Résultats thérapeutiques des stades avancés de la maladie de Hodgkin

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1 Résultats thérapeutiques des stades avancés de la maladie de Hodgkin
F Talbi1 –SE Belakehal1 – H Mansour1 – MC Rahali- L Sahraoui K Djouadi M kacimi2 - Mekki3- FZ Ardjoun1 Service d’Hématologie1-Service d’Anatomopathologie2 – Service de Radiothérapie3 - HCA

2 Introduction: Le lymphome Hodgkinien: infiltration ganglionnaire de grandes cellules appelées cellules de Reed-Sternberg présentes au sein d’un tissu réactionnel d’architecture caractéristique, cette prolifération associe: Une disparition de l’architecture ganglionnaire normale du ganglion lymphatique la présence de cellules malignes de Reed-Sternberg peu nombreuses au milieu de cellules inflammatoires: Ces cellules ont été décrites pour la première fois en par Carl Sternberg et par Dorothy Reed en 1902. Thomas Hodgkin avait initié en 1832 la première description macroscopique de la maladie qui porte désormais son nom.

3 Rappel épidémiologique:
Incidence: variable d’un pays à un autre  en moyenne 15 à 30 nouveaux cas/1˟ 106 habitants, soit nouveaux cas/an (9). En France : (étude: ): 2.4 à 2.9 cas pour hbts chez les hommes et 2 à 2.1 cas pour hbts chez les femmes. (C.Fermé, EMC: 1997). Plus rare dans le pourtour méditéranéen  0.40 cas pour hbts au Maroc et en Tunisie. (1) En Algérie  pour hts avec un sex ratio H/F de 1,3, deux pics de fréquence sont retrouvés : le premier entre 14 et 16 ans et le second entre et 27 ans (Revue Nationale d’Hématologie: N00, Pr Abad). Le LH représente 10 % des lymphomes et 1% de l’ensemble des cancers (1).

4 Les formes étendues de la maladie de Hodgkin: groupe hétérogène.
Elles représentent environ 50 % des cas dans les pays développés, (51% en Algérie) (1). La RC ne dépasse pas les 60 à 70 % par les schémas classiques avec un risque de rechute non négligeable; le taux de guérison à 10 ans est seulement de 50 à 60%. Vancouver Experience, Connors et al  25 y. after HD diagnosis, the risk of developing a solid tumor ~ 21.9%

5 First-line treatment options in patients with advanced stage HL: ESMO guidelines
Arm A: COPP/ABVD Arm B: BEACOPP Arm C: BEACOPPescalated Patients ≤60 years1 Multi-agent chemotherapy followed by localised RT 30 Gy to residual disease: ABVD (6 or 8 cycles, every 28 days) BEACOPPescalated (8 cycles, every 21 days) Patients >60 years:1 ABVD (6 to 8 cycles) followed by localised radiation 30 Gy to residual disease BEACOPPescalated NOT recommended for elderly patients due to increased toxicity in this age group 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Survival probability Log-rank tests A vs B vs C p=0.0005 A vs B p=0.19 B vs C p=0.0053 A vs C p<0.0001 p<0.001 Time (years) In patients with advanced HL, BEACOPPescalated showed improved OS compared with other regimens2 ABVD = Adriamycin/bleomycin/vinblastine/dacarbazine BEACOPP = Bleomycin/etoposide/adriamycin/cyclophosphamide/ vincristine/procarbazine/prednisone 1.Engert A, Eichenauer DA, Dreyling M; ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2010;21:v168–71; 2. Engert A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4548–54. Figure reprinted with permission © 2009 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Ali Bazarbachi, MD, PhD, Lymphome hodgkinien et Lymphome anaplasique:Vue d’ensemble du traitement Expérience locale du brentuximab vedotin au Liban 5

6 II-Objectifs de l’étude
Analyser les aspects: cliniques biologiques évolutifs de 33 patients atteints de LH (stades III et IV) colligés sur une période de 5 ans ( ).

7 Matériel et méthodes 

8 De Janvier 2008 à Décembre 2012, 80 nouveaux cas de MDH sont colligés.
Le diagnostic: analyse anatomopathologique d‘une adénopathie périphérique  77 cas. une laparotomie à visée diagnostique 1cas, une médiastinoscopie avec biopsie d’une ADP médiastinale 1 cas, sur PBO  1 cas. L’IHC  65 cas: 80% des cas (CD15, CD30). Bilan d’extension: Examen clinique Examen ORL Radio du thorax Face (IMT) TDM thoraco - abdomino-pelvienne Biopsie médullaire Bilan hépatique (PAL, gamma GT)

9 Classification anatomo-clinique d’Ann Arbor: 1971
Base topographique élaborée par des radiothérapeutes (but pratique : champs de RT) Stades Définition Stade I Une seule aire ganglionnaire atteinte Stade II ≥ 2 aires ganglionnaires atteintes d’un même côté du diaphragme. (préciser le nombre d’aires ganglionnaires atteintes par II2, II3...) Stade III Atteinte ganglionnaire sus-et sous-diaphragmatique Stade IV Existence d’une atteinte viscérale : foie, poumon, moelle osseuse, os SIGNES GENERAUX : Fièvre : > 38° C pendant > 1 semaine. Amaigrissement : > 10% dans les 6 mois précédents. Sueurs nocturnes : obligeant le malade à se changer. A : absence de signes systémiques. B : présence > 1 signe systémique

10 Classification de Costwolds
Stade I : Atteinte d'un seul groupe ganglionnaire. Stade II : Atteinte de 2 ou plusieurs groupes ganglionnaires d’un seul côté du diaphragme (le médiastin représente un seul territoire, les ganglions hilaires sont comptés des 2 côtés). Stade III : Atteinte ganglionnaire des 2 côtés du diaphragme. III 1 :   avec ou sans atteinte des ganglions du hile splénique, coeliaque ou portal. III 2 :   avec atteinte des ganglions latéro-aortiques, iliaques, mésentériques.  Stade IV Atteinte d’un ou plusieurs viscères, distincte d’une localisation viscérale contiguë. A ⟹ Absence de signes généraux. B ⟹ Présence de fièvre X ⟹Tumeur volumineuse : élargissement médiastinal supérieur à un tiers du diamètre thoracique (niveau disque intervertébral D5-D6) ou masse ganglionnaire supérieure à 10 cm. E ⟹ Atteinte d’un seul viscère contigu ou à proximité d’un territoire ganglionnaire atteint.

11 Bilan d’évolutivité biologique:
Hyperleucocytose avec polynucléose. VS > 40mm à la 1ére heure. Fibrinogénémie > 5 g/l. Anémie inflammatoire. Hyper-alpha2globuline > 8 g/l, hypergammaglobulinémie> 18 g/l. Une hyperplaquettose (syndrome inflammatoire). Une hyperéosinophilie > 0,4 giga/l. Une lymphopénie < 1 giga/l. (b si ≥ 2 signes biologiques ou pour certains auteurs b si VS >50).

12 Parmi les modèles pronostiques existants
The International Prognostic System (IPS) is a seven-factor prognostic scoring system that predicts progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with HL. (9) P.Colona Classification Ann Arbor  Symposium 1971 Groupes pronostiques EORTC/GELA M. Tubiana, Blood 1989, 73: 47-56 Groupes pronostiques GSHG  Hematology, 2003 : International Prognostic Score IPS  S Hasencleaver NEJ M 1998 Prognostic Scoring System PSS JM Andrieu, P Colonna Cancer, 2007,109 N°2 :

13 Evidence from the literature
Introduit en 1998 par Hasenclever et Diehl: adopté par de nombreuses équipes, son intérêt étant confirmé par les données d'un essai de l'EORTC (essai H34), avec une dichotomie franche entre les scores 0-2 et les scores 3-7 (Michel Henry Amar). 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Overall survival (%) Time (months) IPS score 1 2 3 4 >5 5-year survival: approximately 80–90% Adapted from: Hasenclever D. N Engl J Med. 1998;339:1506–14. Figure reproduced with permission Copyright © 1998 the Massachusetts Medical Society. All rights reserved Etabli sur 1618 dossiers complets, validés sur dossiers 13

14 PSS : prognostic scoring system: GOELAMS:
Classification pronostique: des stades avancés PSS : prognostic scoring system: GOELAMS: 955 patients (J.M Andrieu cancer 2006) IPS : international prognostic scoring (Hasencleaver,D NEJM 1998 S Horing hematology 2007 ) Paramètres valeur Age <40ans ≥40 ans 1 Nb de territoires lymphoïdes ≤2 3-4 ≥5 2 Viscères non contigus Aucun ≥1 Signes généraux Paramètres 1. Age ≥45 ans 2. Sexe masculin 3. Stade IV 4. Hb < 10.5 g/dl 5. GB ≥ ets/mm³ 6. Lymphocytes < 600 elts/mm³ 7. Albumine < 40 g/l 0-1 score favorable 2-3score intermédiaire 4 -5score défavorable 0-1 score favorable 2-3score intermédiaire 4-7score défavorable

15 EORTC GHSG Groupe pronostiques EORTC/GELA GHSG
M/T > 0.35. VS>30mm/H1+symptômes B. VS>50mm/H1 Atteinte ≥ 4 aires ganglionnaires Age > 50 ans. Atteinte ≥ 3 aires ganglionnaires Atteinte extranodale. Groupe pronostiques EORTC/GELA GHSG Stades localisés favorables CS I-II supra-diaphragmatiques sans facteurs de risque (FR) CS I-II sans FR. Stades localisés défavorables groupes intermédiaires CS I-II supra-diaphragmatiques ≥ 1 FR CS IA, CS IIB avec FR (C/D) mais pas (A/B). CS IIA avec ≥ 1 FR Stades diffus Groupes à haut risque CS III-IV Forte masse médiastinale. Age ≥ 50 ans. VS ˃ 50 mm sans SG, ou VS ˃ 30 mm avec SG. ≥ 4 atteintes nodales CS IIB + FR (A/B), CS III/IV. Forte masse médiatinale. Atteinte extranodale. VS ˃ 50 mm sans SG, ou VS ˃ 30 mm avec SG. ≥ 3 atteintes ganglionnaires.

16 Deux schémas thérapeutiques ont été appliqués dans notre série:
ABVD 26 cas + RT  5 cas. BEACOPP 7 cas (dans les formes les plus graves). PROTOCOLES MOLECULES RYTHME ABVD tous les 28 jours Doxorubicine 25 mg/m² IV Bléomycine 10 UI/m² IV Vinblastine 6 mg/m² IV Dacarbazine 375 mg/m² IV Jours 1,15 BEACOPP (standard) tous les 21 jours Etoposide 100 mg/m² IV Cyclophosphamide 650 mg/m² IV Vincristine 1,4 mg/m² IV Procarbazine 100 mg/m² PO Prednisone 40 mg/m² PO Jour 8 Jours 1-3 Jour 1 Jours 1-7 Jours 1-14 (intensifié) Etoposide 200 mg/m² IV Doxorubicine 35 mg/m² IV Cyclophosphamide 1250 mg/m² IV Vincristine 1,4 mg/m² IV GCSF Jours 8+

17 Résultats

18 Sur 80 patients : MDH (Janvier 2008 - Décembre 2012) HCA
Sur 80 patients : MDH (Janvier Décembre 2012) HCA. N= 33 patients stade: III ou IV (41%)

19 Caractéristiques cliniques et biologiques Répartition selon le type
histologique Stade III Stade IV N 12 21 SG 9 19 ECOG 0-1 4 7 2-3 8 2 Signes d’évolutivité biologique (b) 18

20 Répartition selon le sexe Répartition selon l’âge
Prédominance masculine : 28H/5F sex- ratio=5.2. Âge moyen : 32 ans [16-69] ans.

21 Le diagnostic est posé après un délai moyen de :
6 mois (1-14 mois)  stades III 8 mois (1-30 mois)  stades IV Circonstances de découverte de la maladie : Syndrome tumoral: ADP dans 43% des cas.

22 (type d’atteinte viscérale)
Stades IV (type d’atteinte viscérale) L’atteinte viscérale non contigüe (stades IV) est dominée par l’atteinte : osseuse et pulmonaire Atteinte multiviscérale  5 cas (24% des cas).

23 Répartition selon les différents modèles pronostiques
Principaux modèles pronostiques Groupe favorable Groupe intermédiaire Groupe défavorable N (%) IPS 1 3 17 51 15 46 PSS 9 20 60 10 31

24 Formes bulky: N=8 (24%) N=2 N=6 Stade III Stade IV Sexe 2 H 5H/1 F SG
ECOG 0-1 1 2-3 4 Age (moyen/ans) 28.5 32 1er SYMPTOME Toux ADP 3 Délai diagnostique (moyen) 6 mois 9 mois Type histologique Paramètres Stade III N=2 Stade IV N=6 Signes d’évolutivité biologique (b) 2 6 Groupe pronostique IPS favorable intermédiaire 1 défavorable 5 PSS 4

25 Formes bulky: N=8 (24%) (N=1)
ABVD (N=7) BEACOPP (N=1) + RT RT (N=6) RC 1 2 RP 75% (-) 50-75% ECHEC PDV DÉCÈS N CAUSE Sd hémorragique: N=1 cpl infectieuses: N=1 Suivi médian (mois) 28 24 18 1BEACOPP (toxidermie secondaire à la Bléomycine) + 4 ESAP + RT (centrée sur le médiastin) RP (50-75%)

26 Résultats thérapeutiques

27 Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3
Caractéristiques ABVD - RT N=3 (N/%) Sexe Masculin 2 Féminin 1 Age (moyen: ans) 38 Facteurs de risque Bulky médiastin (-) Atteinte extra nodale Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3 Bulk ≥ 5 cm VS > 50 mm/H1 ECOG> 2 IPS 0-1 2-3 4-7 Type histologique 3 Stade IIIa: N=3 Évolution ABVD - RT N=3 (N/%) RC 2 RP 75% (-) 50-75% ECHEC PDV Rechute Décès N 1 Cause Pneumopathie Suivi médian 23 M

28 Stade IIIA, formes non bulky
Groupe favorable N=1 Groupe intermédiaire N=2 (6-8) cycles d’ABVD Décès précoce: Pneumopathie 1 mois RC: N=2 Suivi médian: 23 mois

29 Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3
Stade IIIB: N=9 Caractéristiques ABVD: N = 8 (N/%) BEACOPP N=1 + RT N=2 RT N=6 Sexe Masculin 2 5 (-) Féminin 1 Age (moyen/ans) 25 46 18 Facteurs de risque Bulky médiastin Atteinte extra nodale Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3 Bulk ≥ 5 cm VS > 50 mm/H1 4 ECOG> 2 3 IPS 0-1 2-3 4-7 Type histologique ABVD: N = 8 BEACOPP N=1 + RT N=2 RT N=6 RC 1 5 RP 75% (-) 50-75% ECHEC PDV Rechute Décès N Cause Sd hgique Suivi médian 26 M 28 M 13 M

30 Stade IIIB: N=9 ( formes bulky: N=2)
Groupe défavorable N=1 Groupe intermédiaire N=8 (6-8) cycles d’ABVD +RT: N=2 (6-8) cycles d’ABVD: N=6 (6 cycles) BEACOPP N=1 RC: N=5 RP: N=1 PDV: N=1 en RC Décès: N=1, syndrome hémorragique (RP) RC: N=1 RP: N=1 RC Suivi médian: 13 mois Suivi médian: 26 mois Suivi médian: 28 mois

31 Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3
Caractéristiques ABVD – RT N=1 BEACOPP Sexe Masculin 1 Féminin (-) Age (moyen) 23 Facteurs de risque Bulky médiastin Atteinte extra nodale Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3 Bulk ≥ 5 cm VS > 50 mm/H1 ECOG> 2 IPS 0-1 2-3 4-7 Type histologique 2 3 Stade Iva: N = 2 ABVD- RT N=1 BEACOPP RC (-) 1 RP 75% Echec Rechute PDV Décès N Cause Suivi médian (M) 50 21

32 RC: rechute localisée  12 mois
Stade IVA: N=2 (non bulky) Groupe défavorable N=1 Groupe intermédiaire N=1 8 BEACOPP (8) cycles d’ABVD RC: rechute localisée  12 mois RP 3 ABVD + RT (cervicale) RC Suivi médian: 50 mois Suivi médian: 21 mois

33 Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3
Caractéristiques ABVD: N=15 BEACOPP N=3 + RT N=2 RT N=13 Sexe Masculin 2 12 3 Féminin (-) 1 Age (moyen/ans) 22 32 25 Facteurs de risque Bulky médiastin Atteinte extra nodale Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3 Bulk ≥ 5 cm 5 VS > 50 mm/H1 11 ECOG> 2 IPS 0-1 2-3 6 4-7 7 Type histologique 8 NP Stade Ivb: N = 19 Caractéristiques ABVD: N=15 BEACOPP N=3 + RT N=2 RT N=13 RC 1 5 2 RP 75% (-) 50-75% Echec Rechute PDV Décès N Cause Progression Suivi médian (M) 53 25 14 1BEACOPP (toxidermie secondaire à la Bléomycine): ESAP + RT (centrée sur le médiastin) RP (50-75%)

34 Stade IVB: N=19 (formes bulky, N= 9)
Groupe défavorable N=13 Groupe intermédiaire N=6 N=6 N=7 N=3 N=2 (8) cycles d’ABVD +RT N=2 (6-8) cycles d’ABVD N=13 (6-8 cycles) BEACOPP N=3 N=1 Toxidermie suite à la Bléomycine Après 1 cycle RC: N=5 RP: N=1 PDV: N=1 après un cycle ECHEC: N=5 Rechute: N=2 Décès: N=5, progression: N=4, décès précoce: N=1 RC: N=2 RP: N=1 RC: N=1 RP: N=1 Rechute: 31 mois 4 ESAP+RT RP Suivi médian: 8 mois Suivi médian: 14 mois Suivi médian: 53 mois Suivi médian: 25mois

35 Radiothérapie Patient Indication (statut avant la RT) Dose
Volume irradié Evolution (Survie globale/PFS) Stade IIIB P:1 Persistance d’un reliquat ganglionnaire après CT (6 cycles/ABVD) 30 gy cervical RC (36/36 mois) P:2 Bulky médiastin (8 cycles d’ABVD: RP) 40 gy médiastinal Évaluation en cours (15 mois) Stade IVB Bulky médiastin: reliquat de 3 cm après CT (8 cycles/ABVD) (39/39 mois) Compression médullaire inaugurale Rachis lombaire RP: 75% (66/31 mois) P: 3 (RP/1 BEACOPP+ 4 ESAP) médiastin RP: 50-75% (8 mois)

36 toxidermie flagellée  1 cas
Complications N=20 Type de complication BEACOPP ABVD Hématologiques (aplasie sévères) N 4 5 PN nadir 700 750 Durée moyenne 6 jours 5 jours Cardiaques 2 Pulmonaires Vasculaires (Thrombose) 1 cardiaque poplitée Cutanées toxidermie flagellée  1 cas 3 Digestive (iléite) 1 (iléite) Mineurs Neurologiques Devenir des patients avec complications: Décès: 4 cas  20%. Cardiaques: 2 cas. Infectieuses: 1 cas. Syndrome hémorragique sévère: 1 cas association aplasie médullaire et MDH.

37 Analyse des rechutes: N=3 (9%)
Caractéristiques Stade IVA (N=1) Stade IVB (N= 2) Patient 1 Patient 2 Patient 3 Groupe pronostique/IPS défavorable Traitement reçu 8 BEACOPP 8 cycles d’ABVD + RT (rachis) 6 cycles d’ABVD Délai/rechute 12 mois de RC 31 mois de RP 4 mois de RC Stade/rechute Stade I (rechute cervicale) Stade IV (hépatique)/PBF Stade IV (localisation osseuse et hépatique) Traitement de rattrapage ABVD + RT ESAP BEACOPP/ESAP/IGEV/ Gemcitabine-Déxamethasone Résultat RC Echec /rechute ganglionnaire cervicale 1 mois après la fin du TRT Echec Évolution VBP Vivant patient décédé suite à une défaillance multi viscérale (progression) Suivi médian 20 mois 66 mois 42 mois Aucune rechute n’a été observée dans le stade III

38 Analyse des formes réfractaires
N= 5: 15%, traitement de première ligne ABVD Caractéristiques Stade IVB Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Age (ans) 33 35 23 25 sexe M Facteurs de risque Bulky médiastin (-) Atteinte extra nodale (+) Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3 Bulk ≥ 5 cm VS > 40 mm/H1 IPS 3 5 ECOG 1 2 Type histologique Évolution /suivi médian (mois: M) DCD (9 M) Vivant /66 M DCD (42 M) Vivant (29 M) DCD (40 M)

39 Survie à 5 ans: 71%

40 Commentaires Les stades avancés de la maladie de Hodgkin représentent 50 % des cas dans les pays développés, 51% chez nous (enquête Nationale: Mr Abad)(1). IHC: 80% des cas (éviter les erreurs diagnostiques) (problème diagnostique: 3 cas). Les caractéristiques cliniques de nos patients sont celles décrites dans la littérature: Sujet jeune  âge médian : 32 ans. Prédominance masculine : sex-ratio: 5 (ce taux est supérieur à celui rapporté dans la série nationale: 1.1 et aux séries marocaines: 1.39 et tunisiennes: 1.45) (1) biais de recrutement? Le délai diagnostique est de 7 mois en moyenne (1-30 mois) (11 mois) (1) . La maladie a été révélée par un syndrome tumoral périphérique dans 43% des cas (vs: 72%)(1) Prédominance nette du type 2 histologique:  70 % (55%) (1) .

41 Signes généraux: présents dans plus de la moitié des cas: (75%: stade III, 90%: stades IV  élément de mauvais pronostic), de même que les signes d’évolutivité biologiques (60%: stade III, 86%: stade IV). Prédominance des groupes intermédiaires et défavorables par rapport aux malades classés dans le groupe favorable (8% PSS, 9% IPS), une masse bulky est retrouvée dans 24% des cas. Sur le plan thérapeutique: le protocole ABVD a été largement utilisé dans notre série  26 cas ( 80%) des cas par rapport au protocole BEACOPP (Natulan?). Les résultats globaux: RC: 54%, RP à 75% dans 9 % des cas et une réponse partielle entre % dans 6 % des cas: soit une réponse dans 69% des cas:

42 Stade IIIA: 2 RC sur 3 (patient décédé après un cycle d’ABVD suite à une complication infectieuse).
Stades IIIB et IV: N= 30 ABVD+ RT: RC: dans 2 cas, RP: 75% dans 1 cas, 50-75% dans 1 cas, une rechute et 0 décès. ABVD sans RT: 10 RC, 2 RP 75%, une RP 50-75%, 5 échecs, une rechute tardive et 5 décès en progression. BEACOPP: 4 RC, une RP à 75%, 1 rechute, 0 décès. Analyse des rechutes: 3 cas: 9 %, formes défavorables+++ Analyse des réfractaires: 5 cas: stade IVB, 15%. Sous l'ancien protocole MOPP utilisé en première ligne, la rechute ou le caractère réfractaire primaire concernait (8) : 10 à 15 % des patients ayant une maladie localisée et de bon pronostic (8): Pour les stades diffus: 20 % des patients  SPI à 0. 40 % si le SPI est ≥ à 4 [33% dans notre série].

43 Vingt à 25 % des patients avec une atteinte disséminée sont réfractaires primaires à l'ABVD (20 % dans notre série: N= 26 traités par ABVD).(8) Avec les chimiothérapies plus agressives de type BEACOPP renforcé, le risque de rechute est de 18 % à 10 ans [2]. En France, en 2005, sur nouveaux cas de Hodgkin, décès sont imputés à la maladie (4) (15% dans notre série). Le schéma actuel de prise en charge de ces patients réfractaires ou en première rechute comporte une chimiothérapie de rattrapage, puis un conditionnement suivi d'une autogreffe de cellules souches périphériques (CSP): 50 % de RC en cas de maladie répondant à la chimiothérapie de rattrapage, mais seulement 20 % en cas de maladie résistante. Malheureusement, dans notre modeste série et en raison de l’absence de réponse aux différents protocoles de rattrapage, nous n’avons pas pu faire bénéficier nos malades de cette thérapeutique..

44 Brentuximab vedotin (SGN-35) in relapsed/refractory ALCL
Brentuximab vedotin (SGN-35) ADC Monomethyl auristatin E (MMAE), potent antimicrotubule agent Protease-cleavable linker Anti-CD30 monoclonal antibody ADC binds to CD30 ADC-CD30 complex traffics to lysosome MMAE is released G2/M cell cycle arrest MMAE disrupts microtubule network Apoptosis RC qui avoisinent les 35%, avec une réponse durable (35 mois de suivi dans 95% des cas) (5) .

45 Defining the unmet medical need in HL
SAGO Core 3/31/ :18 PM Defining the unmet medical need in HL First-line treatment Multi-agent Chemotherapy (ABVD, BEACOPP, etc. + RT) 70% long-term cure 30% progress or relapse Second-line treatment Combination chemotherapy (e.g., DHAP, ICE, GVD) Unmet Medical Need 30% < CR or PR ASCT not a Tx option 70% CR or PR No standard of care High-dose therapy with ASCT Post ASCT 50% progress or relapse 50% cure rate . CHMP Oral Presentation 22nd May 2012 DRAFT

46 Facteurs pronostiques Stratégie thérapeutique
Classification des patients avec un LH réfractaire ou en rechute en trois groupes: recommandations du LYSA Groupe Facteurs pronostiques Stratégie thérapeutique Haut risque Réfractaire primaire Rechute avec facteurs défavorables (rechutes précoces, rechute en stade III ou IV) Formes chimio-sensibles Autogreffe Double autogreffe Formes chimio-resistantes ICE,IVOx,GVD HDAC, Lénalidomid, Bortézomib, Brentuximab Vedotin, P13K/Akt inhibiteurs Risque intermédiaire Rechute avec un seul facteur défavorable (précoce ou en stade III ou IV) Pas ASCT/ CT idem Risque standard Rechute tardive en stade localisé Pas ASCT/CT Allogreffe Rechute ASCT RIC (8) Eric Van Den NESTE, Haematologica 2013, 98(8)

47 Résultats des protocoles de rattrapage dans la MDH
Nb pts CR% PR% NEUT III, IV Dexa-Beam 144 27 20-34 54 46-62 NS Mini-Beam 55 49 35-63 33 21-47 86 ICE 65 26 16-39 59 46-71 DHAP 102 21 13-29 68 59-77 88 GDP 23 17 5-29 52 31-73 9 GVD 91 19 51 63 IEV 76 60-88 - 100+ MINE 157 64-84 IV 47 45 30-60 38 25-54 Protocole Nb pts CR%+ RR% NEUT III, IV ASHAP 56 70 (34%) ESHAP 22 73 (41%) 5% IGEV 91 81 (54%) John Kuruvilla; EHA 2009

48 Conclusion: 30 à 40 % des patients présentant une MDH, stade avancé, ne répondent pas à la chimiothérapie standard (ou rechutent après l’obtention d’une rémission complète) (3). Dans le but d’améliorer ces résultats: des stratégies très différentes ont été développées : chimiothérapie exclusive. association chimio-radiothérapie selon des modalités difficilement comparables. intensification thérapeutique sous forme d'un renforcement de la chimiothérapie de première ligne ou d'une autogreffe de cellules souches périphériques après chimiothérapie de première ligne. Le protocole (BEACOPP) à doses renforcées permet une diminution significative du nombre d'échecs primaires et constitue la seule réelle modalité d'intensification thérapeutique d'efficacité montrée. avec 96% de RC et une survie globale à 52 mois à 91%. (3)

49 Andreas Draube; German Hodgkin’s Lymphoma, Lessons from the past and current study, Clinical lymphoma and myeloma, 2006

50 Supériorité de l’ABVD sur le MOPP/ABV : en matière de RC: 80% vs 76 %, de survie globale : 66 % vs 63 % : la survie sans événements est pratiquement identique dans les deux groupes : 82 % vs 81%. (5) Le protocole STANFORD V utilisé dans une série comportant 107 patients : la RC a été obtenue dans 76 % des cas, ce taux est inférieur à celui de l’ABVD qui est de 89 %, le MOPPEBVCAD a montré des résultats nettement supérieurs avec 94 % de RC.(5) Le COPP/ABVD s’est révélé moins efficace que le BEACOPP,  puisque la RC a été de 85 % dans le groupe COPP/ABVD vs 96 % dans le groupe traité par BEACOPP esc avec une survie sans maladie à 10 ans nettement supérieure. (5) C’est ce qui a été retenu par (Peter Borchmann, ASH 2012) : qui a démontré que cette association (6 cycles de BEACOPP) améliorait la survie globale dans les stades avancés par rapport à l’ABVD : Au total, 77 publications concernant 14 essais évaluant 11 types de chimiothérapie: méta-analyse de patients.  (5-6) Pour les formes réfractaires ou en rechute espoir repose sur l’utilisation des anticorps monoclinaux (anti-CD30: Brentuxumab vedotin) associés à la CT: ABVD ou AVD avec des pourcentages de RC: 95%. (7)

51 Bibliographie: MT Abad, Epidémiologie de la maladie de Hodgkin en Algérie : Revue Algérienne d’Hématologie ; N°1 Sept 2009. Michaela Rancéa, Dipl.-Ges.-Ök; Hodgkin’s Lymphoma in Adults: Diagnosis, Treatment and Follow-up. Dtsch Arztebl Int. 20 March; 110(11): 177–183. Ferme C, Bastion Y, Brice P, et al, Prognosis of patients with advanced Hodgkin's disease: evaluation of four prognostic models using 344 patients included in the Groupe d'étude des lymphomes de l'adulte study, Cancer 1997; 80: Hasenclever D, Diehl V, A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International prognostic factors project on advanced Hodgkin's disease, N Engl J Med 1998; 339 : Kuruvilla JStandard therapy of advanced Hodgkin lymphoma, ASH 2009: PR.Marri/Transfusion and Apheresis Science 49(2013)12-18

52 7. Anas Younes; Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin’s lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet 2013 8. Teresa Coman; Maladie de Hodgkin réfractaire ou en rechute: Facteurs pronostiques; Approches thérapeutiques; HEMATOLOGIE: 20 Mars 2009. 9. C. Fermé :Maladie de Hodgkin; EMC A-05; 1997 10. Franklin Ann Oncol 2000,11: 11. Gisselbrecht et al. Europ J Hematol 2005, 66 (Suppl ): 12. P. COLONNA, Lymphome de Hodgkin (HL); Classement en groupes pronostiques, Lymphome de Hodgkin (Nov 2006)

53 Merci pour votre attention