C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les antidiabétiques oraux.

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1 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les antidiabétiques oraux

2 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Etiologie du diabète de type 2 Génétique Génétique INSULINORESISTANCE Hyperinsulinémie INSULINORESISTANCE Hyperinsulinémie Acquis Acquis Compensation de l’insulinorésistance Compensation de l’insulinorésistance Tolérance normale au glucose Acquis Acquis Génétique Glucotoxicité Génétique Glucotoxicité Lipotoxicité Lipotoxicité Déficience des cellules β Déficience des cellules β Diabète de type 2 Diabète de type 2 Insulinorésistance Insulinorésistance Hyperproduction hépatique de glucose Hyperproduction hépatique de glucose Diminution de l’insulinosécrétion Diminution de l’insulinosécrétion

3 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Nécessité de traiter un diabète de type 2: Etude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabete Study) Environ 4000 patients Diabète type 2 diagnostiqué Suivi 12 ans (moyenne 10,7 ans) HbA1c moyen à l’inclusion: 9,1% 1 patients sur 2 avait déjà une complication diabétique à l’inclusion Pour la glycémie Traitement convention- nel Traitement intensif Objectifs GAJ<15mmol/l (2,7g/l) GAJ<6mmol/l (1,1g/l) Moyens Régime seul±metfor- mine Sulfamides et/ou insuline Pour la P.A. Objectifs<154/87mmHg <144/82 mmHg Moyens Autre traitement IEC et/ou β-

4 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle UKPDS: résultats Rôle de l’hyperglycémie dans la survenue des complications du diabète de type 2: Rôle de l’hyperglycémie dans la survenue des complications du diabète de type 2: Dans le groupe « traitement intensif », une baisse de 0,9% de l’HbA1c est associée à une réduction à 10 ans de : 12% complications toutes confondues (p=0,029) 12% complications toutes confondues (p=0,029) 25% du retentissement microvasculaire (p=0,0099) 25% du retentissement microvasculaire (p=0,0099) 33% de la microalbuminurie (p=0,000054) 33% de la microalbuminurie (p=0,000054) 16% des infarctus du myocarde (p=0,052). 16% des infarctus du myocarde (p=0,052). Rôle de la pression artérielle dans la survenue des complications du diabète de type 2 : la diminution de 10 mmHg de la pression artérielle systolique induit une baisse de: 24% des complications toutes confondues (p=0,046) 24% des complications toutes confondues (p=0,046) 34% des complications microangiopatiques (p=0,092) 34% des complications microangiopatiques (p=0,092) 56% des maladies cardiaques. 56% des maladies cardiaques. D'après : Données actualisées de l'UKPDS, implications pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2 - P. CHANSON, J. TIMSIT, B. CHARBONNEL, Médecine thérapeutique, Endocrinologie. Mai-Juin 2000 - Vol 2, 3, 207-16 D'après : Données actualisées de l'UKPDS, implications pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2 - P. CHANSON, J. TIMSIT, B. CHARBONNEL, Médecine thérapeutique, Endocrinologie. Mai-Juin 2000 - Vol 2, 3, 207-16

5 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Objectifs du traitement Assurer le contrôle glycémique : contrôle de l’HbA1c en l’absence d’hypoglycémie sévère, à adapter en fonction de l’âge, de l’ancienneté du diabète, des situations particulières et du risque d’hypoglycémie. Assurer le contrôle glycémique : contrôle de l’HbA1c en l’absence d’hypoglycémie sévère, à adapter en fonction de l’âge, de l’ancienneté du diabète, des situations particulières et du risque d’hypoglycémie. Contrôler les facteurs de risque associés. Contrôler les facteurs de risque associés. ALD 8 : diabète de type 2 : recommandations H.A.S. mai 2006 ALD 8 : diabète de type 2 : recommandations H.A.S. mai 2006

6 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Pharmacodynamie des A.D.O. Glucose alimentaire Glucose hépatique Glucose alimentaire Glucose hépatique ABSORPTIONNEOGLUCOGENESE ABSORPTIONNEOGLUCOGENESE Inhibiteurs des α glucosidases Metformine Glucose sanguin Glucose sanguin Cellules β Cellules β Insuline Insuline Sulfamides, glinides Sulfamides, glinides UTILISATION STOCKAGE UTILISATION STOCKAGE Tissus Metformine, glitazones Tissus Metformine, glitazones

7 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les différentes classes d’ADO Stimulation de la sécrétion d’insuline : sulfamides, glinides Stimulation de la sécrétion d’insuline : sulfamides, glinides Diminution de la production hépatique de glucose : metformine Augmentation de la captation musculaire du glucose : glitazones Diminution de l’absorption intestinale des sucres alimentaires : inhibiteurs des α glucosidases Diminution de l’insulinorésistance : sulfamides, glinides, glitazones, metformine Potentialisation de l’action de l’insuline au niveau musculaire : metformine

8 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les sulfamides hypoglycémiants Découverts en 1942 : premier utilisé : carbutamide en 1955 Découverts en 1942 : premier utilisé : carbutamide en 1955

9 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les sulfamides hypoglycémiants Absorption : rapide; biodisponibilité=90%; à prendre 15 min avant les repas Absorption : rapide; biodisponibilité=90%; à prendre 15 min avant les repas Liaison aux protéines plasmatiques: FORTE (interactions médicamenteuses) Liaison aux protéines plasmatiques: FORTE (interactions médicamenteuses) Liaison à un récepteur spécifique de la cellule β dépolarisation de la membrane entrée de calcium sécrétion d’insuline Liaison à un récepteur spécifique de la cellule β dépolarisation de la membrane entrée de calcium sécrétion d’insuline Métabolisme hépatique important (interactions médicamenteuses) Métabolisme hépatique important (interactions médicamenteuses) Elimination : rénale (sauf glibenclamide et glimépiride) Elimination : rénale (sauf glibenclamide et glimépiride)

10 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les sulfamides hypoglycémiants D.C.I.Spécialité Demi-vie d’élimination Carbutamide GLUCIDORAL ® : cp. 500 mg 45 heures Glibenclamide DAONIL FAIBLE ® : cp 1,25 mg DAONIL ® : cp 5 mg HEMIDAONIL ® : cp 2,5 mg EUGLUCAN ® : cp 5 mg MIGLUCAN ® : cp 2,5 mg 4 à 11 heures Glibornuride GLUTRIL ® : cp 25 mg 8 heures Gliclazide DIAMICRON ® : cp 80 mg LI DIAMICRON ® : cp 30 mg LM 12 à 20 heures Glimépiride AMAREL ® : cp 1, 2, 3, 4 mg 5 à 8 heures Glipizide GLIBINEZE ® : cp 5 mg MINIDIAB ® : cp 5 mg OZIDIA ® : cp 10 mg 2 à 4 heures

11 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les sulfamides hypoglycémiants EFFETS SECONDAIRES -Malaises hypoglycémiques -Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques et abdominales (entraînant rarement l’arrêt du traitement) -Hypersensibilité (prurit, urticaire, éruptions cutanées); photosensibilisations; vascularites -Allergies croisées avec les sulfamides antibactériens -Troubles hématologiques : thrombopénie, anémie, leucopénie, agranulocytose -Rare: augmentation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite -Prise de poids : hyper-insulinisme relatif

12 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les sulfamides hypoglycémiants INTERACTIONS: INTERACTIONS: Contre indication : miconazole (DAKTARIN ® ) : hypoglycémies, comas Contre indication : miconazole (DAKTARIN ® ) : hypoglycémies, comas Associations déconseillées : phénylbutazone (BUTAZOLIDINE ® ), AINS, prise d’alcool : majorations des hypoglycémies; danazol (diabétogène) Associations déconseillées : phénylbutazone (BUTAZOLIDINE ® ), AINS, prise d’alcool : majorations des hypoglycémies; danazol (diabétogène) Précautions d’emploi : Précautions d’emploi : -bêta bloquants : masque l’hypoglycémie -bêta bloquants : masque l’hypoglycémie -fluconazole (TRIFLUCAN ® ) : hypoglycémie par augmentation de la demi-vie des sulfamides -fluconazole (TRIFLUCAN ® ) : hypoglycémie par augmentation de la demi-vie des sulfamides -IEC : majoration de l’hypoglycémie -IEC : majoration de l’hypoglycémie -Salicylés à forte dose : majoration de l’hypoglycémie -Salicylés à forte dose : majoration de l’hypoglycémie -Corticoïdes, progestatifs, chlorpromazine, salbutamol : diabétogènes -Corticoïdes, progestatifs, chlorpromazine, salbutamol : diabétogènes

13 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les biguanides : la metformine

14 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle La metformine GLUCOPHAGE ® : cp 500, 850, 1000 mg GLUCOPHAGE ® : cp 500, 850, 1000 mg STAGID ® : cp 700 mg STAGID ® : cp 700 mg GLUCOVANCE ® : + glibenclamide : cp 500/2,5mg; 500/5 mg GLUCOVANCE ® : + glibenclamide : cp 500/2,5mg; 500/5 mg Absorption : non linéaire; biodisponibilité : 50% Absorption : non linéaire; biodisponibilité : 50% Pas de liaison aux protéines plasmatiques Pas de liaison aux protéines plasmatiques Mode d’action périphérique : diminution de la néoglucogénèse, augmentation de l’utilisation de glucose. NE STIMULE PAS LA SECRETION D’INSULINE (pas de risque d’hypoglycémie) Mode d’action périphérique : diminution de la néoglucogénèse, augmentation de l’utilisation de glucose. NE STIMULE PAS LA SECRETION D’INSULINE (pas de risque d’hypoglycémie) Autres effets : ralentissement de l’absorption du glucose, effets favorables sur le bilan lipidique (cholestérol, TG) Autres effets : ralentissement de l’absorption du glucose, effets favorables sur le bilan lipidique (cholestérol, TG) Absence de métabolisme Absence de métabolisme Elimination : rénale (adapter les posologies chez les insuffisants rénaux); demi-vie=6,5 heures Elimination : rénale (adapter les posologies chez les insuffisants rénaux); demi-vie=6,5 heures

15 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle La metformine EFFETS SECONDAIRES EFFETS SECONDAIRES Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, surtout en début de traitement. Prise conseillée pendant le repas. Introduction progressive avec augmentation des posologies. Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, surtout en début de traitement. Prise conseillée pendant le repas. Introduction progressive avec augmentation des posologies. Acidose lactique : 1cas pour 40 000 années/malades. Signes précurseurs : crampes, troubles digestifs, douleurs abdominales, asthénie. Facteurs favorisants : insuffisance rénale ou hépatique, cétose, jeûne, éthylisme, hypoxie. Retrait du marché de la phenformine et buformine fin des années 1970 pour acidose lactique. Acidose lactique : 1cas pour 40 000 années/malades. Signes précurseurs : crampes, troubles digestifs, douleurs abdominales, asthénie. Facteurs favorisants : insuffisance rénale ou hépatique, cétose, jeûne, éthylisme, hypoxie. Retrait du marché de la phenformine et buformine fin des années 1970 pour acidose lactique. CONTRE INDICATIONS CONTRE INDICATIONS Hypersensibilité, cétose, insuffisance rénale ou hépatique, hypoxie Hypersensibilité, cétose, insuffisance rénale ou hépatique, hypoxie Prise de produit de contraste iodé: arrêter la metformine; fenêtre thérapeutique de 48 heures ( ↓ clairance rénale en cas de néphropathie induite par les PCI). Prise de produit de contraste iodé: arrêter la metformine; fenêtre thérapeutique de 48 heures ( ↓ clairance rénale en cas de néphropathie induite par les PCI).

16 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les thiazolidinediones (glitazones)

17 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les récepteurs PPAR (Peroxysome Profilerator Activated Receptors ou Récepteurs Activateurs de la Prolifération des Peroxysomes Gamma)

18 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les thiazolidinediones (glitazones) Commercialisées en 2002 : médicament d’exception et médicament à prescription restreinte Commercialisées en 2002 : médicament d’exception et médicament à prescription restreinte 2003 : prescription élargie à tout médecin 2003 : prescription élargie à tout médecin Arrêté du 7 octobre 2004 a levé le statut de médicament d’exception Arrêté du 7 octobre 2004 a levé le statut de médicament d’exception 2002 : uniquement en association (metformine si surpoids, sulfamide si intolérance ou contre indication à la metformine) 2002 : uniquement en association (metformine si surpoids, sulfamide si intolérance ou contre indication à la metformine) Octobre 2004 : monothérapie si intolérance ou contre indication à la metformine Octobre 2004 : monothérapie si intolérance ou contre indication à la metformine

19 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les thiazolidinediones (glitazones) Pioglitazone : ACTOS ® : cp 15, 30 mg Pioglitazone : ACTOS ® : cp 15, 30 mg Rosiglitazone : AVANDIA ® : cp 2, 4, 8 mg Rosiglitazone : AVANDIA ® : cp 2, 4, 8 mg Rosiglitazone+metformine : AVANDAMET ® cp 1, 2/500 mg ou 2, 4/1000 mg Rosiglitazone+metformine : AVANDAMET ® cp 1, 2/500 mg ou 2, 4/1000 mg Absorption : bonne biodisponibilité (80-90%), non modifiée par la prise d’aliments Absorption : bonne biodisponibilité (80-90%), non modifiée par la prise d’aliments Liaison aux protéines plasmatiques importante (>90%) Liaison aux protéines plasmatiques importante (>90%) Métabolisme hépatique (Contre indication : insuffisance hépatique) Métabolisme hépatique (Contre indication : insuffisance hépatique) Elimination rénale : demi-vie=3 à 6 heures (16 à 23 heures pour les métabolites totaux); pas de contre indication en cas l’insuffisance rénale. Elimination rénale : demi-vie=3 à 6 heures (16 à 23 heures pour les métabolites totaux); pas de contre indication en cas l’insuffisance rénale.

20 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les thiazolidinediones (glitazones) EFFETS SECONDAIRES  Rétention hydrique : contre indiqué dans les IC classe I à IV, en association avec l’insuline et les AINS  Troubles hépatiques : retrait troglitazone du marché : surveillance des transaminases avant et pendant traitement  Prise de poids (2 à 4 kg en 1 an)  Anémie (diminution de 4% du taux d’Hb moyen)  Risque de grossesse chez les patientes anovulatoires par insulinorésistance  Hypercholestérolémie sous rosiglitazone (5,3%) : augmentation des fractions LDL et HDL cholestérol.

21 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les thiazolidinediones (glitazones) Avant instauration du traitement : Avant instauration du traitement : Dosage des transaminases Dosage des transaminases Dosage Hb ALAT>2,5 fois la normale Dosage Hb ALAT>2,5 fois la normale Dosage HbA1c Pas de traitement Dosage HbA1c Pas de traitement Lors du suivi du traitement : Lors du suivi du traitement : Efficacité : HbA1c tous les 3 mois Efficacité : HbA1c tous les 3 mois Tolérance : Tolérance :  enzymes hépatiques tous les 2 mois pendant 12 mois puis périodiquement ALAT>3 fois la normale Arrêt du traitement Arrêt du traitement  NFS  Clinique

22 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les glinides

23 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les glinides Répaglinide : NOVONORM ® : cp. 0,5; 1 et 2 mg Répaglinide : NOVONORM ® : cp. 0,5; 1 et 2 mg Natéglinide : STARLIX ® (non commercialisé en France, AMM Européenne) Natéglinide : STARLIX ® (non commercialisé en France, AMM Européenne) Absorption : rapide, biodisponibilité 63%, grande variabilié interindividuelle dans les concentrations plasmatiques; pas d’influence de la prise ou non pendant un repas Absorption : rapide, biodisponibilité 63%, grande variabilié interindividuelle dans les concentrations plasmatiques; pas d’influence de la prise ou non pendant un repas Forte liaison aux protéines plasmatiques (96 à 98,6%) Forte liaison aux protéines plasmatiques (96 à 98,6%) Métabolisme : hépatique; pas de métabolite actif; contre indication : insuffisance hépatique sévère Métabolisme : hépatique; pas de métabolite actif; contre indication : insuffisance hépatique sévère Elimination : biliaire; demi-vie 1 heure (administration avant chaque repas) Elimination : biliaire; demi-vie 1 heure (administration avant chaque repas) Pas d’étude chez les moins de 18 ans et les plus de 75 ans Pas d’étude chez les moins de 18 ans et les plus de 75 ans

24 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les glinides Insulinosécrétagogues : fixation sur la membrane de la cellule β (site différent de celui des sulfamides) Insulinosécrétagogues : fixation sur la membrane de la cellule β (site différent de celui des sulfamides) Courte durée d’action : Courte durée d’action :  augmentation rapide de l’insulinémie; retour aux concentrations basales en 4 heures  réduction significative des hypoglycémies Effet comparable aux sulfamides sur la réduction de l’HbA1c; effet supérieur sur l’hyperglycémie post prandiale Effet comparable aux sulfamides sur la réduction de l’HbA1c; effet supérieur sur l’hyperglycémie post prandiale Conditionné à la prise d’un repas : « un repas une prise; pas de repas pas de prise » : flexibilité; amélioration de l’observance; mais prises multiples. Conditionné à la prise d’un repas : « un repas une prise; pas de repas pas de prise » : flexibilité; amélioration de l’observance; mais prises multiples. Elimination biliaire : excrétion non affectée si fonction rénale altérée Elimination biliaire : excrétion non affectée si fonction rénale altérée

25 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les glinides EFFETS SECONDAIRES : EFFETS SECONDAIRES : Hypoglycémies : rares Hypoglycémies : rares Troubles digestifs : comparables avec ceux des insulinosécréteurs : nausées, douleurs abdominales, diarrhées Troubles digestifs : comparables avec ceux des insulinosécréteurs : nausées, douleurs abdominales, diarrhées Hypersensibilité : rash, urticaire Hypersensibilité : rash, urticaire Troubles visuels : en début de traitement, transitoires Troubles visuels : en début de traitement, transitoires CONTRE INDICATIONS : CONTRE INDICATIONS : Hypersensibilité Hypersensibilité Type I, acidocétose Type I, acidocétose Grossesse, allaitement Grossesse, allaitement Age < 12 ans Age < 12 ans Insuffisance hépatique sévère Insuffisance hépatique sévère Gemfibrozil : majoration de l’hypoglycémie Gemfibrozil : majoration de l’hypoglycémie

26 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les glinides : interactions Augmentation de l’effet hypoglycémiant : Augmentation de l’effet hypoglycémiant : IMAO, β bloquants non sélectifs, IEC, salicylés, AINS, octréotide, alcool, stéroïdes anabolisants IMAO, β bloquants non sélectifs, IEC, salicylés, AINS, octréotide, alcool, stéroïdes anabolisants Diminution de l’effet hypoglycémiant : Diminution de l’effet hypoglycémiant : Contraceptifs oraux, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques Contraceptifs oraux, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques Interaction possible avec les médicaments sécrétés par voie biliaire Interaction possible avec les médicaments sécrétés par voie biliaire

27 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les inhibiteurs des α-glucosidases

28 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Acarbose : GLUCOR ® : cp 50, 100 mg Acarbose : GLUCOR ® : cp 50, 100 mg Miglitol : DIASTABOL ® : cp 50, 100 mg Miglitol : DIASTABOL ® : cp 50, 100 mg Inhibent les α-glucosidases de la bordure en brosse de l’intestin responsable de l’hydrolyse des résidus d’amidon en monosaccharides absorbables réduction des glycémies post prandiales Inhibent les α-glucosidases de la bordure en brosse de l’intestin responsable de l’hydrolyse des résidus d’amidon en monosaccharides absorbables réduction des glycémies post prandiales Acarbose = pseudotétrasaccharide de grande affinité pour les α- glucosidases. Effet réversible (hydrolyse et inactivation par les amylases et enzymes bactériennes). Faible absorption intestinale. Métabolites inactifs. Demi-vie : 6 à 8 heures. Elimination urinaire et fécale. Acarbose = pseudotétrasaccharide de grande affinité pour les α- glucosidases. Effet réversible (hydrolyse et inactivation par les amylases et enzymes bactériennes). Faible absorption intestinale. Métabolites inactifs. Demi-vie : 6 à 8 heures. Elimination urinaire et fécale. Miglitol : absorbé par le tube digestif pour les faibles doses (biodisponibilité ≈ 90%). Absence de métabolisme. Demi-vie : 6-8 heures. Elimination : urinaire et fécale. Miglitol : absorbé par le tube digestif pour les faibles doses (biodisponibilité ≈ 90%). Absence de métabolisme. Demi-vie : 6-8 heures. Elimination : urinaire et fécale. Les inhibiteurs des α-glucosidases

29 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les inhibiteurs des α-glucosidases EFFETS SECONDAIRES: EFFETS SECONDAIRES: Troubles digestifs : flatulences, diarrhées, douleurs abdominales par augmentation de la quantité d’hydrates de carbone non digérés dans le côlon; Troubles digestifs : flatulences, diarrhées, douleurs abdominales par augmentation de la quantité d’hydrates de carbone non digérés dans le côlon;  Conseil : éviter le sucre et les aliments sucrés. Réduire la posologie si ces troubles sont mal tolérés. Occlusions, subocclusions (rares) Occlusions, subocclusions (rares)  Conseil : alimentation riche en fibres (améliore aussi le bilan lipidique) Elévation des transaminases (rare) Elévation des transaminases (rare) Réactions cutanées : érythème, éruption, urticaire Réactions cutanées : érythème, éruption, urticaire Pas d’adaptation posologique chez les insuffisants rénaux ou hépatiques. Pas d’adaptation posologique chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.

30 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les inhibiteurs des α-glucosidases CONTRE INDICATIONS CONTRE INDICATIONS Hypersensibilité Hypersensibilité Age < 15 ans Age < 15 ans Grossesse et allaitement Grossesse et allaitement Maladie inflammatoire du côlon, ulcération colique, occlusion intestinale Maladie inflammatoire du côlon, ulcération colique, occlusion intestinale Troubles intestinaux chroniques Troubles intestinaux chroniques Patients dont l’état peut être aggravé par la formation de gaz intestinaux (hernie intestinale) Patients dont l’état peut être aggravé par la formation de gaz intestinaux (hernie intestinale) Clairance de la créatinine < 25 ml/min Clairance de la créatinine < 25 ml/min

31 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle ANAES Mars 2000

32 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle ANAES Mars 2000

33 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle ANAES Mars 2000

34 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle HAS Mai 2006

35 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle ADA et EASD 2006