Motivation pour le développement

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1 Motivation pour le développement
Le développement de médicaments potentiels Pendant la phase de développement, les scientifiques apprennent beaucoup plus sur la façon dont les nouveaux composés se métabolisent dans le corps et interviennent dans le traitement d’une maladie. Existe-t-il un moyen viable de fournir une molécule médicale à une cible biologique? Comment est-ce affecté par la composition chimique, la taille de la molécule, et les barrières naturelles au sein des tissus et organes du corps? Le médicament devrait-il être administré par voie orale, par injection, ou autre? Comment rapidement le médicament est-il libéré et distribué dans l’organisme?

2 Les coûts associés au développement des médicaments
taux d'approbation de nouveaux médicaments (points), représenté sur l'axe vertical à gauche, et les dépenses de recherche et développement pharmaceutique (zone ombragée), représentées sur l'axe vertical à droite, aux États-Unis entre 1963 et 2008 Les dépenses de recherche et développement sont présentées en fonction de la valeur des dollars en La ligne de tendance représente une moyenne mobile de 3 ans. La source des données d'approbation est le centre Tufts Center forthe Study of Drug Development (CSDD). La source des données sur les dépenses de recherche et développement est Pharmaceutical Research and Manufacturers of America; profil de l'industrie en 2009; la conversion des dépenses réelles en dollars de 2008 a été réalisée par CSDD. Kaitin, K., Tufts Center for the Study of Drug Development, université Tufts, Boston, Massachusetts, États-Unis, Clin Pharmacol Ther. mars 2010; 87(3) : doi : /clpt

3 La pharmacocinétique L’étude du devenir d’un médicament dans le corps.
Explore les principes « ADME » : Absoption Distribution Métabolisme Excrétion Méthodes — applicabilité dans la recherche et le développement d’un médicament Expérimentale (essais sur les patients ou les animaux) Théorique (modélisation mathématique) . . . Caractérisation de la distribution des médicaments et l'élimination est une condition importante pour la détermination ou la modification des schémas posologiques pour les individus et les groupes de patients.

4 Modèles à compartiment unique
Le corps, dans son ensemble, est le seul compartiment. la distribution des médicaments de façon instantanée et homogène Le système est « ouvert » — le médicament est libre d’entrer et de quitter le corps. Typiquement, une seule méthode d’administration est envisagée.

5 Modèles à compartiments multiples
Chaque tissu est traité comme étant un compartiment séparé relié par le système circulatoire sanguin. Insuffisances : les mécanismes de régulation physiologique étaient absents de la simulation (modèles antérieurs) les calculs étaient effectués sous un état d’équilibre la définition adéquate des paramètres du système précis était douteuse Dans les modèles à compartiments, de la concentration tissulaire de médicament est supposée être uniforme à l'intérieur d'un compartiment donné hypothétique. Par conséquent, toute la masse musculaire et le tissu conjonctif peuvent être regroupés dans un compartiment de tissu hypothétique qui s'équilibre avec le médicament à partir du compartiment central (ou le plasma). Etant donné qu'aucun des données sont collectées sur la masse de tissu, la concentration tissulaire est théorique sans contrainte et ne peut pas être utilisée pour prévoir des niveaux de médicament de tissus réels. Cependant, l'absorption tissulaire de médicament et médicament de tissus de liaison à partir de l'eau plasmatique est cinétiquement simulé en tenant compte de la présence d'un compartiment de tissu. En effet, la plupart des médicaments donnés par IV baisse de bolus rapidement peu après l'injection, puis diminuent modérément comme une partie de la drogue distribue d'abord dans les mouvements de tissus de nouveau dans le plasma.

6 Modèle physiologique autorégulateur
l’utilisation du modèle du système respiratoire fonctionnel en tant que système principal de transport des médicaments l’incorporation des méthodes distinctes d’excrétion ou élimination : hépatique, rénale le système de commande intégré dans le modèle transfert le système commandé perturbé dans un nouvel état d’équilibre sous l’influence de facteurs de stress internes et externes Le stress: le stress physique (exercice) ou d'états physiques malades.

7 Utilisations du modèle
l’élaboration de profils de concentration de médicament détaillés dans des tissus particuliers (propres à un régime et un dosage particuliers) — identifier et éliminer les expériences non viables (celles qui échoueront) la simulation de plusieurs schémas posologiques la détermination des gammes de dosage viables (en fonction du poids corporel, l’âge, la condition physique) — le calcul des paramètres de test corrects — l’ingénierie inverse : la détermination des propriétés physiques et chimiques requises du médicament l’expansion afin d’inclure d’autres principes « ADME ».

8 Utilisations du modèle
la modification des profils de médicaments pour inclure les états physiques perturbés (internes et externes) la charge physique les états pathologiques la fluctuation dans le mélange de gaz respiratoire (hypoxie et hyperoxie) l’applicabilité aux organismes mammifères

9 La validité du modèle Les résultats des expériences avec ce modèle ont démontré que le modèle peut être utilisé avec succès pour les calculs de la dynamique des médicaments dans le plasma et dans les tissus influencés par plusieurs facteurs de la clairance du médicament. La dynamique des trajectoires de concentration du médicament prouve que l’influence combinée de deux facteurs de clairance accélère l’élimination du médicament de l’organisme. Le modèle permet de préparer des images exactes de la dynamique du médicament dans chacun des tissus (ou compartiments) dans un état stable et perturbé. Il a été prouvé que le modèle permet de simuler l’influence de plusieurs facteurs concomitants de la clairance du médicament.   Le modèle permet également de calculer le dosage et le schéma du médicament pour les différents types d’administration et clairance. Il peut être facilement adapté à un médicament donné avec les propriétés physiques, physiologiques et chimiques précises. Différents mécanismes de clairance, y compris de multiples régimes de métabolisme, peuvent être introduits dans le modèle.  Le modèle est un outil polyvalent pour la simulation des paramètres cinétiques du médicament, et peut être adapté pour répondre aux besoins expérimentaux dans les domaines de la recherche pharmacologique et la médecine; il permet de réduire considérablement le temps et le coût des études de laboratoire.