« Unité des fondements de la médecine »

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1 « Unité des fondements de la médecine »
Introduction à l’immunologie – Composantes de l’immunité innée et de l’immunité adaptative Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.: poste 6358 Courriel: 1

2 Objectifs Décrire les différents éléments du système immunitaire inné ainsi que leurs fonctions. Expliquer chacune des caractéristiques cardinales de la réponse immunitaire adaptative. Discuter des interactions entre les réponses immunitaires innées et adaptatives 2 2

3 Les Buts du Système Immun
Distinguer ce qui est soi de ce qui est non-soi Protéger le corps humain de l’envahissement par des corps étrangers – Les antigènes Éliminer ce qui est non-soi Neutraliser ce qui est non-soi Tolérer ce qui est non-soi 3

4 Immunité innée (Naturelle ou non-spécifique)
Types d’Immunités Immunité innée (Naturelle ou non-spécifique) Immunité acquise (Adaptative ou spécifique) À médiation cellulaire Humorale Intracellulaire Extracellulaire Virus Cancer Bactéries 4

5 Buts de l’Immunité Innée
Prévenir l’entrée et la propagation Les barrières Identifier et éliminer l’entité étrangère Système de reconnaissance invariable non-adaptatif Activation de molécules qui cible l’entité Opsonisation Initier la réponse inflammatoire Livrer molécules effectrices et recruter cellules immunes au site d’infection Chimiokines Activer, contrôler et choisir la réponse acquise appropriée Réponse de cytokines 5

6 Composantes de l’Immunité Innée
1re ligne Barrières physiques Barrières Chimiques Barrière vivante Flore Naturelle 2e ligne Cellules NK Cellules Polymorphonucléaires Granulocytes Facteurs solubles Réponse inflammatoire 6

7 1re Ligne Barrières Physiques Peau Muqueuses Poils et cils nasaux
Cellules kératinisées épaisses Desquamation des cellules Muqueuses Piège les petites particules Escalier mucociliaire Poils et cils nasaux  Action de filtration Réflex de toux et d’éternuement Larmes Lavage /élimination continue 7

8 Barrière vivante - Flore Naturelle
1re Ligne Barrières Chimiques Concentration élevée de sel Acides gras qui inhibent la croissance bactérienne Défensines (antibiotiques peptidiques) Faible pH Enzymes digestives Lactoférrine Barrière vivante - Flore Naturelle Compétition pour sites d’attachements et nutriments Production de composé antibactériens 8

9 Cellule souche hématopoïétique Cellule myeloïde progénitrice
2e Ligne – Les Cellules Cellule souche hématopoïétique Plaquettes Érythrocytes Éosinophile Neutrophile Mégacaryocyte Mastocyte Basophile Lymphocyte T Cellule NK Cellule dendritique Lymphocyte B Cellule progénitrice lymphoïde Cellule myeloïde progénitrice Monocyte Moelle Os Macrophage 9

10 Gros lymphocyte cytotoxique granuleux
Cellules NK Gros lymphocyte cytotoxique granuleux 10 – 15% des lymphocytes sanguins Cytotoxique pour… Cellules tumoral Cellules infectées par des virus Cellules infectées par certaines bactéries Mécanisme d’action innée Deux récepteurs de surface Récepteur inhibiteur CMHI - molécule de surface de cellules nucléées Récepteur activateur 10

11 Action des Cellules NK Récepteur inhibiteur CMHI Cellule NK Cellule
Survie Protéine activatrice Récepteur activateur Cellule Infectée NK Cellule Infectée 11

12 Les PMN - Les Granulocytes
Deux sous groupes Phagocytes Monocytes - Sang Macrophages - Tissus Neutrophiles – Sang Dendritiques - Tissus Qui relâche des granules Basophiles -Sang Éosiniphiles - Sang Neutrophiles - Sang Macrophages - Tissus Mastocytes - Tissus 12

13 Les Phagocytes Cellules qui ingèrent et digèrent les microorganismes et les cellules mortes Neutrophiles Plus abondant des leucocytes Conc. élevée est indicatrice d’une infection Normalement absent dans les tissus sains Cellule prédominante dans le pus Monocytes, macrophages et cellules dendritiques Initient la réponse inflammatoire Font la présentation au système adaptatif Contrôle les réponse immunes Choisissent la réponse adaptative appropriée 13

14 Ingestion (endocytose) Digestion
Phagocytose Reconnaissance  Ingestion (endocytose) Digestion Dépendant d’oxygène Indépendant d’oxygène Expulsion (exocytose) 14

15 Reconnaissance Récepteurs contre des motifs uniques et communs à tous les agents infectieux Récepteurs de reconnaissance de patrons (PRR) Récepteur toll (TLR) Récepteurs invariables et identiques chez les cellules qui les expriment Reconnaissance de patrons moléculaires conservés des microbes (MAMP) Peptidoglycane Lipide A ARN double brin Mannane Récepteurs pour opsonines Protéines du complément 15

16 Reconnaissance par TLR
Bactéries La reconnaissance par les TLR mène à la production et au relâchement de médiateurs de la réponse inflammatoire Reconnaissance par phagocytes Cytokines TNF IL-1 IL-6 Chimiokines IL-8 Autres Médiateurs lipidiques Prostagandines Leucotriènes 16

17 Fusion avec les lysosomes (phagolysosome)
Digestion Fusion avec les lysosomes (phagolysosome) Destruction oxygène indépendant Digestion enzymatique Lysozyme, Lipases, Glycosidases, Protéases, Nucléases Destruction oxygène dépendante Destruction oxydative par radicaux libres Superoxide dismutase : 2O2- + H2O à H2O2 + O2. Myéloperoxidase: Cl- + H2O2 à hypochlorite (javel) 17

18 Cellules qui relâchent des granules
Les Granulocytes Cellules qui relâchent des granules Enzymes digestives Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire Composés chimiotactiques Impliqué dans les réponses allergiques Éosiniphiles Basophiles Mastocytes 18

19 2e Ligne – Facteurs Solubles
Protéines de la phase aiguë Interférons Produits par cellules infectées par des virus Cytokines proinflammatoires Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire Protéines du complément Beta lysine Protéine antibactérienne des plaquettes Lactoférine Protéine qui lie le fer Lysozyme 19

20 Protéines de la Phase Aigüe
Principalement produites par le foie Concentrations élevées en présence d’infection Fonctions: Opsonisation Activation du complément Activation de la cascade de coagulation sanguine Protéines: Protéine réactive C (CRP) Lectine qui lie le mannose (MBL) Fibrinogène Surfactants (SP-A et SP-D) 20

21 Les Interférons Cause l’activation des monocytes, macrophages cellules NK et lymphocytes T Trois types: Interféron Alpha Sécrété par monocytes et macrophages Induit par virus ou polynucléotides Intérferon Beta Sécrété par fibroblastes Induit par virus Interféron Gamma Sécrété par lymphocytes T Spécifique à l’antigène

22 Cytokine Proinflammatoires
IL-1/IL-6/TNF-α Foie Protéines de la phase aigüe Moelle osseuse Mobilisation des neutrophiles Hypothalamus Augmentation de la température Graisses et muscles Mobilisation énergétique Cellules Dendritiques Maturation et migration au nœuds lymphatiques 22

23 Médiateurs Inflammatoire Préformés
Histamines : Vasodilatation Diamètre du vaisseau sanguin augmente afin d’augmenter la circulation au site de l’entité Vasoperméabilité Perméabilité accrue des vaisseaux permet la diapédèse des leucocytes dans les tissus Leucotriènes: Composées chimiotactiques qui recrutent les leucocytes au site de l’entité Prostaglandines: Agis sur le centre de thermorégulation (hypothalamus) → fièvre Réduit taux de croissance Réduit disponibilité du fer 23

24 2e Ligne - Réponse Inflammatoire
Buts Restreindre la croissance et la propagation de l’agent envahisseur Recruter les leucocytes Cellules défensives des systèmes innés et acquis Présentation de l’entité étrangère aux cellules du système adaptatif Choisir la réponse adaptative appropriée Profil de cytokines Activer les cellules de la réponse acquise Cytokines Détruire l’envahisseur 24

25 Réponse Inflammatoire - Survol
Stimulus initiateur Traumatismes aux tissus ou cellules Infections – liaison aux TLR Relâchement de composés proinflammatoires Activation des monocytes & macrophages Relâchement de médiateurs inflammatoires Chimiotaxie Recrutement des leucocytes Diapédèse Passage des leucocytes du sang dans les tissus Phagocytose Destruction de l’entité étrangère Présentation/choix/activation de la réponse acquise Survient dans les nœuds lymphatiques 25

26 Vasodilatation Bactéries Monocyte Dommages au tissu Diapédèse Brèche
Histamines + Leukotrienes Dommages au tissu Brèche Diapédèse Vaisseau sanguin Tissu Peau Vasoperméabilité 26

27 Perte de fonction motrice:
Signes Cardinaux Œdème: Accumulation de liquide provenant du sang dans les espaces intercellulaires du tissu Rougeur: Circulation sanguine locale accrue Chaleur: Circulation sanguine accrue et fièvre Douleur: Stimulation et compression des neurones Perte de fonction motrice: Compression des neurones moteurs 27

28 3e Ligne de défense Système adaptatif 28

29 3e Ligne-Le Système Acquis
Caractéristiques: Spécifique Récepteurs variables spécifiques à des éptopes antigèniques Discrimination entre le “soi” et le “non soi” Tolérance du soi Adaptatif (Variable) Différents mécanismes d’actions en fonction de l’antigène Mise au point des résepteurs de reconnaissance Maturation d’affinité Acquisition de mémoire suite à une première rencontre Réponse plus rapide Réponse plus précise 29

30 Le Système Acquis - Deux Fronts
Extracellulaire Réponse Humorale Ciblé: Bactéries Virus Mycètes Parasites Toxines Intracellulaire Réponse Cellulaire Ciblé: Quelques bactéries Ex. Mycoplasmes Mycobactérium Virus 30

31 Activation et Présentation au système adaptatif
Survol Activation et Présentation au système adaptatif Réponse innée L’entité étrangère et ingérée, apprêtée puis présentée par les cellules présentatrices professionnelles (CPA) aux cellules de la réponse adaptative Reconnaissance Les cellules modulatrices de la réponse acquise doivent reconnaître l’entité présentée comme étant non-soi Lymphocytes TH Choix de la réponse appropriée Réponse humorale TH2-Entités extracellulaires Réponse cellulaire TH1-Entités intracellulaires 31

32 Choix de la réponse appropriée
Survol (Suite) Choix de la réponse appropriée Réponse humorale L’entité doit être reconnue comme non-soi par les lymphocytes B Cellules présentatrices professionnelles (CPA) L’entité doit être digérée, apprêtée et présentée une 2e fois aux cellules TH2 Activation Réponse cellulaire L’entité doit être reconnue et présentée une 2e fois, cette fois-ci par la cellule infectée, aux cellules Tc Armement des Tc par les TH1 32

33 Survol (Suite) Attaque
Réponse humorale Le lymphocyte B approprié produit des anticorps spécifiques contre l’entité étrangère L’anticorps avec le mode d’action approprié est choisi Les anticorps agissent sur l’entité Réponse cellulaire Les lymphocytes Tc appropriés tuent les cellules infectées Endroit : Tous les endroits du corps sauf ceux immunologiquement privilégiés Système nerveux, cerveau, placenta, testicules 33

34 Non-Soi - Les Antigènes
Toute entité qui réagit avec les récepteurs des cellules du système acquis Anticorps-Lymphocytes B (RCB) Récepteur de cellules T (RCT) Déterminant antigénique/épitope: Caractéristique qui permet la reconnaissance d’une entité comme étant non-soi Ex. Domaines des lipides, protéines, polysaccharides, etc. 34

35 L’Antigène Déterminant antigénique ou Épitope Virus=Antigène 35

36 Toute entité qui ne réagit pas avec les récepteurs du système acquis
Le Soi Toute entité qui ne réagit pas avec les récepteurs du système acquis La détermination du soi se fait majoritairement durant les derniers mois de la grossesse et les premiers mois suite à la naissance Tolérance Le soi peut devenir non-soi Maladies auto-immunitaires 36

37 Apprentissage des Lymphocytes
But : Élimination des lymphocytes du répertoire qui reconnaissent le soi À la conception l’être humain possède un répertoire de lymphocytes B et T Le répertoire- lymphocytes B et T avec différents récepteurs de surface La gamme de récepteurs est suffisamment grande pour pouvoir tout reconnaître Éducation : Lymphocytes qui réagissent fortement avec le soi sont éliminés Tolérance centrale Thymus (lymphocytes T) Moelle osseuse (lymphocytes B) 37

38 Apprentissage Lymphocytes Avant Après Éducation Antigène Soi
Éiptopes du soi Déterminant de non-soi 38

39 Participants Cellulaires
Cellules présentatrices professionnelles (CPA) Monocytes Macrophages Mastocytes Cellules dendritiques Lymphocytes B Lymphocytes T Auxiliaire (CD4) TH1 et TH2 Cytotoxique (CD8) 39

40 Spécificité des Lymphocytes
La reconnaissance du non-soi est conférée par des récepteurs cellulaires de surface Anticorps - Lymphocytes B RCT - Lymphocytes T CMHII - Cellules présentatrices 40

41 Y Lymphocytes B Récepteur de surface – IgM
Anticorps de surface IgM Y Récepteur de surface – IgM Reconnaissance du non-soi Molécule présentatrice de surface – CMHII Présentation du non-soi Molécules effectrices - Anticorps: IgD, IgM, IgG, IgA, IgE Un Lymphocyte B possède un Ac capable de reconnaître un déterminant antigénique Garde la même spécificité pour la vie 41

42 Les Anticorps (Immunoglobulines)
Un Anticorps reconnaît seulement un déterminant antigénique Population de cellules B qui expriment des Ac de différentes spécificités = le répertoire Le répertoire est prédéterminé (109) Les cellules B avec les Ac appropriés sont choisies par la réponse humorale 42

43 Anticorps sécrétés- lymphocytes B
Attaque Anticorps sécrétés- lymphocytes B Agglutination Neutralisation Opsonisation Étiquetage pour monocytes et macrophages Étiquetage pour cellules NK (ADCC) 43

44 Récepteur de surface – RCT Modes d’action:
Lymphocytes TH Récepteur de surface – RCT Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHII Modes d’action: Sécrétion de composés activateurs (Proinflamatoire) des cellules Tc, B et macrophages Choix de la réponse adaptative appropriée Modulation de la réponse innée Un Lymphocyte TH possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHII Garde la même spécificité pour la vie RCT TH CD4 44

45 Récepteur de surface – RCT Modes d’action:
Lymphocytes Tc Récepteur de surface – RCT Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHI Modes d’action: Suite à l’armement par les cellules TH1 tuent les cellules qui présente l’pitope étranger sur le CMHI Un Lymphocyte Tc possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHI Garde la même spécificité pour la vie RCT Tc CD8 45

46 Interactions des Systèmes Adaptatif et Inée
Immunité adaptative Hématopoïèse Inflammation Activation de macrophage par cytokines Activation de TH par cytokines TH inactive Macrophage Cytokines: Activation, différentiation, proliferation ou mort cellulaire des cellules T, B, macrophages, dendritiques, NK et autres

47 Sommaire Immunité innée Barrières physiques Peau Muqueuses
Barrières chimiques pH, Lipides, Enz, etc. Cellules Neutrophiles Macrophages Cellules NK Cytokines Anticorps Cytokines Lymphocytes B Lymphocytes T Immunité acquise 47