-study * Health Insurance Plan
Femmes de 40 à 64 ans d'une mutuelle Tirage au sort femmes femmes examen clinique Surveillance + mammographie spontanée tous les ans, 4 fois Acceptent Refusent Surveillance pendant 18 ans

50 Dépistage du cancer du sein
Essais Effectif HIP Suède Édimbourg Canada Total

51 Dépistage cancer du sein : à quel âge commencer ?
50 ans et plus : réduction de 25 à 30% de la mortalité par cancer du sein, méta-analyse sur femmes 40 à 49 ans : réduction du risque ? femmes étudiées

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53 Cancer du sein Environ 11 000 décès chaque année
En 2005, 35% des femmes de 50 ans à 74 ans n'ont pas eu de mammographie dans les 2 ans Le nombre actuel de mammographies par an permettrait un examen tous les 2 ans pour toute la population de 50 à 75 ans

54 Dépistages des cancers démontrés efficaces
Col de l’utérus : un frottis tous les 3 ans réduit d’au moins 90% la mortalité par cancer du col Sein : mammographie à partir de 50 ans réduit de 25 à 30% la mortalité par cancer du sein Colon-rectum : hemoccult réduit de 15% la mortalité par cancer colorectal

55 Dépistage du cancer colorectal
Recherche de sang occulte dans les selles par Hémoccult, entraînant une coloscopie et l'exérèse des polypes et cancers colorectaux

56 Dépistage du cancer colorectal
Essais randomisés : dans le Minnesota au Danemark en Angleterre en Suède

57 Essais de dépistage du cancer colorectal
Essai Réduction Fréquence décès cancer dépistage colorectal Minnesota % annuel Funen % biennal Nottingham 14% biennal Suède % biennal Source : Towler BMJ 1998

58 Dépistage du cancer colorectal, pratique en France
Ont déjà eu un Hemoccult : 30% des hommes de 50 à 74 ans 23% des femmes de 50 à 74 ans Dans les deux ans : 11% des hommes 9% des femmes Source : BEH 2008, d’après enquête décennale santé , échantillon de personnes