Nombre de sujets nécessaires en recherche clinique

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1 Nombre de sujets nécessaires en recherche clinique
FRT C6

2 Types d’études Problème d’estimation Problème de comparaison :
Nombre de sujets pour une précision de l’estimation Problème de comparaison : Nombre de sujets pour une puissance suffisante pour montrer une différente attendue Problème de prédiction Nombre de sujets pour mettre en évidence un niveau de risque attendu

3 Problème d’estimation
Etude d’un échantillon représentatif de n sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu l’échantillon

4 Problème d’estimation
Etude d’un échantillon représentatif de n sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu l’échantillon Estimation sur l’échantillon de la mesure Évènement en terme de fréquence pobservé avec son écart-type pq/n (1) Mesure d’une variable quantitative sous forme de moyenne avec son écart-type sem (s²/n) (2)

5 Problème d’estimation
Etude d’un échantillon représentatif de n sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu l’échantillon Estimation sur l’échantillon de la mesure Évènement en terme de fréquence pobservé avec son écart-type pq/n (1) Mesure d’une variable quantitative sous forme de moyenne avec son écart-type sem (s²/n) (2) On montre que la mesure dans la population a 95 % de chances de se situer dans l’intervalle (1) po   poqo/n (2) m   s/n  = 1,96 pour =5%

6 Précision d’une estimation
Soit i la précision  i correspond à l’intervalle autour de l’estimation ponctuelle :   pq/n ou   sn Pour une fréquence : i =  pq/n, en montant tout au carré i² = ² p q /n n = ²p q / i² Pour une moyenne : i =  s/n, en montant tout au carré i² = ²s² /n n = ²s² / i²

7 Exemples Observatoire de malades traités pour hépatite C : estimer le % d’adéquation à l’AMM Hypothèse : 80 %, précision 5 % au risque  5%  n = (1,96² x 0,80 x 0,20)/ 0,05²= 246 Hypothèse : 60 %, précision 3 % au risque  5% n = (1,96² x 0,60 x 0,40)/ 0,03²= 1025 . Estimer le nombre de CD4 des malades sous HAART. une petite étude préliminaire a montré une variance de 4900 (s = 70) - précision de la moyenne à  20 au risque  5% n = (1,96² x 4900)/ 20² = 48 - précision de la moyenne à  15 au risque  2% n = (2,326² x 4900)/ 15² = 118

8 Problème de comparaison (1) de moyennes
Rappel sur le principe des tests

9 Problème de comparaison (1) de moyennes
Rappel sur le principe des tests Formuler les hypothèses : H0 : µ1 = µ2 H1 : µ1 ≠ µ2 formulation bilatérale

10 Problème de comparaison (1) de moyennes
Rappel sur le principe des tests Formuler les hypothèses : H0 : µ1 = µ2 H1 : µ1 ≠ µ2 formulation bilatérale Calculer la probabilité des observations sous H0, connaissant la loi de distribution de la différence m1-m2

11 Problème de comparaison (1) de moyennes
Rappel sur le principe des tests Formuler les hypothèses : H0 : µ1 = µ2 H1 : µ1 ≠ µ2 formulation bilatérale Calculer la probabilité des observations sous H0, connaissant la loi de distribution de la différence m1-m2 Choisir la règle de décision : on rejette ou non H0 avec un certain risque d’erreur, càd pour une valeur seuil L telle que ll > L

12 Problème de comparaison (1) de moyennes
Rappel sur le principe des tests Formuler les hypothèses : H0 : µ1 = µ2 H1 : µ1 ≠ µ2 formulation bilatérale Calculer la probabilité des observations sous H0, connaissant la loi de distribution de la différence m1-m2 Choisir la règle de décision : on rejette ou non H0 avec un certain risque d’erreur, càd pour une valeur seuil L telle que ll > L Les 2 risques d’erreur De 1ère espèce :  = P(rejet H0 si H0 vraie) = P(ll > seuil L si H0 vraie) De 2ème espèce :  = P(non rejet H0 si H1 vraie) = P(ll < seuil L si H1 vraie). 1-  = puissance d’un test = P(rejet H0 si H1 vraie)

13 Comparaison (1) de moyennes
On ne peut pas calculer exactement  car on ne connaît pas la valeur exacte de  = µ1- µ2 H1 est une hypothèse composite : il faut spécifier une hypothèse particulière. Il y a une valeur de  pour chaque valeur de µ1- µ2 Réalité Conclusion du test valeur de  rejet de H0 non rejet de H0 H0 est vraie  = 0  1-  H1 est vraie H   ’H ’ ’

14 Comparaison de 2 moyennes
Distribution de la différence observée = m1-m2 selon que H0 est vraie ou H1 est vraie en supposant même ²

15 Comparaison de 2 moyennes
Sous H0, µ1- µ2 suit une loi Normale de moyenne 0 et on rejettera H0 si m1-m2 > L P[(m1-m2)>lLl/H0] =  L-0 =   L = 1/n1+1/n2 ²1/n1+1/n2 Sous H1 on attend une différence µ1- µ2 = , différence minimale que l’on souhaite montrer; on ne rejettera pas H0 si m1-m2 < L’, P[(m1-m2)<L’/H1] =  L’ -  =-2 si  <50%  L’ = -21/n1+1/n ²1/n1+1/n2 Si on fait correspondre L et L’ on obtient 1/n1+1/n2 = - 21/n1+1/n2

16 Comparaison de 2 moyennes
n1n2 = ²(+2)² et si n1=n2 alors n1n2/ n1+n2 = n/2 n1+n2 ²  n = 2 ²(+2)² ² Si on inclut dans chaque échantillon un nombre n’<n, on peut calculer a posteriori la puissance qu’avait l’étude de montrer la différence attendue  : 2= n ² - 1,96 d’où on tire  en lisant dans la table 2 ² la valeur de 2  puis la puissance 1- 

17 Ex : 2= 1,0  2 ≈ 0,32,  ≈ 0,16, d’où une puissance de 0,84

18 Problème de comparaison (2) de pourcentages
Les hypothèses s’écrivent : H0 : P1=P2 H1 : P1≠P2 On observe p1 et p2. On ne peut pas faire l’hypothèse d’égalité des variances, P1Q1/n étant forcément différent de P2Q2/n si H1 est vraie  changement de variable : p  y = Arcsinusp (Arcsinus est la fonction inverse de la fonction sinus : p = sin(y)) Cette transformation angulaire permet : Y suit une distribution proche de la Normale Var(Y) tant vers une constante 1/4n dès que n > 20 Dans la formule de comparaison de moyennes, on remplace ² par ¼  par (Arcsinusp1 - Arcsinusp2)

19 Comparaison de 2 pourcentages
Pour un test bilatéral : n (+2)² 2(Arcsinusp1 - Arcsinusp2)² et 2 = 2n(Arcsinusp1 - Arcsinusp2) – 1,96 =

20 Table d’Arcsinus

21 Cas des effectifs inégaux
Essai thérapeutique : 2 fois plus de malades dans le groupe nouveau Ttt que dans le groupe placebo Étude épidémiologique : 2 témoins pour un cas  en partant de 1/n1 + 1/n2 = 2/n en cas d’effectifs égaux Pour n2/n1 = 2 on obtient : n1 = n/2 (1+1/2) et n2 = n/2(1+2) Et de façon plus générale, pour n2/n1 =  n1 = n/2 (1+1/ ) et n2 = n/2(1+ ) On calcule d’abord n, effectifs égaux, puis n1 et n2 en fonction de  n1 + n2 est toujours supérieur à 2n

22 Problème de prédiction
M+ M- E+ a b R1 risque de maladie chez E+ E- c d R0 risque de maladie chez E- P 1-P Pour quantifier l’association entre exposition et maladie : Risque relatif RR = R1 / R0 Odds ratio OR R1 / (1 - R1) estimé par ad/bc R0 / (1 - R0) En l’absence d’association RR et OR = 1 En cas d’association positive RR et OR > 1 Principe : calculer le nombre de sujets nécessaires E+ et E- pour montrer un OR choisi, avec une puissance définie, connaissant la fréquence de la maladie (R0) chez les E- =

23 Exemples numériques Evaluation du risque de cancer du foie sur cirrhose chez les sujets atteints d’hémochromatose Hypothèse : le risque de cancer du foie chez les cirrhotiques non hémochromatosiques est de 5 % Combien de malades pour montrer un risque 3 fois plus grand avec une puissance de 80 % Résolution E- = cirrhoses sans hémochromatose E+ = cirrhoses sur hémochromatose R0 = 0,05, OR attendu = 3 On lit dans des tables : il faut inclure 168 malades par groupe Si l’on craint des PDV ou sujets non évaluables, il faut majorer d’un % dépendant du problème. Ici 10 %, il faut donc 185 sujets/groupe

24 Exemples numériques Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S1 et S2 Soit par la durée de sommeil l1 - 2l = 1 heure en supposant les variances égales de valeur 1,5²quel nombre de sujets pour montrer 1 ≠ 2 avec  = 5 %,  = 10 % et n1 = n2 Soit par le % de sujets ayant une durée de sommeil d’au moins 6 heures. Avec S1 on sait que ce taux est de 30 %, on désire qu’il soit d’au moins 50 % avec  = 5 %,  = 10 % et n1 = n2

25 Exemples numériques Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S1 et S2 Soit par la durée de sommeil l1 - 2l = 1 heure en supposant les variances égales de valeur 1,5²quel nombre de sujets pour montrer 1 ≠ 2 avec  = 5 %,  = 10 % et n1 = n2 Résolution Test bilatéral de comparaison de moyennes n = (2 x 1,5²)/1² x (1,96 + 1,282)² = 47,3 soit n = 48 sujets/groupe Si l’on craint des PDV ou sujets non évaluables, il faut majorer d’un % dépendant du problème. Ici 10 %, il faut donc 53 sujets/groupe

26 Exemples numériques Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S1 et S2 Soit par le % de sujets ayant une durée de sommeil d’au moins 6 heures. Avec S1 on sait que ce taux est de 30 %, on désire qu’il soit d’au moins 50 % avec  = 5 %,  = 10 % et n1 = n2 Résolution Test unilatéral de comparaison de pourcentages n = (1, ,282)²/2x(0,785 – 0,580)² = 101,9 donc 102 sujets /groupe En majorant de 10 % pour les sujets non évaluables il faut 113 sujets par groupe Même problème, critère de jugement différent, il faut 2 fois plus de malades pour montrer une différence de 20% que d’1 heure

27 Exemples numériques En fait, le nombre de malades recrutés est plus faible que prévu et seuls sont analysables n1=n2=30 On observe : m1 = 5,8 (s = 1,6) p1 = 0,30 m2 = 6,5 (s = 1,7) p2 = 0,53 le test  = 1,64, non rejet H0 le test ² = 3,36, non rejet H0 Quelle était la puissance pour montrer les différences attendues sous les mêmes hypothèses ? 1. 2= n ² - 1,96  2 = 0,622  2  0,51    0,255 2 ² et la puissance 1-  = 0,745 2. 2 = 2n(Arcsinusp1 - Arcsinusp2) – 1,645 = 0,175  2  0,86    0,43 et la puissance 1-  = 0,57

28 Ce qu’il ne faut pas faire
Un essai thérapeutique est mis en place sur 3 centres. Le nombre de sujets prévu est de 98 par groupe pour montrer une différence de 20% (60 vs 40) en test bilatéral, avec  5% et  20% Un des 3 centres inclut la moitié soit 50 malades par groupe et observe 58 vs 40 % de bons résultats. Il décide d’analyser et de publier lui-même ses propres résultats ² = 3,24, p = 0,072, NS L’ensemble des résultats sur les 3 centres montre des taux de réponses de 57 vs 41% ² = 5,23, p < 0,03