Oncogénétique Prédispositions génétiques aux cancers

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1 Oncogénétique Prédispositions génétiques aux cancers
08/11/2017 Dr Philippe Denizeau Oncogénétique Génétique Médicale, Hôpital Sud CHU Rennes Centre Eugène Marquis, Rennes

2 I.Généralités Le cancer en chiffre (2015 France métropolitaine)
nouveaux cas de cancer projetés en 2015 hommes femmes „Âge médian au diagnostic en 2012 : 68 ans chez l’homme 67 ans chez la femme. „ décès par cancer projetés en 2015 : hommes femmes „Âge médian au décès en 2012 : 73 ans chez l’homme 77 ans chez la femme „Prévalence totale : environ 3 millions de personnes de 15 ans ont eu un cancer au cours de leur vie et toujours vivantes en 2008 hommes femmes Maladie Fréquente

3 I.Généralités Le cancer=une maladie génétique
80 Reflects of genetic instability Passenger mutations < 15 Initiation, progression, tumour survival Driver mutations

4 I.Généralités Le cancer=une maladie génétique
80 Reflects of genetic instability Passenger mutations < 15 Initiation, progression, tumour survival Driver mutations Le plus souvent: Mutations somatiques non transmissibles

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6 I.Généralités Le cancer=une maladie génétique
5-10% cas Mutation constitutionnelle transmissible Mode de transmission AD Mode de transmission AR Cancer héréditaire (Estimation 2015: entre et patients!)

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8 I.Généralités Le cancer=une maladie génétique
Mutation initiale Somatique Constitutionnelle Transmission possible à la descendance Pas de transmission à la descendance Cancer sporadique non héréditaire Cancer héréditaire

9 I.Généralités Le cancer=une maladie génétique
Proto-oncogène Anti-Oncogène Gène suppresseur de tumeur 1 seule mutation nécessaire pour activer leur action (oncogène) Mutation activatrice Activation transduction signal Stimule prolifération cellulaire 2 mutations nécessaires pour inactiver leur action  Gate keepers Points de contrôle cycle cellulaire  Care takers Gènes de réparation des anomalies de l’ADN

10 II.Objectifs du conseil génétique
Repérer les familles à risque

11 II.Objectifs du conseil génétique
Repérer les familles à risque

12 II.Objectifs du conseil génétique
Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque

13 II.Objectifs du conseil génétique
Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque

14 II.Objectifs du conseil génétique
Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque Estimation du risque, Adapter le dépistage au risque

15 II.Objectifs du conseil génétique
Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque Estimation du risque, Adapter le dépistage au risque Adaptation de la prise en charge afin de diminuer ce risque Coloscopie dès maintenant Echographie dans 10 ans IRM dans 2 ans Chirurgie préventive

16 Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente
II.Objectifs du conseil génétique 1/Repérer les familles à risque Les pièges Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente La majorité des agrégations de cancers dans une famille est liée au hasard, Hogkin 22 K prostate 75 K sein 63

17 Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente
II.Objectifs du conseil génétique 1/Repérer les familles à risque Les pièges Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente La majorité des agrégations de cancers dans une famille est liée au hasard, Hogkin 22 K prostate 75 K sein 63 K orl 62 K vessie 52 K poumon 56

18 Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente
II.Objectifs du conseil génétique 1/Repérer les familles à risque Les pièges Il ne faut pas oublier que le cancer est une maladie fréquente La majorité des agrégations de cancers dans une famille est liée au hasard, ou à des facteurs de risque communs Hogkin 22 K prostate 75 K sein 63 K orl 62 K vessie 52 K poumon 56 Tabac

19 Certaines situations familiales doivent attirer l’attention
II.Objectifs du conseil génétique 2/Repérer les familles à risque Les points d’appels Certaines situations familiales doivent attirer l’attention Maladie génétique connue favorisant l’apparition de cancers Grand nombre de cas du même cancer ou de cancers génétiquement liés Âge jeune au diagnostic Accumulation de cancers rares Patient faisant plusieurs cancers Patient avec atteinte bilatérale Type tumoral

20 A- Maladie génétique connue favorisant l’apparition de cancers
Phacomatose : ex : NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 1 Augmentation du risque de cancers Dégénérescence des neurofibromes en neurofibrosarcomes dans 5% des cas Tumeurs cérébrales bénignes (méningiomes), ou malignes: astrocytomes, médulloblastomes, gliobastomes ……

21 B-Grand nombre de cas du même cancer ou de cancers génétiquement liés
K sein 45 K ovaire 46, k sein 47 K prostate 65 K prostate 61 K sein 40 Mutation BRCA1 K sein 38

22 C- Age jeune au diagnostic
Carcinome thyroïdien papillaire 38 ans Mutation DICER1 Carcinome ovarien de la granulosa 20 ans

23 D- Accumulation de cancers rares
Maladie de Li-Fraumeni : mutation TP53 Fibrosarcome 2 ans Médulloblastome 15 ans K pancréas ? Gliome 16 ans

24 E- Patient faisant plusieurs cancers
K colon 29 K colon 40 Carcinome sébacé 50 Carcinome urothélial 52 Syndrome HNPCC : mutation MSH2

25 F-Patient avec atteintes bilatérales
Rétinoblastome œil Droit 1 ans Rétinoblastome œil Gauche 2 ans Syndrome RB1

26 G- Type tumorale K rein à cellule clair à 35 ans
K rein papillaire type 1 à 35 ans Syndrome VHL Syndrome MET

27 II.Objectifs du conseil génétique 3/Adapter le dépistage au risque
Dans une famille AVEC une mutation retrouvée Dans une famille SANS mutation retrouvée Surveillance adaptée à la probabilité résiduelle qu’il s’agisse d’une maladie génétique à haut risque Surveillance type : population générale très haut risque Test ciblé chez les apparentés Porteur Non porteur

28 Dépistage Précoce +++ Prévention Imagerie (Dysplasie, malformation…)
II.Objectifs du conseil génétique 4/Mettre en place une prévention pour diminuer le risque Dépistage Précoce +++ Imagerie (Dysplasie, malformation…) Bilan sanguin (Dysrégulation hormonale…) Prévention Conseils d’hygiène classique Quelques médicaments à l’étude Surtout chirurgie de l’organe à risque

29 Oncogénétique Objectifs du conseil génétique
Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque Adapter le dépistage au risque Mettre en place une prévention pour diminuer le risque Attention le conseil génétique n’a d’intérêt que si un dépistage ou une prévention sont possible, ou si les traitements des patients atteints de cancers peuvent être modifiés par cette découverte

30 Oncogénétique Développement de thérapies ciblées
Objectifs du conseil génétique Repérer les familles à risque Repérer dans ces familles les individus à risque Adapter le dépistage au risque Mettre en place une prévention pour diminuer le risque Attention le conseil génétique n’a d’intérêt que si un dépistage ou une prévention sont possible, ou si les traitements des patients atteints de cancers peuvent être modifiés par cette découverte Développement de thérapies ciblées

31 III.L’analyse génétique 1/Déroulement
Reprendre infos Consentement Prise de sang Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et enjeux Première consultation de génétique Période de réflexion, consultation psychologue si besoin Consultation de génétique de résultat Seconde consultation de génétique Consultation psychologue si besoin

32 III.L’analyse génétique 2/Avec Mutation identifiée
Consultation psycho-oncologie si besoin Reprendre infos Consentement Prise de sang Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et enjeux Première consultation de génétique Période de réflexion, consultation psycho-oncologie si besoin Consultation de génétique de résultat Seconde consultation de génétique Si mutation identifiée Test ciblé chez les apparentés Porteur Non porteur

33 III.L’analyse génétique 2/Avec Mutation identifiée
Consultation psycho-oncologie si besoin Reprendre infos Consentement Prise de sang Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et ENJEUX Première consultation de génétique Période de réflexion, consultation psycho-oncologie si besoin Consultation de génétique de résultat Seconde consultation de génétique Si mutation identifiée Test ciblé chez les apparentés Porteur Non porteur

34 III.L’analyse génétique 3/Sans Mutation identifiée
Consultation psycho-oncologie si besoin Reprendre infos Consentement Prise de sang Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et ENJEUX Première consultation de génétique Période de réflexion, consultation psycho-oncologie si besoin Consultation de génétique de résultat Seconde consultation de génétique Estimation du risque d’un autre cancer Estimation du risque d’un cancer chez tous les apparentés

35 III.L’analyse génétique 4/Point de vu technique
2 types d’analyses : Chez le cas index Screening complet du gène Nouvelles technologies : Séquençage nouvelle génération (NGS, panels de gènes) Recherche grands réarrangements (MLPA, QMPSF, NGS) Chez un apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée dans la famille test « pré-symptomatique » ciblé

36 III.L’analyse génétique 5/En Pratique
Comment ? Prise de sang / EDTA Frottis jugal / FTA Consentement écrit éclairé Nécessité de 2 prélèvements indépendants Période de réflexion, consultation de psycho-oncologie si besoin Obligation d’information aux apparentés Responsabilité Civile Délai des résultats ? Peut être long (de 2 à 16 mois en fonction des gènes) 1,5-2 mois pour un test « pré-symptomatique »

37 III.L’analyse génétique 6/Les Limites
Signification limitée d’un résultat négatif Implication d’autres gènes de prédisposition non connus Limites techniques Mosaïque Phénocopie

38 III.L’analyse génétique 6/Les Limites
Signification limitée d’un résultat négatif Implication d’autres gènes de prédisposition non connus Limites techniques Mosaïque Phénocopie

39 III.L’analyse génétique 6/Les Limites : Phénocopie
Phénocopie : Modification non héréditaire, due à des conditions particulières de milieu, et qui simule un phénotype semblable d'origine génétique sein30 Sein bilat 40 Sein 43 ovaire70 Abdomen 36 Sein bilatéral 50, 54

40 III.L’analyse génétique 6/Les Limites : Phénocopie
Phénocopie : Modification non héréditaire, due à des conditions particulières de milieu, et qui simule un phénotype semblable d'origine génétique sein30 Sein bilat 40 Sein 43 ovaire70 Abdomen 36 Sein bilatéral 50, 54 BRCA1 BRCA2 –

41 III.L’analyse génétique 6/Les Limites : Phénocopie
Phénocopie : Modification non héréditaire, due à des conditions particulières de milieu, et qui simule un phénotype semblable d'origine génétique sein30 Sein bilat 40 Sein 43 ovaire70 Abdomen 36 Sein bilatéral 50, 54 Mutation BRCA1 identifiée BRCA1 BRCA2 –

42 IV.Les Enjeux Enjeux individuels Modification de la prise en charge
Thérapeutique Surveillance Enjeux familiaux Possibilité de transmettre une anomalie génétique Transmission de l’information dans la famille Tests génétiques ciblés chez apparentés Prise en charge adaptée des apparentés

43 L’enjeu familial…en cas de projet parental
Proposition DPN, DPI lors futur projet parental Fonction type prédisposition Risque(s) tumoral(aux) Age au diagnostic Localisation(s) tumorale(s) Possibilités de prise en charge

44 Prédispositions génétiques au cancer du sein

45 Prédispositions au Cancer du sein
Plusieurs maladies génétiques connues Plus fréquent : anomalies des gènes BRCA1 et BRCA2 Plus rares : différents syndromes transmission autosomique dominante TP53 (li fraumeni) PTEN (maladie de Cowden) STK11 (polypose de Peutz- Jeghers) CDH1 (Prédisposition aux cancers gastriques à cellules indpdtes) …… Inconnus ou en voie de découverte : gènes à risque intermédiaire ou à bas risque Foulkes New Engl J Med 2008

46 Prédispositions au Cancer du sein
Plusieurs maladies génétiques connues Plus fréquent : anomalies des gènes BRCA1 et BRCA2 Transmission autosomique dominante Prévalence 1 personne sur 500 Plus rares : différents syndromes transmission autosomique dominante TP53 (li fraumeni) PTEN (maladie de Cowden) STK11 (polypose de Peutz- Jeghers) CDH1 (Prédisposition aux cancers gastriques à cellules indpdtes) Inconnus ou en voie de découverte : gènes à risque intermédiaire ou à bas risque

47 Prédispositions au Cancer du sein
Plusieurs maladies génétiques connues Plus fréquent : anomalies des gènes BRCA1 et BRCA2 Transmission autosomique dominante Prévalence 1 personne sur 500 Plus rares : différents syndromes transmission autosomique dominante TP53 (li fraumeni) PTEN (maladie de Cowden) STK11 (polypose de Peutz- Jeghers) CDH1 (Prédisposition aux cancers gastriques à cellules indpdtes) Inconnus ou en voie de découverte : gènes à risque intermédiaire ou à bas risque

48 Généralités BRCA1 et BRCA2
Maladie génétique de transmission autosomique dominante Touche  1 personne sur 500 Forte pénétrance mais pas 100% Favorise l’apparition de cancers Seins Ovaires, Trompes Prostate Pancréas Se manifeste exclusivement par un risque élevé de cancer, pas de malformation, pas de retard intellectuel …

49 Rôle des gènes BRCA BRCA1 : rôles multiples dont
Régulation transcription Contrôle cycle cellulaire Ubiquitination protéique Rôle dans réparation ADN via mécanisme de Recombinaison homologue Reconnaissance et réparation lésions ADN : Cassures double brin BRCA2 :

50 Du Constitutionnel au Somatique : Théorie de Knudson
Inactivation biallélique de BRCA1 et BRCA2 Nombreux mécanismes d’inactivation du second allèle Constitutionnel Somatique Allèle muté Allèle normal Foulkes New Engl J Med 2008

51 Qui tester ? Familles avec au moins 2 cas de cancers du sein dans une même branche parentale dont 1 < 50 ans, 1 < 70 ans Familles avec au moins 3 cas de cancers du sein dans la même branche parentale Familles avec cancer du sein et cancer de l’ovaire (trompes) Homme avec cancer du sein Patiente avec cancer du sein et de l’ovaire (trompes), cancer du sein et de la prostate, cancer du sein et du pancréas Femme avec cancer du sein ≤ 36 ans Femme avec cancer de l’ovaire Femme avec cancer du sein triple négatif ≤ 50 ans

52 Quels cancers sont liés aux gènes BRCA1 et BRCA2 ?
Caractéristiques des cancers du sein Liés à BRCA1 : JEUNES : âge moyen 40 ans Très spécifiques du point de vue anapath et génomique Carcinomes canalaires infiltrants Triple négatifs Pas de récepteur hormonaux à la surface des cellules cancéreuses (Recepteurs Estrogènes RE, Récepteurs Progestérone RP) Pas de récepteur au facteur de croissance HER2 Liés à BRCA2 : Proche des cancers sporadiques JEUNES : âge moyen 40 ans Caractéristiques des cancers de l’ovaire Proche de la population générale Plus jeune : âge moyen 55 ans Peut être de meilleur pronostic (30% survie 5 ans)

53 Quel est le risque de cancer ?
RC à 70 ans BRCA1 BRCA2 Sein Ovaire Mavaddat et al. 2013 60% (44-75) 59% (43-76) 55% (41-70) 16.5% (7.5-34) Chen & Parmigiani, 2007 57% (47-66) 40% (35-46) 49% (40-57) 18% (13-23) Antoniou et al. 2003 65% (44-78) 39% (18-54) 45% (31-56) 11% (2.4-19) Sein: 12% ds population générale Ovaire: 1% ds population générale

54 La prise en charge (1) Multidisciplinaire LE RISQUE MAMMAIRE
La surveillance : Examen clinique biannuel : palpation des seins dès l’âge de 20 ans par un gynécologue ou médecin traitant Mammographie IRM mammaire annuel dès l’âge de 30 ans

55 La prise en charge (2)

56 La prise en charge (2) Multidisciplinaire LE RISQUE MAMMAIRE
La mastectomie prophylactique : Alternative à la prise en charge du risque mammaire Diminution du risque à 90 % Validation lors RCP Associée à une proposition de reconstruction mammaire Espérance de vie minimale ans et distance avec les thérapeutiques Temps de réflexion Accompagnement pluridisciplnaire Prévention médicamenteuse Essai en cours Prometteur mais en phase initiale

57 La prise en charge (3) LE RISQUE OVARIEN
Il n’existe pas d’examen de surveillance adapté aux ovaires Echographie pelvienne annuelle à partir 35 ans L’annexectomie prophylactique : Recommandée si mutation délétère constitutionnelle identifiée si probabilité de développer un cancer de l’ovaire > 2-3% Projet parental entièrement accompli A partir de ans 40 ans si mutation BRCA1 ou si famille BRCA2 avec ATCD cancer ovarien 45 ans si mutation BRCA2 Contre-indiquée < 35 ans Possibilité THM doses minimales pas d’atteinte tumorale mammaire

58 La prise en charge (4) LE RISQUE PROSTATIQUE
Pas de recommandation nationale Recommandation Association Française d’Urologie : « Risque familial » : TR et dosage PSA annuels, dès 40 ans LE RISQUE MAMMAIRE CHEZ L’HOMME Pas de recommandation nationale (tumeur souvent déjà cliniquement palpable) Informations données / signes d’appel cliniques LE RISQUE PANCREATIQUE Arrêt du Tabac++++ Surveillance si apparenté atteint

59 « En vrai » : Mme X, 47 ans cancer du sein
III:11 k sein 47 Type histologique ? Arbre ? Prédisposition ? Indication test ? Limites et enjeux

60 Type histologique Arbre Prédisposition ? Indication test ?
II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Type histologique Arbre Prédisposition ? Indication test ? Limites et enjeux

61 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test
II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

62 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test
II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

63 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test
II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

64 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test
II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

65 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test
II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ IRM : cancer du sein Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

66 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test
II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ IRM : cancer du sein Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

67 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test
II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ Brca2+ Brca2- IRM : cancer du sein Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

68 Type histologique Arbre Prédisposition Indication test
II:1 k colon 67 II:2 II:3 k ovaire 50 II:4 k sein 40 II:5 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 II:6 III:7 III:8 III:9 III:10 II:7 III:11 k sein 47 III:12 III:13 III:14 III:15 IV:1 IV:2 IV:3 conisation col uterus IV:4 IV:5 V:1 V:2 V:3 IV:6 V:4 Prise de sang : mise en évidence mutation BRCA2 La patiente prévient sa famille IRM organisées annexectomie préventive BRCA2+ Brca2+ Brca2- IRM : cancer du sein Mastectomies préventives Type histologique Arbre Prédisposition Indication test Limites et enjeux

69 Nouvelle thérapie ciblée anti-tumorale :
Développement thérapies ciblées Nouvelle thérapie ciblée anti-tumorale : Mécanisme d’action ?

70 Diagnostic de précision = Prise en charge personnalisée

71 Mécanismes de réparation de l’ADN

72 Voie de recombinaison homologue et BER

73 Voie de recombinaison homologue et BER
2 Systèmes de réparations complémentaires

74 Absence de mutation BRCA
HR Instabilité Réparation ADN Processus tumorale

75 HR HR Absence de mutation BRCA
Mutation Constitutionnelle BRCA : Hétérozygote HR HR Instabilité Instabilité Réparation ADN Réparation ADN Processus tumorale Processus tumorale

76 HR HR HR PARP Absence de mutation BRCA
Mutation Constitutionnelle BRCA : Hétérozygote Cellule tumorale : Mutation Homozygote BRCA HR HR HR PARP Instabilité Instabilité Instabilité Réparation ADN Réparation ADN Réparation ADN Partielle Processus tumorale Processus tumorale Processus tumorale

77 HR HR HR PARP PARP Inhibiteurs de PARP Absence de mutation BRCA
Mutation Constitutionnelle BRCA : Hétérozygote Cellule tumorale : Mutation Homozygote BRCA HR HR HR PARP Instabilité Instabilité Instabilité Réparation ADN Réparation ADN Réparation ADN Partielle Processus tumorale Processus tumorale PARP Processus tumorale Inhibiteurs de PARP Instabilité Majeure Marqueurs BRCAness Mort Cellulaire

78 Olaparib (Lynparza) AMM France Avril 2015 Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et / ou somatique) et qui sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine.

79 Prédispositions aux cancers du côlon

80 Génétique et CCR 2 groupes de pathologies prédisposant au CCR
Polyposes Formes non polyposiques LYNCH (HNPCC) Familial colorectal cancer syndrome X ? Autre ? Déterminisme oligogénique ?

81 I.Les polyposes Les patients vont développer de nombreux polypes dans le colon/rectum Classification selon la nature des polypes Adénomes Le plus fréquent Risque de transformation néoplasique important 2 formes de polyposes: Classique, nombre très important de polypes >100, début chez l’enfant Atténuée, atteinte plus tardive, moins de polypes (15-100) Hyperplasiques peu de cancer, peu de polypose Hamartomes Syndrome de Peutz-Jeghers Juvéniles Polypose juvénile Mixtes

82 1/Polypose adénomateuse familiale classique
Maladie rare, transmission autosomique dominante (gène APC) Patients développent >100 polypes (adénomes) dans le colon Risque de cancer 100% à 40 ans si pas diagnostiqué Signes extra-coliques associés Atteinte digestive haute : adénomes duodénaux, polypes bénins estomac Tumeurs desmoïdes digestives : tumeurs bénignes du tissu conjonctif localisées abdomen très délabrantes, risque vital Hypertrophie cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine Cancers associés Cancer papillaire thyroïde ( femmes > 30 ans ) Hépatoblastome Médulloblastome

83 Polypose adénomateuse familiale classique
Prise en charge : Polypose classique APC (Chromo-)Coloscopies tous les ans dès l’âge de 10 ans Chirurgie colique complète entre 15 et 25 ans Suivi estomac et duodénum à vie par fibroscopie tous les 1 à 2 ans

84 2/Polypose adénomateuse familiale atténuée
2 gènes : APC : transmission autosomique dominante MYH : transmission autosomique récessive

85 2/Polypose adénomateuse familiale atténuée
2 gènes : APC : transmission autosomique dominante MYH : transmission autosomique récessive Prise en charge : Polypose atténuée APC (Chromo-)Coloscopies tous les 1 à 2 ans dès 18 ans Suivi estomac et duodénum à vie par fibroscopie tous les 1 à 2 ans Polypose atténuée MYH (Chromo-)Coloscopies à 20, 25 et 30 ans puis tous les 1 à 2 ans

86 2018 : 8 ans : Bilan colo prévue
2000 : Atcd : Colectomie pour polypose 35 2000 : 10 ans Hépatoblastome 4 ans APC pas de mutation ponctuelle 2000 : 16 ans pas de colo FO : hypertrophie épithélium pigmentaire rétine FO : hypertrophie épithélium pigmentaire rétine Colo : polypose 20 ans colectomie totale 2009 : tumeur desmoïde 2010 enceinte : demande diagnostic prénatal : enfant porteur choix de garder l’enfant FO : hypertrophie épithélium pigmentaire rétine 2004 : délétion complète APC 2017 : 7 ans : Tumeur desmoïde 2018 : 8 ans : Bilan colo prévue 15 ans colectomie totale

87 II.Le syndrome de Lynch (HNPCC)
Transmission autosomique dominante Anomalie du système de réparation MMR 4 gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Pénétrance élevée Prédispose aux cancers Colorectaux Endomètre, ovaires Estomac Voies biliaires Intestin grêle Urothélium Peau : carcinomes sébacés, kérato-acanthomes SNC: glioblastomes

88 Le syndrome de Lynch (HNPCC)
Comment le reconnaitre ? 2 façons : Soit sur des caractéristiques cliniques Nombre de cancers dans la famille Existence de cancers associés évoquant un lynch Âge jeune Nombre de cancer chez un même patient… Soit sur des caractéristiques biologiques modernes Soit en combinant les 2

89 Le syndrome de Lynch (HNPCC)
Caractéristiques cliniques critères Amsterdam K endomètre 42 K endomètre 47, k colon 56 K utérus ? 45 K colon d 46, sigmoïde 66, transverse 67 K duodénum 64 K ovaire 41

90 Le syndrome de Lynch (HNPCC)
Caractéristiques biologiques particulières Lynch défaut de fonctionnement d’un gène MMR tumeurs instables au niveau ADN pas de fabrication de la protéine correspondante Analyse 1°) via analyses sur la tumeur (analyses somatiques) phénotype RER sur la tumeur = recherche instabilité des tumeurs : étude microsatellites Recherche défaut de fabrication protéique : immunohistochimie 2°) via analyse constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Prélèvement sanguin, frottis buccal

91 Le syndrome HNPCC : biologie
la recherche du phénotype RER Au sein de l’ADN il existe des zones constituées de la répétition en tandem de motifs nucléotidiques de 1 à quelques bases : les microsatellites Le caractère répétitif des microsatellites favorise les erreurs de type mésappariement Analyse des microsatellites dans la tumeur : recherche d’une instabilité de nombres de répétition entre les différentes cellules : si instable possible HNPCC fiabilité+++ 100% des CCR HNPCC ont un phénotype RER +

92 Réparent mésappariement ADN
Défaillance 2 allèles d’un des gènes MMR Gènes MMR Réparent mésappariement ADN Fabriquent des protéines M6 M4 M5 M3 M1 M2

93 Phénotype RER : sur la tumeur
Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables

94 Phénotype RER : sur la tumeur
Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables TISSU NORMAL Protéine stable et fonctionnelle TISSU TUMORAL Protéine instable et non fonctionnelle

95 Phénotype RER : sur la tumeur
Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables Immunohistochimie : recherche perte d’expression d’une des 4 protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

96 Phénotype RER : sur la tumeur
Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables Immunohistochimie : recherche perte d’expression d’une des 4 protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

97 Phénotype RER : sur la tumeur
Résultats Instabilité de l’ADN : étude des microsatellites : une tumeur est instable à partir 1 marqueur instable (5 testés), Lynch classiquement au moins 3 instables Immunohistochimie : recherche perte d’expression d’une des 4 protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 BRAF : recherche mutation V600E Si mutation BRAF = exclusion syndrome de Lynch = cancer sporadique

98 Tumeur instable Tumeur stable MSI MSS Ce n’est pas un LYNCH LYNCH
Perte expression MSH2, MSH6, PMS2 Perte expression MLH1 Mutation BRAF LYNCH LYNCH ? Cancer sporadique

99 Le syndrome de LYNCH APRES réalisation du phénotype RER
Analyse constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Consentement éclairé Prélèvement sanguin 2 déterminations Délai >12 mois Quand une anomalie est trouvée = cela permet un conseil familial

100 Le syndrome de LYNCH quel risque de cancer ?
Etude ERISCAM (Estimation des RISques de CAncer chez les porteurs de mutation des gènes MMR) : 537 familles françaises avec une mutation d’un gène MMR identifiée Risque de cancer à 70 ans

101 Le syndrome HNPCC : prise en charge
Surveillance (Chromo-)Coloscopie complète tous les 2 ans > 20 ans : Femmes : échographie endo-vaginale annuelle >30 ans biopsies de l'endomètre tous les 2 ans > 30 ans À partir 45 ans discussion de l’ablation utérus et ovaires à titre préventif

102 Merci pour votre attention