DEPARTEMENT DE MEDECINE

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1 DEPARTEMENT DE MEDECINE
UNIVERSITE DE BEJAIA FACULTE DE MEDECINE DEPARTEMENT DE MEDECINE LES Β-LACTAMINES

2 Plan Introduction I . Généralités sur les β-lactamines Classification
Mécanisme d’action II . Les pénicillines Structure chimique Classification des pénicillines Propriétés et présentation pharmaceutique Spectre d'activité (effets pharmacodynamiques) et indications thérapeutiques Pharmacocinétique Effets indésirables, tolérance et résistance des bactéries aux pénicillines Contre indications Incompatibilités et interactions médicamenteuses III . Les céphalosporines IV . Autres β-lactamines Les inhibiteurs de β-lactamases Las carbapénèmes Les monobactames  

3 Introduction TRT des Mdies infectieuses
Chimiothérapie TRT des Mdies infectieuses Nuisible pr le micro-organisme pathogène Non toxique pour l’homme Antibiotiques Substances naturelles ou semi synthétiques Activité antibactérienne en milieu organique (in vivo) Bonne absorption et diffusion dans l’organisme Bien tolérés par l’hote Β-lactamines Aminosides Macrolides Tétracyclines Sulfamides Phénicoles Quinolones

4 Classification des β-lactamines
Pénames Céphèmes Carbapénèmes Monobactames Clavames Oxacéphèmes Structure chimique et mécanisme d’action communs Les β-lactamines sont des antibiotiques très utiles et fréquemment prescrites qui ont une structure chimique et un mécanisme d'action commun : l'inhibition de la synthèse du peptidoglycane de la paroi de la cellule bactérienne. Leur structure repose sur un cycle β-lactame, et il existe plusieurs familles de composés, en fonction de la nature du cycle adjacent : Les pénames (cycle à 5 atomes, soufré) : les pénicillines. Les céphèmes (cycle à 6 atomes, insaturé, soufré) : les céphalosporines. Les oxacéphèmes (cycle à 6 atomes, insaturé, oxygéné) : le latamoxef Les clavames ou oxapénames (cycle à 5 atomes, oxygéné) : les inhibiteurs de β-lactamases. Les carbapénèmes (cycle à 5 atomes, insaturé) : l'imipénem et autres composés apparentés. Les monobactames : sont apparentés aux β-lactames. Les monobactames comportent un cycle azétidine (amine cyclique à 4 atomes), substitué par une fonction SO3- (l'aztréonam est le seul composé commercialisé de cette famille).

5 Mécanisme d’action des b-lactamines
La membrane bactérienne Les antibiotiques bêtalactames, notamment les pénicillines, agissent en inhibant l'assemblage du peptidoglycane, un élément essentiel de l'enveloppe bactérienne. Pour comprendre l'effet de ces antibiotiques, il est utile de revoir brièvement l'anatomie et le rôle physiologique des cibles de ces agents antimicrobiens. L'enveloppe bactérienne Le cytoplasme bactérien est séparé de l'environnement extérieur par une enveloppe composée : de la membrane plasmique, du peptidoglycane et, de la membrane externe, présente seulement chez les bactéries Gram négatif.  La membrane plasmique entoure directement le cytoplasme. Elle est constituée d'une double couche de phospholipides et contient de nombreuses protéines assurant des fonctions structurelles et métaboliques, telles que la respiration et les échanges avec l'environnement.  Le peptidoglycane confère aux bactéries leur forme et leur rigidité, et les protège de l'explosion dans le milieu ambiant habituellement hypotonique. Il est aussi le point d'ancrage de multiples molécules de surfaces, qui sont l'interface entre les bactéries et leur environnement. Le peptidoglycane est une structure vitale pour les bactéries et rares sont celles qui n'en possèdent pas. Il n'est donc pas étonnant que l'interférence avec la synthèse ou l'assemblage du peptidoglycane soit un mode d'action privilégié des antibiotiques, et en particulier des bêtalactames. Les bactéries Gram négatif possèdent un peptidoglycane mince, compris entre la membrane plasmique vers l'intérieur et une membrane supplémentaire vers l'extérieur, la membrane externe (ME). Ces deux membranes déterminent un espace «périplasmique». La membrane externe est constituée d'une couche de phospholipides à sa face interne et d'une couche de lipopolysaccharide (LPS) à sa face externe, directement en contact avec l'environnement. Pour assurer les échanges avec le milieu ambiant, la ME des bactéries Gram négatif est traversée par des pores protéiques appelés porines. Le LPS est extrêmement toxique. Injecté sous forme purifiée à des animaux d'expérience, il active la production de cytokines, la cascade du complément et la coagulation au point de conduire à un état de choc «septique» qui peut être fatal. C'est l'endotoxine des bactéries Gram négatif. Les bactéries Gram positif ne possèdent pas de ME et ne contiennent pas d'espace périplasmique à proprement parlé. Elles sont bordées par un peptidoglycane très épais, où sont fixés des éléments de surface tels que des protéines, des acides teicoïques et des polysaccharides (capsule) parfois impliqués dans la pathogenèse chez l'homme. Par exemple, la protéine M des streptocoques du groupe A et la capsule des pneumocoques protègent ces germes de la phagocytose si l'hôte ne possède pas d'anticorps spécifiques dirigés contre ces structures. Enfin, certains pathogènes, tels que les mycoplasmes et les formes «L» des bactéries sont dépourvus de peptidoglycane. Typiquement, ces micro-organismes ne répondent pas aux bêtalactames, ce qui confirme indirectement que le mode d'action de ces molécules est lié à la présence de peptidoglycane.

6 Mécanisme d’action des b-lactamines
Structure et synthèse de peptidoglycane Partie glucidique Segment peptidique Partie glucidique Le peptidoglycane, aussi appelé muréine ou muropeptide, est un biopolymère complexe constitué de chaînes glycanes connectées entre elles par des ponts peptidiques. Les précurseurs directs du peptidoglycane sont des disaccharides pentapeptides. L'assemblage de ces unités nécessite la formation de liaisons glycosidiques entre les disaccharides et de liaisons peptidiques entre les peptides. La Figure 1 illustre ces deux activités qui sont assurées par des enzymes membranaires appelées protéines-liant-pénicillines, ou «PLP» (en anglais : «penicillin-binding proteins » ou «PBP»). La synthèse et l'assemblage du peptidoglycane comprend trois phases: une phase intra-cytoplasmique aboutissant à la synthèse d'un monosaccharide-pentapeptide, le N-acétyl-muramyl-pentapeptide, une phase de translocation membranaire par un transporteur lipidique, durant laquelle le monosaccharide-pentapeptide reçoit un second sucre, le N-acétyl-glucosamine, et une phase extra-cytoplasmique durant laquelle le précurseur disaccharide-pentapeptide est inséré dans le peptidoglycane naissant. Les chaînes de polysaccharides du peptidoglycane sont connectées entre elles par des ponts interpeptidiques. Ces ponts relient l'acide aminé en position 3 d'un peptide à l'avant-dernier D-alanine du peptide suivant. L'acide aminé en position 3 peut varier d'une bactérie à l'autre. Pour connecter les peptides entre eux, les PLPs tirent parti du fait que les précurseurs contiennent tous une terminaison D-alanine-D-alanine (partie droite de la Figure 1). L'enzyme attaque la liaison covalente entre ces deux acides aminés, relâche le dernier D-alanine dans le milieu, et transfère la liaison peptidique transitoirement sur un résidu sérine de la PLP, puis sur un acide aminé en position 3 dans le peptidoglycane. La PLPest ensuite libérée pour prendre en charge une autre molécule de précurseur  étape de transpeptidation Les bêtalactames, sont des analogues stériques de la terminaison D-alanine-D-alanine et qui peuvent inhiber cette réaction essentielle en bloquant l'enzyme de façon irréversible. Enfin, la bactérie produit un certain nombre d'enzymes de modelage et de recyclage du peptidoglycane. Ces enzymes pourraient aussi ménager des orifices dans le muropeptide pour le passage de structures, telles que les flagelles, traversant l'enveloppe cellulaire. Ces enzymes répondent globalement au nom d'hydrolases. Analogie structurale avec les bêtalactames

7 Mécanisme d’action des b-lactamines
Analogie structurale D-alanyl D-alanine Pénicillines Les bêtalactames, sont des analogues stériques de la terminaison D-alanine-D-alaninees précurseurs du peptidoglycane. Par leur ressemblance avec les précurseurs, les bêtalactames trompent les PLPs, et peuvent inhiber cette réaction essentielle en bloquant l'enzyme de façon irréversible  pas des transpeptidation  pas de peptidoglycane  responsable de l’effet bactériostatique. l'inhibition de la synthèse du peptidoglycane par les bêtalactames ou d'autres inhibiteurs de la paroi peuvent aboutir à l'activation incontrôlée des hydrolases et à la lyse bactérienne. Ce phénomène de lyse est l'un des mécanismes qui pourrait être responsable de l'effet bactéricide des bêtalactames contre certains micro-organismes. Liaison irréversible au PLP Liaison réversible au PLP Pas de transpeptidation ? Activation incontrôlée des hydrolases d’entretien du PG Lyse bactérienne Pas de peptidoglycane Effet bactéricide Effet bactériostatique

8 Exo-polysaccharides poly-anioniques
Mécanisme d’action des b-lactamines Obstacles aux bêtalactames Exo-polysaccharides poly-anioniques Lorsque l'antibiotique est ajouté au milieu, il doit d'abord franchir certaines barrières physico-chimiques avant d'atteindre ses cibles, les PLPs de la membrane plasmique. Chez les bactéries Gram négatif, la barrière la plus importante est la ME. Les bêtalactames traversent la ME par les porines qui permettent le passage de molécules hydrophiles vers l'espace périplasmique. Les bactéries peuvent altérer soit la taille des porines, soit leur nombre de façon à interférer avec l'accès des antibiotiques à l'espace périplasmique. Les bactéries Gram positif ne possèdent pas de ME. Cependant, certaines d'entre elles produisent des exopolysaccharides poly-anioniques qui peuvent interférer avec la diffusion des antibiotiques. Le second obstacle rencontré par les bêtalactames est la présence possible de bêtalactamase, qui peut hydrolyser l'antibiotique avant qu'il atteigne sa cible. Bêtalactamase

9 Les pénicillines

10 A. Fleming : 1929 Historique 1941 : H. Florey  1er usage de la pénicilline en medecine humaine 1953  production de la pénicilline « V » 1957  isolement de l'acide 6-aminopénicillanique => point de départ de nombreuses pénicillines semi-synthétiques

11 Structure chimique Le cycle β -lactame associé à un noyau thiazolidine forme l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) qui représente la structure de base des pénicillines. Il peut être substitué par acylation sur sa fonction aminée pour donner naissance à des dérivés qui se distinguent par leur pharmacocinétique, leur stabilité, le spectre antibiotique et la résistance aux β -lactamases. Le squelette laisse entrevoir qu'il dérive probablement de deux acides aminés, en l'occurrence la cystéine et la valine, ce qui a été bien prouvé.

12 Classification des pénicillines
Obtention / biotechnologie : culture de Pénicillium notatum Pénicillines naturelles  Pénicillines hémi synthétiques Obtention / l’acylation / divers radicaux de 6-APA - Voie orale - Résistance aux β-lactamases - Spectre élargi Selon le mode d’obtention

13 Classification des pénicillines
Groupe I Benzylpénicilline et pénicillines orales sensibles aux pénicillinases Groupe II Pénicillines M résistantes aux pénicillinases des staphylocoques Méthicilline acidosensible Isooxazolylpénicillines Groupe III Aminopénicillines A acidorésistantes et présentant un spectre élargi Pénicillines acidosensibles à très large spectre anti-Pseudomonas Carboxypénicillines Ureidopénicillines Amidinopénicillines

14 Propriétés et présentation Pénicillines du groupe I
Pénicillines naturelles Pénicilline G Usage injectable (IM et IV lente) (instabilité en milieu acide ) Spectre antibactérien étroit Diffusion médiocre dans LCR Forme R DCI Nom commercial Rapide Na+ Benzylpénicilline sodique Pénicilline G*, Biclinocilline*… K+ Benzylpénicilline potassique ½ retard Pénicilline procaïne Bipénicilline* Retard Benzathine pénicilline Extencilline* T1/2 court

15 Propriétés et présentation Pénicillines du groupe I
Pénicillines naturelles Pénicilline V Chaine latérale à caractère attracteur => stabilité en milieu acide => voie orale R’ DCI Nom commercial (C6H5-CH2-N+H2-CH2)2 K+ Benzathine phénoxy méthyle pénicilline Phénoxyméthylepénicilline potassique Oracilline* Ospen *

16 Propriétés et présentation Pénicillines du groupe II
Spectre antibactérien étroit, mais résistance aux pénicillinases (encombrement stérique de la chaine latérale) Pénicillines M prototype (inutilisable) Méticilline : Isoxazolyl pénicillines acidorésistants : Oxacilline

17 Propriétés et présentation Pénicillines du groupe III
Spectre élargi vers les germes à GRAM (-) Aminobenzylpénicillines (penicillines A) Carboxybenzylpénicillines Uréidopénicillines Amidinopénicillines

18 Propriétés et présentation Pénicillines du groupe III
Acidorésistantes + spectre antibactérien élargi Aminopénicillines Pro-ampicillines (prodrogues) Hétacilline Métampicilline Pivampicilline Bacampicilline Améliorer l’absorption Analogues de l’ampicilline Amoxicilline Paramètres PC ↑ (BD +++) Ampicilline

19 Propriétés et présentation Pénicillines du groupe III
Élargir le spectre antibactérien vers les BGN insensibles aux aminopénicillines (P. aeruginosa). - Instables en milieu Ac => usage parentérale (sauf carindacilline : prodrogue). Carboxypénicillines

20 Propriétés et présentation Pénicillines du groupe III
Même spectre antibactérien des carboxypénicillines, avec activité ↑ sur quelques bactéries. Acidosensibles => usage parentéral. Uréidopénicillines

21 Propriétés et présentation Pénicillines du groupe III
Rétrécissement du spectre ATB avec une activité élective sur les BGN. Mécillinam : stabilité en milieu acide, mais mal absorption => usage parentérale. Pivmécillinam : prodrogue, voie orale. Amidinopénicillines

22 Classe DCI Nom commercial Pénicillines du groupe I : Benzylpénicilline et pénicillines orales sensibles aux pénicillinases Benzylpénicilline (péni G) Benzylpénicilline procaïne Benzathine benzylpénicilline Phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V) Pénicillines hémisynthétiques : Clométacilline… Pénicilline G*… Bipénicilline* Extencilline* Oracilline*,Ospen * NC Pénicillines du groupe II : Pénicillines M résistantes aux pénicillinases des staphylocoques - Méthicilline acidosensible - Isooxazolylpénicillines acidorésistantes : Oxacilline Cloxacilline Dicloxacilline Bristopen*… Cloxypen* Diclocil* Pénicillines du groupe III : Aminopénicillines (pénicillines A) acidorésistantes et présentant un spectre élargi Amoxycilline Ampicilline Bacampicilline Métampicilline Pivampicilline Clamoxyl*,Hiconcil* Totapen*… Bacocil*… Suvipen* Proampi* Pénicillines acidosensibles à très large spectre anti- Pseudomonas - Carboxypénicillines : Ticarcilline Carbénicilline Témocilline - Uréidopénicillines : Pipéracilline Azlocilline Mézlocilline Ticarcilline*… Pyopen* Negaben* Pipcil*… Secoropen* Baypen* Amidinopénicillines Pivmécillinam Selexid*

23 Spectre atb / indications thérapeutiques Pénicillines du groupe I
Pénicillines G B sensibles CGP : strepto_, entéro_, pneumo_, CGN : méningo_ et gono_ NPP Majorité des anaérobies (Clostridium, Actinomyces iseralii) Spirochètes (tréponèmes) BGP : Corynebacterium diphteriae Pasteurella multocida L. monocytogenes et H. influenzae NPP B résistantes BGN Anaérobies (bactéroides fragilis) Staph_et gono_ PP Pneumo_ R*

24 Angine ulcéreu-nécrotique Syphilis Actinomycoses Inf à Listeria
Inf à strepto_ (Angines, pharyngites, endocardites…) Inf à pneumo- (pneumonie, méningite Péni S*) Inf à méningocoques Angine ulcéreu-nécrotique Inf à anaérobies sus-diaphragmatiques Syphilis Actinomycoses Inf à Listeria Pasteurella,Rouget du porc,Charbon,maladie de Lyme,Leptospirose,Anthrax, Gangrènes gazeuses Prévention des inf pneumococciques chez le splénectomisé

25 Spectre atb / indications thérapeutiques Pénicillines du groupe I
Spectre d'action (+) restreint que celui de la péni G Pénicillines V Spectre ATB Activité contre les entérocoques, gonocoques, méningocoques, H. influenzae et L. monocytogenes  insuffisante Indications Infections d'intensité modérée dues à des CGP-S* et des anaérobies des voies respiratoires supérieures

26 Spectre atb / indications thérapeutiques Pénicillines du groupe II
S. aureus Méti-S* (producteurs de pénicillinases) Streptocoques (non entérocoques)  bactériostatiques Indications Infections dues à SPP : septicémies et endocardites, staphylococcie maligne de la face, infections cutanées mineures (impétigo...), arthrites aigues

27 Spectre atb / indications thérapeutiques Pénicillines du groupe III
Aminopénicillines Spectre ATB Tts les B sensibles à la péni G (+) actives sur les pneumocoques L. monocytogenes et H. influenzae et certaines entérobactéries (E. coli, P. mirabilis, Salmonella sp, et Shigella sp) Les souches d'entérobactéries et d'hémophilus producteurs de b-lactamases  R* Indications Inf des voies respiratoires supérieures Pneumonie, bronchite ou surinfection de BPCO Méningites purulentes, et à Listéria Maladie de Lyme Endocardites bactériennes Inf urinaires (E. coli) Salmonelloses

28 Spectre atb / indications thérapeutiques Pénicillines du groupe III
P. aeruginosa CarboxyP Inf à P. aeruginosa S*, R* aux aminopénicillines Anaérobies (y compris B. fragilis) Spectre (+) étendu que les aminopénicillines sur les BGN, mais (-) actives sur les CGP UréidoP Inf sévères à germes S*, R* aux aminopénicillines (inf abdominopelviennes) Inactives sur les SPP

29 Spectre atb / indications thérapeutiques Pénicillines du groupe III
Amidinopénicillines Spectre ATB Actives sur les entérobactéries (E. coli) Inactives sur les coques, P. aeruginosa, H. influenzae Indications Infections urinaires à germes sensibles

30 Propriétés pharmacocinétiques
- Pénicilline G, uréidopénicilline, carboxypénicilline : parentérale. - Pénicilline V, pénicillines M, ampicilline : V.O - Amoxicilline : meilleure biodisponibilité. Exception : amoxicilline, carboxy-, uréido- Bonne , SAUF : LCR, os, SNC Rénale

31 Effets indésirables Réactions allergiques +++ Réactions précoces : choc anaphylactique Réactions tardives : éruption cutanée Encéphalopathie Maladie sous-jacente prédisposante (Ex.: méningite ou troubles métaboliques)+++ Neutropénie réversible Fortes doses et durée prolongée Dérivés semi-synthétiques  hépato- ou néphrotoxicité modérée Carboxypénicillines  inhibition de l'agrégation plaquettaire + inhibition de la flore intestinale normale  hémorragies Diarrhées surtout avec des antibiotiques à forte activité anti-anaérobies (Ex.: inhibiteurs des bêtalactamases) Produits de dégradation dans les préparations d'antibiotiques  liaisons covalentes avec des protéines  haptènes 2 groupes produits de dégradation : le déterminant antigénique majeur = pénicilloyl. les déterminants antigéniques mineurs = pénicilloates. types de réactions à la pénicilline (rapidité+pathogenèse): Les réactions précoces réactions immédiates (2’ – 30’) de type anaphylactique, par sensibilisation aux déterminants antigéniques mineurs. réactions accélérées ( h) du même type, mais moins sévères, par la sensibilisation au déterminant antigénique majeur. Les réactions tardives (> 72 h) Moins bien connue. Complexes immuns entre des « IgG ou IgM et le déterminant antigénique majeur » ont été démontrés dans certaines de ces réactions. La plus fréquente est l'éruption cutanée morbilliforme. Infections virales associées (mononucléose infectieuse+++). Les personnes allergiques à une pénicilline doivent être considérées comme allergiques également aux autres. Réactions croisées peu fréquentes avec les céphalosporines de 3e génération, les monobactames et l'imipenème

32 Tolérance et résistance aux pénicillines
Bactéries résistantes Se divisent en présence de concentrations > à la CMI. Au-delà de la nouvelle CMI, elles restent sensibles à l'effet bactéricide des bêtalactames. Bactéries tolérantes Sensibles à l'effet bactériostatique des antibiotiques(CMI inchangée), mais elles survivent malgré l'exposition prolongée à des taux très élevés de médicament.

33 Tolérance et résistance aux pénicillines
Altération de la perméabilité à l’ATB Bactéries Gram négatif. Altération du nombre ou de nature de porines. Mécanisme instable, réversible, redoutable en cas d’association d’autres mécanismes de résistance. Altération de la cible de l’ATB = PLPs membranaires Altération de la séquence en aa des PLPs  changer la structure tertiaire de ces protéines + ↓ affinité pour les bêtalactames. Mécanisme très efficace, difficile à acquérir (Ex. : pneumocoques, streptocoques du groupe viridans, entérocoques..). Inactivation des bêtalactames Bêtalactamases +++ : liaison bêtalactamine-bêtalactamase plus forte que bêtalactamine-PLPs  hydrolyse : ouverture de la liaison amide du cycle bêtalactame Bêtalactamases = constitutives ou inductibles. Cas du SARM : 2 mécanismes de résistance aux bêtalactames : Production de la pénicillinase. Production de la PLP2A - de très faible affinité pour les bêtalactames, en plus de leurs PLPs normales = résistance croisée à pratiquement tous les antibiotiques bêtalactames Bactéries Gram positif : production bêtalactamases + sécrétion dans l'environnement. Codées sur des plasmides transférables à d'autres bactéries. Enzymes inductibles. Ex. : S. aureus produit des pénicillinases Bactéries Gram négatif : production de nombreux types de bêtalactamases localisation périplasmique Codées soit sur le chromosome, soit sur des plasmides

34 Contre-indications Allergie aux B-lactamines
Chez le nouveau né : Oxacilline et coxacilline (risque d’ictère nucléaire). Mononucléose infectieuse : pénicillines A ou aminopénicillines (risque accru d’éruptions cutanées).

35 Incompatibilités et interactions médicamenteuses
Incompatibilités physico-chimiques  Zone de stabilité entre : pH= 6 et 7. Si pH ≤ 5.5 ou ≥ activité diminue. Ne jamais mélanger avec le NaHCO3 ou des médicaments à caractère basique (Ex : héparines, chlorpromazines, cyclines, aminosides, phénicolés). Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques Probénicide : T ½ (compétition au niveau de la sécrétion tubulaire). Anticoagulants : à prendre en considération. Contraceptifs oraux : effets. Méthotrexate : clairance peut être réduite. Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques Synergie  Association aux aminosides : utilisée dans le traitement des endocardites à entérocoque. Association aux inhibiteurs des bêtalactamases. Antagonisme Les bactériostatiques (rifampicine, chloramphénicol, tétracycline, sulfamides) : à éviter. Certaines bêtalactamines (imipenème, ampicilline, cefoxitine) inducteurs potentiels de bêtalactamases de certaines bactéries (pseudomonas, citrobacter, serratia)

36 Questions ???

37 Les céphalosporines

38 Structure chimique 3 7 X

39 Classification et spectre d’action général
Élargissement du spectre Résistance aux B lactamases Allongement de T/2 Intra groupe Mode adm Caract Pcinétiques C1G C2G C3G Gram + Bactéries résistantes : Staphylocoques méticillino-résistantes (SAMR), entérocoques, Streptococcus faecalis et faecium, légionelloses, listérioses, Clostridium difficile, Xanthomonas maltophilia et putida, Camplylobacter …. Gram -

40 C1G Céfalotine Céfapirine Sensibles aux céphalosporinases Céfaloridine Céfazoline Plus stables Céfalexine Céfadroxil Céfaclor Adm Peros C2G Céfamandole Céfuroxime Céfoxitine Résistants aux β-lactamase C3G Céfsulodine Céfopérazone Céfotiam Céfotaxime Céftazidime Céfixime (V.O) Céfpodoxime paroxétil (V.O) Céfépime Céfotétan Latamoxef Meilleure pharmacocinétique Action plus puissante sur les Gram (-) C4G Céféprime Cefpirome Spectre d’action plus étendu Voie parentérale

41 Mécanisme de résistance
Impossibilité atteindre les sites d’action Couche de LPS Porines Modifications des PLP B lactamases +++

42 Pharmacocinétiques Médicament Absorption Distribution Élimination
C1G : Céfaléxine Céfadroxil Céfaclor Céfazoline V.O V. Parentérale Bonne diffusion Rénale // Biliaire (T ½ ↑) C2G : Céfuroxime axétil Céfamandole Céfoxitime I.M Fixation prot ↓ (LCR -) T ½ ↓ C3G: - T ½ courte: 1H Céfotaxime Céfotiame - T ½ intérm:1.8-2H Céftazidime Cefsulodine ( LCR+++) Métabolisme n’est pas important

43 Pharmacocinétiques Médicament Absorption Distribution Élimination
céfpodoxime proxétyl Céfopérazone Latamoxef -T 1/2 longue : 8H Céfotétan Céfixime Céftriaxone V.O V. Parentérale Biliaire Rénale

44 Spectre antibactérien et indications thérapeutiques
C1G Bonne activité CGP Streptocoques Staph sécréteurs de pénicillinases, mais sensibles à la méticilline (méti-S) Modérée GN Entérobactéries (Moraxella catarrhalis, E.coli, Klebsiella et Proteus mirabilis..) Espèces ne produisant pas de céphalorinases inductibles. Anaérobies des cavités orales Inactives SAMR, entérocoques Entérobactéries, Pseudomonas, Acinetobacter Anaérobies à Gram - (Bacteroïdes fragilis), Listeria…

45 Spectre antibactérien et indications thérapeutiques
C1G F. Orales Infections communautaires : ORL : angine, sinusite, otite Respiratoires basses à pneumocoques et à streptocoques Urinaires et cutanées F. parentérales Gram + (céfalotine infections staphylococciques sévères = endocardite.) Prophylaxie chirurgicale (céfazoline 1er choix) Alternative aux pénicillines si allergie (céfazoline) Infections sévères (+ aminoside): post- opératoire, urinaires, péritonéales, endocardite, septicémie.

46 Spectre antibactérien et indications thérapeutiques
C2G Spectre Stabilité à l’hydrolyse aux betalactamase Faible gain d’activité sur les Entérobactéries Bonne activité sur le Staph Indications C2G orales: infections bronchiques et ORL C2G parentérales: antibioprophylaxie chirurgicale, cardiaque ou orthopédique

47 Spectre antibactérien et indications thérapeutiques
C3G Spectre d’action BG-: stable aux BLases : pseudo G+: Staph aureus Action sur le pneumocoque R à la péni P. Aeruginosa : ceftazidime, céfépime et cefpirome cefpirome. C3G orales : activité intrinsèque équivalente aux C3G injectables mais peu actives sur les entérobactéries du groupe 3 Indications Méningites Infections urinaires Infections osseuses Infections hépato-biliaires

48 Spectre antibactérien et indications thérapeutiques
C4G Grande résistance vis-à-vis les céphalosporinases des entérobactéries et du bacille pyocyanique. Réservés aux infections sévères résistant aux autres β-lactamines.

49 Effets indésirables Réactions allergiques +++ : allergie croisée avec les pénicillines (5-10 %) Troubles digestifs Nausées et vomissements Risque de douleurs abdominales et diarrhées bénignes anorexie, candidose buccale, ictère cholestatique Risque de colite pseudomembraneuse par surinfection à Clostridium difficile ( métronidazole) Néphrotoxicité Troubles hématologiques : rares cas de neutropénie et d'agranulocytose Troubles hépatiques : ↗ modérée des transaminases Encéphalopathies à fortes doses chez le sujet âgé Voie parentérale : douleur , thrombophlébite

50 Contre indications Hypersensibilité aux céphalosporines et Blactamines
Méningites (diffusion insuffisante) céfalotine, céfapirine et céfazoline: insuffisance rénale sévère et voie intrarachidienne Enfant < 6 ans (céfatrizine) allaitement antécédents digestifs de colites. troubles de l’hémostase

51 Interactions médicamenteuses
Céphalosporines injectables Aminosides, diurétiques de l’anse et polymyxines. Surveiller la F° rénale Probénécide ↘ excrétion rénale ↑ Cp plasmatiques ↑ risque néphrotoxique

52 Autres b-lactamines

53 Inhibiteurs des β-lactamases
Acide clavulanique, sulbactam et tazobactam. Employés en association. Fixation covalente (irréversible) sur la bêtalactamase bactérienne, empêchant la destruction des bêtalactamines (inhibiteurs «suicides»). Bêtalactamases sensibles : staphylocoques, gonocoques, H. influenzae, B. fragilis, et quelques entérobactéries.

54 Carbapénèmes Structure chimique
N(x) carbapénème => spectre antibactérien étendu Gd stabilité en présence de β-lactamases Activité vis-à-vis de P. aeruginosa Années 70  isolement de cultures d'actinomycètes 1979  synthèse des carbapénèmes à partir la thiénamycine, isolée de Streptomyces cattleya 1987  synthèse de l’imipénème

55 Résistance ↑ aux β-lactamases Spectre antibactérien le (+) large
Carbapénèmes Imipinème (+ cilastine) 1987 Ménopénème Ertapénème Inf sévères hospitalières Résistance ↑ aux β-lactamases Spectre antibactérien le (+) large Remarque sur les carbapenèmes et les monobactames Action bactéricide dépendant du temps passé au dessus de la CMI Affinité pour les PLP ↑  Pénétration à travers les bactéries GN↑  résistance aux β-lactamases ↑ Spectre inclus les gram négatif Remarque sur l’imipenème Propriété rare : destruction des germes en dehors de leur période de croissance ou pendant les phases de croissance lente. Affinité pour une cible particulière (autre que celle des autres bêtalactamines).

56 Aztréonam Azactam® (1977) voie IM/IV
MONOBACTAMES Aztréonam Azactam® (1977) voie IM/IV  Structure  Spectre Relative Rce aux β-lactamases, activité strictement contre les BGN  Avantage Bien toléré (peu immunogénique) => intérêt chez les patients allergiques aux β-lactamines Il est relativement résistant aux bêtalactamases élaborés par la plupart des bactéries GRAM - (y compris pseudomonas, et serratia). Le spectre se rapproche plutôt de celui des aminosides (action sur les GRAM -, pas d’action sur les GRAM +).

57 Questions ???