BICH 6423 Mécanisme et régulation de l’activité des macromolécules

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1 BICH 6423 Mécanisme et régulation de l’activité des macromolécules
Stress toxique

2 Accumulation de produits toxiques
Stress toxique = “stress chimique” Accumulation de produits toxiques Éliminés par des mécanismes particuliers Métallothionénine (Cd, Pb...) P450 (organiques) Monooxygénases (organiques) Mise en place de systèmes protecteurs ou réparateurs Chaperones (certaines Hsp) Hsp32 Automne 2009 BICH Stress toxique

3 Toxicité Dénaturation de protéines
Interférence dans des métabolismes normaux et des fonctions cellulaires Automne 2009 BICH Stress toxique

4 Métallothionénine (MT)
Petites protéines: 4000 à 12, 000 Da ac aminés Riches en cys très conservées (30% Pas/très peu ac. Aminés aromatiques liens thiol libres conditions intracellulaires Automne 2009 BICH Stress toxique

5 MT répartition et classes
Exprimé tous les tissus, particulièrement foie et rein Diverses classes (2 ?) PM Quantité de cys et his Organismes Automne 2009 BICH Stress toxique

6 Roles des MT Liaison de métaux lourds (liens thiol - cys) Roles
Hg, Cd, Zn, Cu, Se, As..... Roles Protection contre métaux lourds (Cd, Hg, As) Homéostasie métaux lourds (Zn, Cu,...) Capture, transport, régulation [ ] intracell. Role dans le stress oxydatif protection? Conséquence? Indirect? Automne 2009 BICH Stress toxique

7 Régulation des MT Induction
Excédents de métaux lourds intracell. Promoteurs géniques sur les les gènes de MT MRE (“metal response element”) Inoccupé => pas de transcription Occupé par complexes MT-Zn => besoin en MT Possibilité de métal seul ou combiné à une protéine régulatrice Automne 2009 BICH Stress toxique

8 MT et pathologies Intoxication aux métaux lourds
Liaison d’agents thérapeutiques (inhibition de leurs effets Cancer ? Autisme ???????? Automne 2009 BICH Stress toxique

9 P450 et monooxygénases Cytochrome P450 Famille hétérogène de protéines
Toutes les types organismes Tous les tissus, particulièrement foie Hémoprotéine Réduite Fe2+, oxydée Fe3+ Automne 2009 BICH Stress toxique

10 Activité de P450 Installe un OH sur un atome de certaines molécules hydrophobes Fonction hydroxyle rend molécule plus facile à conjuger Glucuronate, sulfate.... (= ionisée et hydrophile) Molécule conjugée plus soluble dans organisme => plus facile à excréter Automne 2009 BICH Stress toxique

11 Ferredoxines, P450-réductase, cyt b5
P450 et enzyme partenaire P450 fonctionne en présence d’un partenaire Fournir des e- pour faire tourner le cycle Ferredoxines, P450-réductase, cyt b5 Automne 2009 BICH Stress toxique

12 Roles et utilités Facilite la conjuguaison (groupe hydroxyle) à des composés hydrophiles (SO4, glucuronate) => plus solubles Elimination de toxiques hydrophobes Elimination de composés physiologiques (hormones hydrophobes, produits de décomposition de l’hème) Activation de drogues/médicaments Automne 2009 BICH Stress toxique

13 Cycle redox de P450 Automne 2009 BICH Stress toxique

14 Heme ----(HO)----> Biliverdine + Fe2+ + CO
HO réaction catalysée Heme ----(HO)----> Biliverdine + Fe2+ + CO Requiert aussi O2 et NADPH Hème = pro-oxydant à éliminer Biliverdine = antioxydant Transformé en bilirubine (puissant anti-oxydant) Fe2+ = agent pro-oxydant Rn de Fenton (si H2O2) Doit être éliminé ou stocké (ferritine) CO Messager local (relié à NO) Automne 2009 BICH Stress toxique

15 Automne 2009 BICH Stress toxique

16 Heme + 3 O2 + 3 NADPH + 3 H+ -->
Hème oxygénase Heme + 3 O NADPH + 3 H+ --> Biliverdine + Fe2+ + CO + 3 H2O + 3 NADP+ HO travaille de concert avec P450 et une réductase Biliverdine > bilirubine Automne 2009 BICH Stress toxique

17 Automne 2009 BICH Stress toxique

18 Hème Oxygénase - Isoenzymes
3 types HO 1 : inductible (réponse à certains stress) 32 kDa = Hsp32 HO 2 : constitutive (métabolisme normal de l’hème) HO 3: cerveau (?) ==> gènes différents (pas isoformes) Automne 2009 BICH Stress toxique

19 Hème oxygénase 1 - Induction
Induite par nombreux stress dans toutes cell. étudiées Choc thermique Toxiques organiques ou inorganiques Autres stress (radiations UV, ) Sauf hypothermie Automne 2009 BICH Stress toxique