Lettre du professeur Rolf Stahel

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2 Lettre du professeur Rolf Stahel
Chers collègues J’ai le plaisir de vous présenter ce diaporama de l’ETOP, qui a été conçu pour sélectionner et synthétiser les principaux résultats sur les cancers thoraciques communiqués lors des congrès de l’année Celui-ci est consacré au IASLC 18th World Conference on Lung Cancer et il est disponible en 4 langues: anglais, français, chinois et japonais La recherche clinique en oncologie thoracique évolue dans un environnement en perpétuelle mutation, et constitue un défi permanent. Dans ce contexte, nous avons tous besoin d’avoir accès aux données scientifiques pour améliorer nos connaissances et progresser dans nos métiers de cliniciens, chercheurs et enseignants. J’espère que cette revue des derniers développement en oncologie thoracique vous apportera beaucoup et enrichira votre pratique. Si vous souhaitez partager votre avis avec nous, nous serons très heureux de recevoir vos commentaires. Vous pouvez adresser toute correspondance à l’adresse suivante: Je souhaite remercier les membres de l’ETOP, Drs Solange Peters and Martin Reck pour leur rôle de rédacteurs, dans la sélection des abstracts et la revue du contenu de ce diaporama. La réalisation de ce document n’aurait pas été possible sans leur engagement et leur travail. Nous sommes également très reconnaissants à Lilly Oncologie pour leur support financier, administratif et logistique à cette activité difficile mais gratifiante Très cordialement, Rolf Stahel Président du conseil de la fondation ETOP

3 Diaporama oncologie médicale ETOP 2017
Focus: CBNPC avancé (stades III et IV non éligibles au traitement radical) Dr Solange Peters Centre d’oncologie multidisciplinaire, Centre anticancéreux de Lausanne, Suisse Focus: autres pathologies, CBPC, mésothéliome Dr Martin Reck Département d’oncologie thoracique, Hôpital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Allemagne

4 Abréviations /xS toutes les x semaines ADNa ADN acellulaire ADNtc ADN tumoral circulant CBNPC cancer bronchique non à petites cellules CBPC cancer bronchique à petites cellules CMT charge mutationnelle tumorale CT chimiothérapie EI événement indésirable EIG événement indésirable grave EILI événement indésirable lié à l’immunité EILT événement indésirable lié au traitement EIGLT événement indésirable grave lié au traitement Evts évènements ICP irradiation crânienne prophylactique IHC immunohistochimie IRM imagerie par résonnance magnétique ITK inhibiteur de tyrosine kinase MHP maladie hyperprogressive ML métastases leptoméningées MS maladie stable MPM mésothéliome pleural malin NA non atteinte ND non déterminée NE non estimé QoL qualité de vie RC réponse complète RCT radiochimiothérapie RP réponse partielle RT radiothérapie SG survie globale SGm survie globale médiane SLT survivants à long terme SNC système nerveux central SS soins standards SSM survie sans maladie SSP survie sans progression SSPm survie sans progression médiane TCM taux de contrôle de la maladie (RC + RP + MS) TRG taux de réponse globale

5 Sommaire Biomarqueurs et dépistage
CBNPC stade précoce et localement avancé – Stades I, II et III CBNPC avancé – Non éligible au traitement curatif stades III et IV 1e ligne Lignes ultérieures Autres tumeurs malignes CBPC, mésothéliome et tumeurs épithéliales thymiques

6 Biomarqueurs

7 Inclusion de 174 adénocarcinomes bronchiques KRAS muté
MA 05.02: Les altérations génomiques perte de fonction STK11/LKB1 prédisent la résistance primaire au blocage de l’axe PD-1/PD-L1 dans le CBNPC muté KRAS – Skoulidis F, et al Objectif Etudier l’impact des altérations génomiques de STK11 sur l’efficacité des inhibiteurs de PD-1/ PD-L1 chez les patients avec adénocarcinome bronchique KRAS muté ou sauvage Méthodes Les données ont été analysées de façon rétrospective chez des patients avec adénocarcinome bronchique traités par inhibiteurs de checkpoints immunitaires Inclusion de 174 adénocarcinomes bronchiques KRAS muté 146 nivolumab, 19 pembrolizumab, 9 anti-PD-1/PD-L1 + anti-CTLA-4 L’expression de PD-L1 des cellules tumorales a été testée par VENTANA PD-L1 (SP142) et E1L3N IHC La charge mutationnelle tumorale (CMT) a été catégorisée en élevée (CMT-E), intermédiaire (CMT-I) ou faible (CMT-F) Skoulidis F et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 05.02

8 TRG: KL 7,4%, KP 35,7% et K seul 28,6% (p=0,000735)
MA 05.02: Les altérations génomiques perte de fonction STK11/LKB1 prédisent la résistance primaire au blocage de l’axe PD-1/PD-L1 dans le CBNPC muté KRAS – Skoulidis F, et al Résultats Les patients avec co-mutations KRAS/STK11 présentaient de mauvaises réponses cliniques TRG: KL 7,4%, KP 35,7% et K seul 28,6% (p=0,000735) SSP et SG plus courtes dans l’adénocarcinome bronchique KL SSP: KL 1,8 mois, KP 3,0 mois, K 2,7 mois (p=0,0018) SG: KL 6,4 mois, KP 16,0 mois, K 16,1 mois (p=0,0045) Les altérations génétiques STK11 étaient nombreuses dans les adénocarcinomes bronchiques CMT-I/E avec expression de PD-L1 négative Conclusions Dans le CBNPC muté KRAS, les altérations génétiques perte de fonction de STK11 représentent un driver de résistance majeur au blocage de l’axe PD-1 Les co-mutations TP53 sont associées à un bénéfice clinique dans le traitement par inhibiteur de PD-1 KL, KRAS + STK11/LKB1; KP, KRAS + TP53; K, KRAS seul Skoulidis F et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 05.02

9 MA 05.04: Un microenvironnement immunosuppresseur distinct détermine le mauvais pronostic des patients avec CBNPC de type adénocarcinome, non fumeurs – Kinoshita T, et al Objectif Etudier la signification pronostique des lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) CD8+ selon les types histologiques de CBNPC réséqués Méthodes La signification pronostique des TILs CD8+ a été étudiée par analyse immunohistochimique et analyse de l’expression des gènes liés à l’immunité Les patients ont été classés selon le type histologique: adénocarcinome et non adénocarcinome, et selon le tabagisme Kinoshita T et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 05.04

10 MA 05.04: Un micro-environnement immunosuppresseur distinct détermine le mauvais pronostic des patients avec CBNPC de type adénocarcinome, non fumeurs – Kinoshita T, et al Résultats Le nombre de cellules T CD8+ était plus élevé dans les échantillons de non adénocarcinomes Dans les non adénocarcinomes, l’accumulation de cellules T CD8+ était associée à un meilleur pronostic, mais l’inverse était observé dans les adénocarcinomes Les TILs CD8+ dans les non adénocarcinomes étaient bien activés mais ils n’étaient pas complètement activés dans les adénocarcinomes Un micro-environnement immunosuppresseur a été établi dans les adénocarcinomes chez les non fumeurs Les cellules T CD8+ potentiellement immunosuppressives étaient corrélées avec les cellules T immunorégulatrices et les macrophages et étaient amassées dans les adénocarcinomes chez les non fumeurs Conclusion Ces résultats pourraient aider à mieux personnaliser les stratégies d’immunothérapie dans le CBNPC Kinoshita T et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 05.04

11 Caractériser 2 tests d’immunohistochimie pour PD-L1 (22C3 et 28-8)
MA 05.06: Etude de comparaison des tests de PD-L1 en immunohistochimie 22C3 et 28-8: analyse sur des pièces chirurgicales de CBNPC – Saito T, et al Objectif Caractériser 2 tests d’immunohistochimie pour PD-L1 (22C3 et 28-8) Méthodes 420 cas consécutifs de CBNPC totalement réséqué Les sections de 5 μm d’épaisseur ont été colorées par PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (Dako, Santa Clara, CA) et 28-8 PharmDx (Dako, Santa Clara, CA) Résultats Globalement, l’expression de PD-L1 a été détectée dans 41,9% des cas La concordance sur l’évaluation de PD-L1 différait selon la valeur seuil: Bonne corrélation pour expression de PD-L1 ≥1% (corrélation de 0,850; p=0,886) Corrélation suboptimale pour une expression de PD-L1 plus élevée (0,732 pour PD-L1 ≥25%; p=0,0005; 0,685 pour PD-L1 ≥50%; p=0,002) Conclusion Le pourcentage global de concordance pour l’expression de PD-L1 était correct entre 22C3 et 28-9, mais la concordance était suboptimale pour des seuils de 25% et 50% Saito T et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 05.06

12 Sept patients avec mutations germinales ont été identifiés
MA 06.08: Patients avec cancer bronchique et mutations germinales: une étude rétrospective – Shukuya T, et al Objectif Etudier la fréquence et les caractéristiques des cancers bronchiques chez les patients avec mutations germinales Méthodes Etude rétrospective et revue des échantillons de patients avec cancer bronchique et diagnostiqués par NGS Résultats Sept patients avec mutations germinales ont été identifiés Trois avaient des mutations germinales BRCA2, deux avaient des mutations germinales TP53 (dont un avait aussi une mutation PARK2), un avait une mutation BRCA1, et un avait une mutation EGFR Trois patients ont reçu des thérapies ciblées apportant une réponse partielle (n=2) ou une stabilisation (n=1) Conclusion L’identification des patients avec mutations germinales par NGS et biopsies liquides offre un potentiel pour les nouvelles thérapies ciblées Shukuya T et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 06.08

13 SS (gefitinib 250 mg/j ou erlotinib 150 mg/j) PO
OA 05.02: Osimertinib vs soins standards (SS) par ITK EGFR en traitement de 1e ligne chez les patients avec CBNPC muté EGFR avancé (FLAURA): analyse de l’ADN tumoral circulant – Gray JE, et al Objectif Evaluer la concordance entre l’examen du plasma et du tissu tumoral et les résultats du traitement selon le statut mutationnel EGFR du plasma à l’inclusion Critères d'inclusion CBNPC localement avancé ou métastatique Age ≥18 ans (Japon ≥20 ans) Mutation Ex19del/L858R Pas d’anticancéreux systémique/ITK EGFR préalables OMS PS 0–1 (n=556) Osimertinib 80 mg/j PO (n=279) Prog Stratification Statut mutationnel (Ex19del vs. L858R) Ethnie (asiatique vs. non asiatique) R 1:1 SS (gefitinib 250 mg/j ou erlotinib 150 mg/j) PO (n=277) Prog Critère principal SSP (évaluation de l’investigateur) Critère secondaire SSP selon le statut de mutation EGFR détectable dans l’ADN tumoral circulant (ADNtc) Gray JE et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 05.02

14 Ex19del positif tissulaire
OA 05.02: Osimertinib vs soins standards (SS) par ITK EGFR en traitement de 1e ligne chez les patients avec CBNPC muté EGFR avancé (FLAURA): analyse de l’ADN tumoral circulant – Gray JE, et al Résultats Conclusions Les données de concordance étaient cohérentes avec AURA3 Une concordance élevée a été observée entre l’examen du tissu et du plasma pour les mutations EGFR dans la population de l’étude FLAURA Une amélioration significative de la SSP par rapport aux SS a été notée dans la population FAS (tous les patients étaient EGFRm + au niveau tissulaire) Dans le sous-groupe EGFRm positif pour l’ADNtc plasmatique, il y avait aussi une amélioration significative de la SSP sous osimertinib par rapport aux SS Ces données sont en faveur de l’analyse du statut mutationnel EGFR dans l’ADNtc pour sélectionner les patients éligibles à l’osimertinib en 1e ligne % de concordance du test plasmatique cobas® avec l’examen tissulaire, % (IC95%) Ex19del positif tissulaire L858R positif tissulaire % concordance positive (sensibilité) 79 ( ) 68 ( ) % concordance négative (spécificité) 99 ( ) 99 ( ) Concordance globale 87 ( ) 88 ( ) Gray JE et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 05.02

15 MA 11.02: ADN tumoral circulant dans le CBNPC au stade précoce: analyse de haute sensibilité dans les formes à faible volume tumoral, données actualisées de l’étude LUCID – Ruiz-Valdepenas A, et al Objectif Réaliser une analyse de haute sensibilité de l’ADNtc de patients avec CBNPC au stade précoce Méthodes Des échantillons de plasma ont été collectés chez des patients avec CBNPC au stade précoce inclus dans l’étude LUCID (LUng cancer - CIrculating tumour DNA) L’analyse de multiple mutations en parallèle permet la détection de taux très faibles d’ADNtc Résultats Les données préliminaires montrent un nombre médian de 306 mutations dans l’exome tumoral de 19 patients Au cours d’une prochaine étape, le TAilored Panel Sequencing (TAPAS) sera utilisé pour séquencer des échantillons de plasma avec un panel spécifique, sur mesure pour le patient Conclusions Ces techniques vont améliorer la détection des cancers au stade précoce en détectant de faibles taux d’ATNtc, plus précocement que ce qui était possible antérieurement Ceci pourrait aussi être utile pour identifier la présence d’une maladie résiduelle minimale après traitement radical Ruiz-Valdepenas A et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 11.02

16 OA 07.03a: Impact de la charge mutationnelle tumorale sur l’efficacité du nivolumab ou nivolumab + ipilimumab dans le cancer bronchique à petites cellules: une analyse exploratoire de CheckMate 032 – Antonio S, et al Objectif Déterminer si une charge mutationnelle tumorale (CMT) élevée est associée à un bénéfice plus important du traitement par nivolumab avec ou sans ipilimumab chez les patients avec CBPC dans l’étude CheckMate 032 Méthodes Les patients de l’étude CheckMate 032 avec des échantillons de tumeur et de sang et une CMT évaluable ont été inclus (133 du bras nivolumab et 78 du bras nivolumab + ipilimumab) Le séquençage total de l’exome a été utilisé pour déterminer la CMT, qui a été calculée comme le nombre total de mutations faux-sens dans la tumeur Les patients ont été classés selon 3 tertiles de CMT basés sur le nombre total de mutations faux-sens : faible 0 à <143; moyenne 143 à 247; et élevée ≥248 Antonio S et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 07.03a

17 TRG selon le groupe de CMT
OA 07.03a: Impact de la charge mutationnelle tumorale sur l’efficacité du nivolumab ou nivolumab + ipilimumab dans le cancer bronchique à petites cellules: une analyse exploratoire de CheckMate 032 – Antonio S, et al Résultats TRG selon le groupe de CMT 46,2 28,2 22,2 21,3 16,0 11,3 6,8 4,8 42 27 44 25 47 26 n= 133 78 Nivolumab Nivolumab + ipilimumab Antonio S et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 07.03a

18 SSP selon le sous-groupe de CMT Nivolumab + ipilimumab
OA 07.03a: Impact de la charge mutationnelle tumorale sur l’efficacité du nivolumab ou nivolumab + ipilimumab dans le cancer bronchique à petites cellules: une analyse exploratoire de CheckMate 032 – Antonio S, et al Résultats SSP selon le sous-groupe de CMT Nivolumab Nivolumab + ipilimumab CMT faible CMT moy CMT élevée SSP médiane, mois (IC95%) 1,3 (1,2 - 1,4) 1,3 (1,2 - 1,4) 1,4 (1,3 - 2,7) CMT faible CMT moy CMT élevée SSP médiane, mois (IC95%) 1,5 (1,3 - 2,7) 1,3 (1,2 - 2,1) 7,8 (1,8 - 10,7) 100 100 75 75 SSP, % 50 50 SSP à 1 an 30,0% SSP à 1 an 21,2% 25 25 SSP à 1 an 8,0% SSP à 1 an NC SSP à 1 an 6,2% SSP à 1 an 3,1% 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Mois Mois N Faible 42 3 2 1 27 6 5 2 1 Moyenne 44 5 1 1 1 25 5 3 2 2 2 2 1 1 Elevée 47 15 12 8 5 5 5 2 2 2 2 2 1 26 15 12 10 5 4 4 3 2 1 NC, non calculable Antonio S et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 07.03a

19 SG selon le sous-groupe de CMT Nivolumab + ipilimumab
OA 07.03a: Impact de la charge mutationnelle tumorale sur l’efficacité du nivolumab ou nivolumab + ipilimumab dans le cancer bronchique à petites cellules: une analyse exploratoire de CheckMate 032 – Antonio S, et al Résultats Conclusions Le nivolumab avec ou sans ipilimumab a montré une amélioration des résultats dans les groupes avec CMT élevée vs. faible ou moyenne et l’association a apporté des bénéfices cliniques supérieurs à ceux du nivolumab seul dans le sous-groupe CMT élevée De nouvelles études et l’optimisation de la CMT comme biomarqueur prédictif sont nécessaires SG selon le sous-groupe de CMT Nivolumab Nivolumab + ipilimumab CMT faible CMT moy CMT élevée SG médiane, mois (IC95%) 3,1 (2,4 - 6,8) 3,9 (2,4 - 9,9) 5,4 (2,8 - 8,0) CMT faible CMT moy CMT élevée SG médiane, mois (IC95%) 3,4 (2,8 - 7,3) 3,6 (1,8 - 7,7) 22,0 (8,2 - NA) Mois 100 75 50 25 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 SG, % SG à 1 an 35,2% SG à 1 an 22,1% SG à 1 an 26,0% 100 75 50 25 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 SG à 1 an 62,4% SG à 1 an 19,6% SG à 1 an 23,4% Mois N Faible 42 19 13 9 4 3 1 27 15 9 7 5 2 2 1 1 1 1 1 1 Moyenne 44 23 17 12 6 2 2 1 25 15 9 4 3 2 2 2 2 1 1 Elevée 47 29 20 14 8 5 5 5 2 2 2 2 2 26 20 17 14 10 9 8 8 6 2 Antonio S et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 07.03a

20 OA 09.01: Caractérisation du paysage génomique de EGFR C797S dans le cancer bronchique par séquençage de nouvelle génération de l’ADN tumoral circulant – Piotrowska Z, et al Objectif Etudier la fréquence relative de la configuration allélique (cis vs. trans) de C797S pour T790M dans des échantillons cliniques Méthodes Des patients avec adénocarcinome bronchique et mutation EGFR C797S ont été sélectionnés de la base de données Guardant Health (n=61, échantillons=141) Tous les patients ont eu un examen complet de l’ADNtc par séquençage de nouvelle génération (NGS) Guardant360 La configuration cis/trans pour T790M et C797S a été déterminée en utilisant le logiciel Integrated Genomics Viewer Piotrowska Z et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 09.01

21 OA 09.01: Caractérisation du paysage génomique de EGFR C797S dans le cancer bronchique par séquençage de nouvelle génération de l’ADN tumoral circulant – Piotrowska Z, et al Résultats C797S/T790M est apparu avec une configuration cis dans 50/61 (82%) des échantillons et trans dans 6/61 (10%) Les mutations C797S peuvent être polyclonales; globalement, 26/61 (42,6%) patients avaient ≥1 C797 clone détecté Au moment de l’émergence de EGFR C797S, 47/61 (77%) patients recevaient de l’osimertinib Un mécanisme de résistance séparé est apparu de façon concomitante chez la majorité des patients avec mutations C797S, incluant amplification de EGFR chez 48% des patients et amplification de MET chez 16% Conclusions C797S survient le plus souvent avec T790M en configuration cis, ce qui est associé à la résistance à tous les ITK EGFR actuellement disponibles La configuration trans, qui pourrait répondre à l’association d’ITK EGFR de 1e et 3e génération, est beaucoup moins courante C797S coexiste avec d’autres mécanismes de résistance dans l’ADNtc, soulignant l’hétérogénéité des tumeurs résistantes Piotrowska Z et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 09.01

22 OA 10.01: Détection des mutations EGFR de l’ADN tumoral circulant plasmatique dans l’étude de phase III de l’osimertinib (AURA3): comparaison de trois tests plasmatiques – Ahn M-J, et al Objectif Evaluer la concordance pour la détection des mutations EGFR entre l’ADNtc plasmatique et les échantillons tissulaires dans l’étude AURA3 Méthodes Les échantillons de biopsies de tissu tumoral ont été prélevés après progression sous traitement de 1e ligne par ITK EGFR et étudiés par cobas EGFR mutation test, les échantillons sanguins à l’inclusion pour étude de l’ADNtc ont été analysé par AS‑PCR (cobas® EGFR Mutation Test v2), ddPCR (Biodesix) et NGS (Guardent Health) Résultats Conclusions Les tests ddPCR et NGS étaient plus sensibles que AS-PCR pour détecter T790M plasmatique Des corrélations robustes ont été observées entre ddPCR quantitative et NGS T790M Ex19del L858R % concordance positive % concordance négative AS-PCR (n=226) 51% (115/226) ND 85% (132/155) 99% (70/71) 59% (40/68) 100% (158/158) ddPCR (n=208) 57% (118/208) 72% (102/142) (66/66) 69% (44/64) (141/143) NGS (n=227) 65% (148/227) 81% (126/156) 62% (42/68) 98% (156/159) Ahn M-J et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 10.01

23 OA 10.02: Profils génétiques uniques à partir de l’ADN acellulaire des cellules du liquide céphalorachidien dans les métastases leptoméningées de CBNPC muté EGFR – Jiang B, et al Objectif Explorer les mécanismes de résistance des métastases leptoméningées (ML) Méthodes NGS utilisant un panel de 168 gènes de la tumeur primitive, du LCR et du plasma de patients (n=30) avec ML suspectées de CBNPC muté EGFR Résultats Conclusions L’ADN acellulaire du LCR était supérieur aux précipitats du LCR et au plasma pour identifier les driver et les gènes de résistances des ML EGFR T790M, CNVs de MET, et TP53 LOH pourraient contribuer aux ML chez les patients avec CBNPC muté EGFR EGFR T790M C797S ALK MET ERBB2 KRAS RET BRAF TP53 MYC FGFR1 CDKN2A SMAD4 POM121L12 CDK6 CSMD3 CDK4 CCND1 STK11 FGF19 FGF3 BRCA1 KEAP1 RB1 NTRK1 SPTA1 AKT1 FGF4 APC PIK3R1 OR6F1 NOTCH1 OR4A15 GATA3 FGFR3 OR4C6 OR5L2 KDM5A MTOR SOX2 GFRAL CTNNB1 THSD7A BRCA2 PTEN ARID1A SPOP ERBB3 NAV3 TNR SNTG1 Altérations Synonymes Faux sens CN del CN amp Indel Non sens Frameshift Splice site 40 Part, % 30 20 10 Jiang B et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 10.02

24 La majorité des patients (>70%) avaient une maladie stade III ou IV
OA 10.05: Profil moléculaire obtenu de façon non invasive dans le CBNPC par séquençage d’exome total et ciblé de l’ADN acellulaire (ADNa) plasmatique – Cheng ML, et al Objectif Développer une stratégie d’analyse pour permettre la sélection efficace d’échantillons tumoraux pour le séquençage ciblé et total de l’exome à partir de l’ADNa Méthodes Des échantillons de plasma ont été collectés chez des patients avec CBNPC (n=20) qui avaient reçu un traitement par chimiothérapie, thérapie ciblée ou immunothérapie La majorité des patients (>70%) avaient une maladie stade III ou IV L’ADNa a été extrait du plasma et une analyse a été réalisée en utilisant low- pass shallow whole genome sequencing (sWGS) et MSK-IMPACT (ciblant plus de 400 gènes liés au cancer) L’analyse d’échantillons appariés normaux a été réalisée pour les variants somatiques Cheng ML et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 10.05

25 OA 10.05: Profil moléculaire obtenu de façon non invasive dans le CBNPC par séquençage d’exome total et ciblé de l’ADN acellulaire (ADNa) plasmatique – Cheng ML, et al Résultats Conclusions Le profil moléculaire par utilisation de l’ADNa dans le cancer bronchique pourrait identifier des altérations chez des patients sans tissu suffisant Utiliser sWGS pour estimer les taux de FAM dérivée de la tumeur dans les échantillons d’ADNa aide à guider la séquence thérapeutique ultérieure Cancer bronchique 0,5 0,30 MSK-L-017 MSK-L-039 MSK-L-046 MSK-L-047 0,25 0,4 0,20 0,3 Fraction allélique médiane Tumour CNA Oui Non FAM exome ADNa 0,15 0,2 0,10 0,1 0,05 6/20 échantillons d’ADNa ont une FAM élevée 0,0 0,00 5 10 15 20 25 30 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 Z-score génome entier FAM de l’ADNa par séquençage ciblé FAM, fraction allélique mutée Cheng ML et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 10.05

26 OA 13.06: La co-expression de IDO1 et PD-L1 indique des caractéristiques plus agressives de l’adénocarcinome bronchique – Kozuma Y, et al Objectif Evaluer la relation entre indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) et pronostic dans l’adénocarcinome bronchique Méthodes Les échantillons de 427 patients réséqués (2003–2012) ont été évalués pour l’expression de IDO1 et PD-L1 par immunohistochimie Résultats Conclusion L’expression de IDO1 était associée à un mauvais pronostic et la co-expression de PD-L1 et IDO1 était un prédicteur indépendant de SSM et SG plus courtes SSM SG 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 Probabilité de SSM Probabilité de SG ID01(-)/PD-L1(-): n=145 ID01(-)/PD-L1(+): n=22 ID01(+)/PD-L1(-): n=137 ID01(+)/PD-L1(+): n=123 ID01(-)/PD-L1(-): n=145 ID01(-)/PD-L1(+): n=22 ID01(+)/PD-L1(-): n=137 ID01(+)/PD-L1(+): n=123 0,4 HR 2,07 (1,46 - 2,90) Log-rank p<0,0001 0,4 HR 2,79 (1,81 - 4,31) Log-rank p<0,0001 0,2 0,2 0,0 0,0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Années Années Kozuma Y et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 13.06

27 CBNPC précoce et localement avancé Stades I, II et III

28 RCo (66 Gy en 33 fx sur 6,5 semaines ou 50 Gy en 20 fx sur 4 semaines)
OA 01.01: Etude randomisée de radiothérapie stéréotaxique d’ablation vs radiothérapie conventionnelle pour le CBNPC de stade I inopérable: TROG (CHISEL) – Ball DL, et al Objectif Etudier l’effet de la radiothérapie stéréotaxique d’ablation (RSA) comparée à la radiothérapie conventionnelle (RCo) sur la progression locale chez des patients avec CBNPC de stade I inopérable RSA (54 Gy en 3 fx sur 2 semaines ou 48 en 4 fx sur 2 semaines*) (n=66) Critères d'inclusion CBNPC stade I (T1-T2a N0) Inopérable ou refus de la chirurgie Tumeur ≥2 cm de la bifurcation des bronches lobaires ECOG PS 0–1 (n=101) Prog Stratification T1 vs. T2a Médicalement inopérable vs. opérable R 2:1 RCo (66 Gy en 33 fx sur 6,5 semaines ou 50 Gy en 20 fx sur 4 semaines) (n=35) Prog Critère principal Délai jusqu’à échec local Critères secondaires SG, survie spécifique, toxicités, QoL *Selon la proximité de la paroi thoracique Fx, fraction Ball DL et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 01.01

29 Délai jusqu’à échec local
OA 01.01: Etude randomisée de radiothérapie stéréotaxique d’ablation vs radiothérapie conventionnelle pour le CBNPC de stade I inopérable: TROG (CHISEL) – Ball DL, et al Résultats Conclusions La RSA a permis un allongement du délai jusqu’à échec local, une amélioration de la SG et a été bien tolérée La RSA devrait être considérée comme un standard de traitement chez les patients avec CBNPC périphérique de stade I inopérable Délai jusqu’à échec local SG HR 0,29 (IC95% 0,13 - 0,66) p=0,002 HR 0,51 (IC95% 0,29 - 0,91) p=0,020 100 100 80 80 60 60 Sans échec local, % Survie globale, % 40 40 20 20 SRA RCo RSA RCo 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Années après l’inclusion Années après l’inclusion Ball DL et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 01.01

30 PL 02.02: Résultats rapportés par les patients du durvalumab après radiochimiothérapie dans le CBNPC localement avancé non résécable: données de PACIFIC – Hui R, et al Objectif Comparer les résultats de qualité de vie (QoL) chez des patients avec CBNPC non résécable ayant reçu durvalumab vs. placebo pendant ≤12 mois dans l’étude PACIFIC Durvalumab 10 mg/kg /2S au maximum 12 mois (n=476) Critères d'inclusion CBNPC stade III, localement avancé, non résécable Sans progression après RCT à base de platine Age ≥18 ans Espérance de vie ≥12 semaines OMS PS 0–1 (n=713) Prog Stratification Age Sexe Tabagisme R 2:1 Placebo /2S au maximum 12 mois (n=237) Prog Critère principal SSP, SG Critères secondaires TRG, durée de réponse, tolérance, résultat rapporté par le patient Hui R et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr PL 02.02

31 PL 02.02: Résultats rapportés par les patients du durvalumab après radiochimiothérapie dans le CBNPC localement avancé non résécable: données de PACIFIC – Hui R, et al Résultats Il n’y avait pas de différences notables entre les bras de traitement pour le statut de santé global/QoL, les symptômes principaux ou le fonctionnement physique à l’inclusion Les scores de symptômes sont restés stables tout au long de l’étude dans les deux bras, sans changements significatifs par rapport à l’inclusion Des améliorations cliniquement pertinentes par rapport à l’inclusion ont été observées pour la dysphagie et l’alopécie à la semaine 48 quel que soit le traitement L’amélioration de la « perte d’appétit » dans le groupe durvalumab était supérieure à celle du groupe placebo (OR 1,72; IC95% 1,04 - 2,85) Conclusions Le traitement par durvalumab après RCT était associé au maintien du fonctionnement et du statut de santé global/QoL chez ces patients avec CBNPC localement avancé, non résécable Les profils satisfaisants d’efficacité et tolérance du durvalumab, ajoutés aux résultats de QoL observés dans l’étude PACIFIC confirment sa valeur clinique dans cette indication Hui R et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr PL 02.02

32 PL 02.04: Etude de phase III SCATl: CT adjuvante basée sur les taux de BRCA1 chez les patients avec CBNPC N+ réséqué, résultats définitifs de survie du Spanish Lung Cancer Group Trial – Massuti B, et al Objectif Etudier les résultats chez les patients avec CBNPC N+ réséqué lorsque la CT adjuvante est adaptée aux taux de BRCA BRCA1 faible: gemcitabine/cisplatine (n=155) Prog / décès/ toxicité BRCA1 intermédiaire docétaxel/cisplatine (n=99) BRCA1 élevé: docétaxel (n=100) Critères d'inclusion CBNPC réséqué R0 pN1 / pN2 (n=500) Stratification Stade, âge, histologie et type de résection R 1:3 Prog / décès/ toxicité Docétaxel/cisplatine (n=102) Critère principal SG Critères secondaires SSM, tolérance, résultats selon la chimiothérapie, mode de récidive, recherche translationnelle Cisplatine 75 mg/m2 J1; docétaxel 75 mg/m2 J1; gemcitabine 1250 mg/m2 J1,8 Massuti B et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr PL 02.04

33 Groupes expérimentaux selon le traitement
PL 02.04: Etude de phase III SCATl: CT adjuvante basée sur les taux de BRCA1 chez les patients avec CBNPC N+ réséqué, résultats définitifs de survie du Spanish Lung Cancer Group Trial – Massuti B, et al Résultats La survie médiane a été de 82,4 mois dans le bras expérimental et de 69,3 mois dans le bras contrôle La survie a été similaire dans les groupes expérimentaux Conclusion L’individualisation de la CT adjuvante selon les taux de BRCA1 n’a pas montré de différence significative de SG pour la population totale chez ces patients avec CBNPC N+ réséqué Groupes expérimentaux selon le traitement Survie médiane: Cisplatine/gemcitabine: 74 mois Cisplatine/docétaxel: 80,5 mois Docétaxel: 80,2 mois Probabilité Survie, mois 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 24 48 72 96 120 Taux de survie à 5 ans: Cisplatine/gemcitabine: 56% Cisplatine/docétaxel: 53% Docétaxel: 60% Massuti B et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr PL 02.04

34 ICPb, dosec décidée par l’investigateur (n=87)
MA 17.10: Résultats de toxicité de l’étude randomisée de phase III NVALT-11 d’irradiation crânienne prophylactique vs. observation dans le CBNPC stade III – De Ruysscher DK, et al Objectif Rapporter la toxicité de l’irradiation crânienne prophylactique (ICP) chez les patients avec CBNPC stade III ayant eu un traitement radical Critères d'inclusion CBNPC stade III après traitement radical RCT concomitante ou séquentielle Avec ou sans chirurgie Pas de signes cliniques de progression OMS PS 0–2 (2–3 semaines après traitement radical) (n=175) ICPb, dosec décidée par l’investigateur (n=87) Prog R 1:1 Observation (n=88) Prog Critère principal Proportion de patients développant des métastases cérébrales symptomatiquesa Critères secondaires Délai jusqu’à développement de symptômes neurologiques, tolérance, QoL, SG aDéfini par une augmentation de la pression intra-crânienne, céphalées, nausées, vomissements, troubles cognitifs, affectifs, convulsions, signes de localisation; bAu cours des 4 semaines après la fin du traitement radical (6 semaines autorisées); c36 Gy en 18 fractions, 30 Gy en 12, ou 30 Gy en 10 De Ruysscher DK et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 17.10

35 Délai jusqu’à développement de métastases cérébrales symptomatiques
MA 17.10: Résultats de toxicité de l’étude randomisée de phase III NVALT-11 d’irradiation crânienne prophylactique vs. observation dans le CBNPC stade III – De Ruysscher DK, et al Résultats L’ICP a significativement réduit l’incidence des métastases cérébrales symptomatiques (7,0% vs. 27,2% pour l’observation seule; p<0,001) mais n’a pas eu d’effet sur la SG Les céphalées rapportées par les patients (grade 1−2) étaient plus fréquentes avec l’ICP (63,2% vs. 40,9%) Les troubles cognitifs et mnésiques évalués par l’investigateur (grade 1−2) étaient plus fréquents avec l’ICP Conclusion Les bénéfices de l’IPC doivent être balancés par ses effets indésirables et son absence d’impact sur la SG Délai jusqu’à développement de métastases cérébrales symptomatiques SG 1,0 1,0 0,8 0,8 ICP Observation Proportion sans métastases cérébrales 0,6 0,6 Probabilité de survie 0,4 0,4 ICP Observation 0,2 0,2 0,0 0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 Mois Mois De Ruysscher DK et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 17.10

36 OA 16.03: Récidives et 2e cancers primitifs dans l’étude IFCT-0302 évaluant le suivi basé sur le scanner après chirurgie du cancer du poumon – Westeel V, et al Objectif Comparer deux stratégies différentes de suivi chez les patients ayant eu une résection complète d’un CBNPC au stade précoce Suivi minimal (contrôle) Interrogatoire + examen clinique, radiographie thoracique* (n=888) Critères d'inclusion Résection complète d’un CBNPC stade I, II, IIIA et T4 (nodules dans le même lobe), N0-2 (TNM 6e édition) (n=1775) Stratification Centre Stade Histologie Traitements périopératoires R 1:1 Suivi maximal Interrogatoire + examen clinique, radiographie thoracique, scanner avec contraste, bronchoscopie (n=887) Critères de jugement Récidive/2e cancer primitif rapportés par les investigateurs *Scanner autorisé si symptôme ou radiographie anormale Westeel V et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 16.03

37 OA 16.03: Récidives et 2e cancers primitifs dans l’étude IFCT-0302 évaluant le suivi basé sur le scanner après chirurgie du cancer du poumon – Westeel V, et al Résultats Conclusions Dans le bras avec surveillance maximale, il y a eu plus de récidives et de 2e cancer primitif Pour les récidives et les 2e cancers primitifs, il y en a eu moins de symptomatiques et il y a eu plus de chirurgie dans le bras surveillance maximale Patients avec récidive à 24 mois Patients sans récidive à 24 mois SG médiane (IC95%) Surveillance maximale 48,3 (40,3 - 62,1) Surveillance minimale 48,4 (38,1 - 59,0) p=0,34 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 SG landmark SG landmark SG médiane (IC95%) Surveillance maximale NA Surveillance minimale 129,3 (119,3 - NA) p=0,04 0,4 0,4 0,2 0,2 20 40 60 80 100 120 140 20 40 60 80 100 120 140 Mois Mois Westeel V et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 16.03

38 OA 16.04: Efficacité et tolérance de l’erlotinib vs vinorelbine/cisplatine en traitement adjuvant pour le CBNPC stade IIIA muté EGFR – Yue D, et al Objectif Evaluer l’efficacité et la tolérance en adjuvant de l’erlotinib vs. vinorelbine + cisplatine chez des patients naïfs de traitement avec CBNPC stade IIIA muté EGFR totalement réséqué Méthodes Essai randomisé contrôlé sur 102 patients ayant reçu erlotinib 150 mg/j pendant 2 ans (n=51) ou vinorelbine 25 mg/m2 J1, 8 + cisplatine 75 mg/m2 J1, 21 pour 4 cycles (n=51) Le critère principal était le taux de SSM à 2 ans; les critères secondaires étaient SSM, SG, tolérance, QoL et biomarqueurs Résultats Dans le groupe erlotinib, le taux de SSM à 2 ans était significativement plus élevé (81,35%) que sous CT (44,62%; p<0,001) et la SSM médiane était plus longue (42,41 mois) que sous CT (20,96 mois; p<0,001) L’erlotinib a montré un profil de tolérance plus favorable que la CT Conclusions Chez ces patients avec CBNPC stade IIIA muté EGFR réséqué R0, l’erlotinib a démontré une activité intéressante Un suivi plus long dans ce contexte curatif est nécessaire et le rôle de la chimiothérapie dans cette situation devra être défini Yue D et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 16.04

39 CBNPC avancé Non éligible au traitement radical, stades III et IV
Première ligne

40 Il s’agit une analyse rétrospective de l’étude ALEX
MA 07.01: Les patients avec CBNPC ALK positif en IHC/négatif en FISH bénéficient d’un traitement par ITK anti-ALK: données de réponse clinique de l’étude globale ALEX – Mok TSK, et al Objectif Etudier les résultats cliniques d’un sous-groupe de patients avec CBNPC ALK positif en IHC/ négatif en FISH de l’étude ALEX Méthodes Il s’agit une analyse rétrospective de l’étude ALEX Résultat, n (%) Crizotinib (n=151) Alectinib (n=152) Total (n=303) IHC Positif 151 (100) 152 (100) 303 (100) FISH Négatif Inconnu 97 (65) 18 (12) 36 (24) 106 (70) 21 (14) 25 (16) 203 (67) 39 (13) 61 (20) Mok TSK et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 07.01

41 MA 07.01: Les patients avec CBNPC ALK positif en IHC/négatif en FISH bénéficient d’un traitement par ITK anti-ALK: données de réponse clinique de l’étude globale ALEX – Mok TSK, et al Résultats Un statut FISH inconnu a été attribué à 36 patients sous crizotinib et 25 patients sous alectinib, 75% et 96% respectivement ont été répondeurs Conclusions La survie et les réponses pour les patients avec CBNPC ALK IHC +/FISH + étaient similaires aux résultats de l’analyse principale La plupart des patients avec CBNPC ALK IHC + / FISH – tiraient aussi un bénéfice clinique des inhibiteurs de ALK mais dans une moindre mesure, ceci devant être interprété avec prudence en raison du faible nombre de patient Le bénéfice clinique dans le groupe ALK IHC + / FISH inconnu était similaire à celui de la population ITT ALK IHC + / FISH + ALK IHC + / FISH - Crizotinib (n=97) Alectinib (n=106) Crizotinib (n=18) Alectinib (n=21) SSP médiane, mois (IC95%) 12,7 (9,2 - 14,9) NA 7,4 (2,7 - NA) 3,8 (1,9 - NA) HR (IC95%) p 0,40 (0,27 - 0,61) p<0,0001 1,45 (0,59 - 3,53) p=0,41 Répondeurs, % (IC95%) 81 ( ) 91 ( ) 44 ( ) 29 ( ) Mok TSK et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 07.01

42 Durvalumab ± tremelimumab + gemcitabine + cisplatine/carboplatine
MA 10.01: Durvalumab ± tremelimumab avec doublet à base de platine dans le CBNPC: Etude du Canadian Cancer Trials Group IND,226 – Juergens RA, et al Objectif Confirmer la dose recommandée en phase 2 et évaluer la tolérance et l’activité antitumorale du durvalumab ± tremelimumab en association à un doublet de chimiothérapie à base de platine chez les patients avec CBNPC Tumeurs non épidermoïdes Durvalumab ± tremelimumab + pemetrexed + cisplatine/carboplatine puis maintenance par pemetrexed (n=45) Prog/ décès/ toxicité Critères d'inclusion CBNPC métastatique Pas de traitement préalable au stade avancé (n=54) R Tumeurs épidermoïdes Durvalumab ± tremelimumab + gemcitabine + cisplatine/carboplatine (n=9) Prog/ décès/ toxicité Critère principal Dose recommandée en phase 2 Critères secondaires Activité antitumorale, tolérance Juergens RA et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 10.01

43 Cohortes pemetrexed-platine (n=33) Cohortes gemcitabine-platine (n=6)
MA 10.01: Durvalumab ± tremelimumab avec doublet à base de platine dans le CBNPC: Etude du Canadian Cancer Trials Group IND,226 – Juergens RA, et al Résultats Pour les EIs de grade ≥3, il n’y a pas eu de relation dose réponse claire dans les cohortes pemetrexed-platine ou gemcitabine-platine Une augmentation des EILIs grade ≥3 pourrait être observée lors de l’addition du tremelimumab Conclusion Chez ces patients avec CBNPC métastatique, l’association de durvalumab ± tremelimumab peut être administrée avec un doublet de chimiothérapie à base de platine avec un profil d’EIs attendu et des données préliminaires de réponse encourageantes Meilleur % de réduction tumorale par rapport à l’inclusion 30 20 10 –10 –100 –20 –30 –40 –50 –60 –70 –80 –90 Cohortes pemetrexed-platine (n=33) Cohortes gemcitabine-platine (n=6) Meilleur % de réduction tumorale par rapport à l’inclusion Cohorte 1: Pemetrexed et cisplatine Cohorte 5: Pemetrexed et carboplatine Cohorte 3: Gemcitabine et cisplatine Cohorte 7: Gemcitabine et carboplatine EILIs, évènements indésirables liés à l’immunité Juergens RA et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 10.01

44 OA 17.02: Résultats actualisés d’efficacité de l’étude BIRCH: atézolizumab en 1e ligne chez des patients sélectionnés selon le statut PD-L1 et porteurs d’un CBNPC avancé – Carcereny E, et al Objectif Evaluer les données actualisées de survie du traitement de 1e ligne par atézolizumab chez des patients avec CBNPC PD-L1+ dans la cohorte naïve de chimiothérapie de l’étude BIRCH Critères d'inclusion CBNPC localement avancé ou métastatique Expression tumorale de PD-L1 en IHC (TC2/3 ou IC2/3) Pas de métastases cérébrales ECOG PS 0–1 Cohorte naïve de CT: atézolizumab 1200 mg /3S (n=138) Prog Critère principal TRG évalué par un comité indépendant Critères secondaires TRG évalué par l’investigateur, durée de réponse, SSP, SG, tolérance Carcereny E et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 17.02

45 OA 17.02: Résultats actualisés d’efficacité de l’étude BIRCH: atézolizumab en 1e ligne chez des patients sélectionnés selon le statut PD-L1 et porteurs d’un CBNPC avancé – Carcereny E, et al Résultats Des réponses ont été observées chez les patients avec des tumeurs EGFR ou KRAS soit sauvages (TRG 31% pour les 2) soit mutées (EGFR 23%; KRAS 24%) Les taux de SG à 2 ans étaient de 50% (IC95% 41,5 - 59,2) dans le groupe TC2/3 ou IC2/3, 52% (IC95% 39,3 - 65,2) dans le groupe TC3 ou IC3 et de 49% (IC95% 37,0 - 61,1) dans le groupe TC2 ou IC2 Conclusion Le traitement du CBNPC de 1e ligne par atézolizumab a continué à démontrer une activité durable au delà de 2 ans Taux de réponse Carcereny E et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 17.02

46 OA 17.06: Analyse actualisée de KEYNOTE-024: pembrolizumab vs chimiothérapie à base de platine dans le CBNPC avancé avec score d’expression de PD-L1 ≥50% – Brahmer JR, et al Objectif Comparer l’efficacité et la tolérance en 1e ligne du pembrolizumab avec celles d’une chimiothérapie à base de platine chez des patients avec CBNPC avancé Pembrolizumab 200 mg IV /3S (2 ans) (n=154) Critères d'inclusion CBNPC stade IV non prétraité Score PD-L1 ≥50% Pas de mutation activatrice EGFR ni translocation ALK ECOG PS 0–1 (n=305) Stratification ECOG PS (0 vs. 1) Histologie (épidermoïde vs. non épidermoïde) Région (extrême orient vs. non extrême orient) R 1:1 CT à base de platine 4–6 cycles (choix de l’investigateur) (n=151) Pembrolizumab 200 mg IV /3S (2 ans) (n=82) Prog Critère principal SSP Critères secondaires SG, TRG, durée de réponse, tolérance Brahmer JR et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 17.06

47 OA 17.06: Analyse actualisée de KEYNOTE-024: pembrolizumab vs chimiothérapie à base de platine dans le CBNPC avancé avec score d’expression de PD-L1 ≥50% – Brahmer JR, et al Résultats Conclusion Le pembrolizumab continue à montrer un bénéfice de SG en 1e ligne comparativement à une CT à base de platine dans le CBNPC avancé avec expression de PD-L1 ≥50% SG actualisée SG, % Mois 100 80 60 40 20 154 151 3 136 123 6 121 107 9 112 88 12 106 33 15 96 70 18 89 61 21 83 55 24 52 31 27 22 16 30 5 Evts, n HR (IC95%) Pembrolizumab 73 0,63 (0,47 - 0,86) Chimiothérapie 96 p=0,002 70,3% 54,8% 51,5% 34,5% Médiane (IC95%) 30,0 mo (18,3 - NA) 14,2 mo (9,8 - 19,0) Pembrolizumab Chimiothérapie N Pembro Chimio Brahmer JR et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 17.06

48 CBNPC avancé Non éligible au traitement radical, stade III et IV
Lignes ultérieures

49 CC-486 300 mg J1−14 + pembrolizumab 200 mg J1 (n=51) Prog
MA 02.02: Etude de phase 2 de pembrolizumab plus CC-486 vs pembrolizumab plus placebo chez les patient avec CBNPC avancé prétraité – Levy BP, et al Objectif Etudier l’ajout de CC-486, forme orale d’azacitidine, au pembrolizumab en 2e ligne chez des patients avec CBNPC avancé ou métastatique CC mg J1−14 + pembrolizumab 200 mg J1 (n=51) Prog Critères d'inclusion CBNPC stade IIIB/IV ALK/EGFR sauvage 1 ligne préalable de CT à base de platine (n=100) R 1:1 Stratification Histologie Placebo J1−14 + pembrolizumab 200 mg J1 (n=49) Prog Critère principal SSP Critères secondaires Tolérance, SG, TRG, TCM Levy BP et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 02.02

50 MA 02.02: Etude de phase 2 de pembrolizumab plus CC-486 vs pembrolizumab plus placebo chez les patient avec CBNPC avancé prétraité – Levy BP, et al Résultats L’expression élevée de PD-L1 n’était pas prédictive de l’efficacité de CC-486 Conclusion CC pembrolizumab n’a pas amélioré la SSP chez ces patients avec CBNPC avancé comparativement à placebo + pembrolizumab 1,0 Médiane, mois HR (IC90%) p CC pembro 3,1 1,356 (0, ,035) 0,2101 Placebo + pembro 4,0 0,8 0,6 SSP 0,4 0,2 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 N Mois CC pembro 51 44 28 23 18 11 9 6 3 49 47 27 26 21 17 12 8 Placebo + pembro Levy BP et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 02.02

51 /2S pendant au maximum 24 mois
MA 02.05: Nivolumab chez les patients avec CBNPC non épidermoïde avancé avec mutations KRAS: résultats du programme d’accès étendu italien (EAP) – Ardizzoni A, et al Objectif Etudier l’efficacité du nivolumab chez des patients avec CBNPC non épidermoïde avancé avec mutations KRAS dans le programme compassionnel italien Critères d'inclusion CBNPC stade IIIB/IV non épidermoïde ≥1 traitement systémique préalable KRAS muté (n=206) Nivolumab 3 mg/kg IV /2S pendant au maximum 24 mois Prog Critères de jugement TRG, TCM, SSP, SG Ardizzoni A et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 02.05

52 MA 02.05: Nivolumab chez les patients avec CBNPC non épidermoïde avancé avec mutations KRAS: résultats du programme d’accès étendu italien (EAP) – Ardizzoni A, et al Résultats Les taux de réponse au nivolumab ont été similaires dans le sous-groupe avec mutation KRAS et la population totale La SG médiane était de 11,2 (IC95% 9,3 - 13,1) vs. 11,3 mois (IC95% 10, ,4) pour les KRAS mutés vs. population totale respectivement Des EIs sous traitement de grade 3/4 sont survenus chez 11% des patients avec mutation KRAS vs. 6% dans la population totale Conclusion L’efficacité et la tolérance du nivolumab chez les patients avec CBNPC muté KRAS sont similaires à celles observées dans la population totale et dans CheckMate 057 Réponse, n (%) Mutation KRAS (n=206) Tous patients (n=1588) TRG 41 (20) 290 (18) TCM 96 (47) 704 (44) Ardizzoni A et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 02.05

53 OA 05.05: Brigatinib dans le CBNPC ALK + réfractaire au crizotinib: résultats actualisés d’efficacité et de tolérance de ALTA, une étude randomisée de phase 2 – Ahn M-J, et al Objectif Evaluer l’efficacité et la tolérance de deux schémas thérapeutiques avec brigatinib, un inhibiteur de ALK de nouvelle génération, chez des patients avec CBNPC avancé ALK+ réfractaire au crizotinib Brigatinib 90 mg/jour (n=112) Prog/ toxicité Critères d'inclusion CBNPC ALK+ localement avancé ou métastatique Progression sous crizotinib Pas d’autre traitement anti ALK (n=222) Stratification Métastases cérébrales à l’inclusion Meilleure réponse au crizotinib R 1:1 Brigatinib 180 mg/jour avec 7 jours à 90 mg/jour au début du traitement (n=110) Prog/ toxicité Critère principal TRG (évaluation de l’investigateur) Critères secondaires TRG (évalué par comité indépendant), réponse SNC, durée de réponse, SSP, SG, tolérance Ahn M-J et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 05.05

54 SSP, évaluée par l’investigateur
OA 05.05: Brigatinib dans le CBNPC ALK + réfractaire au crizotinib: résultats actualisés d’efficacité et de tolérance de ALTA, une étude randomisée de phase 2 – Ahn M-J, et al Résultats Le TRG était de 55% (range 44–66) avec 180 mg/jour comparé à 46% (range 35–57) avec 90 mg/jour Conclusion Dans cette analyse actualisée, le brigatinib a continué à démontrer une bonne réponse et un profil de tolérance acceptable aux deux doses étudiées SSP, évaluée par l’investigateur 100 SSP médiane, mois (IC95%) HR (IC95%) Brigatinib 90 mg/jour (% evts = 65) 9,2 (7,4 - 11,1) 0,64 (0,45 - 0,91) Brigatinib 180 mg/jour (% evts = 50) 15,6 (11,1 - 19,4) 80 60 Probabilité de SSP, % 40 20 Brigatinib 90 mg/jour (n=112) Brigatinib 180 mg/jour (n=110) 6 12 18 24 30 Mois Ahn M-J et al, J Thorac Oncol 2017; 12 (suppl): abstr OA 05.05

55 OA 05.07: Données actualisées d’efficacité et tolérance du ceritinib (450 mg ou 600 mg) avec un repas pauvre en graisse vs 750 mg à jeun dans le CBNPC métastatique ALK+ – Cho B, et al Objectif Evaluer l’efficacité et la tolérance de trois schémas thérapeutiques différents de ceritinib chez des patients avec CBNPC métastatique ALK+ Ceritinib 450 mg/j avec repas pauvre en graisse (n=89) Critères d'inclusion CBNPC stade IIIB/IV ALK+ avancé Traitement préalable par CT et/ou crizotinib ou naïf de traitement OMS PS 0−2 (n=267) Prog/toxicité/arrêt Ceritinib 600 mg/j avec repas pauvre en graisse (n=87) R 1:1:1 Prog/toxicité/arrêt Ceritinib 750 mg/j à jeun (n=91) Prog/toxicité/arrêt Stratification Métastases cérébrales Traitement préalable Critère principal TRG et durée de réponse chez les patients naïfs de traitement Critères secondaires TRG, durée de réponse, délai de réponse, TCM, SSP, SG, tolérance Cho B et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 05.07

56 OA 05.07: Données actualisées d’efficacité et tolérance du ceritinib (450 mg ou 600 mg) avec un repas pauvre en graisse vs 750 mg à jeun dans le CBNPC métastatique ALK+ – Cho B, et al Résultats La SSP médiane était de 17,6 mois (IC95% 8,5 - NE) à la dose de 450 mg, NE (IC95% 8,3 - NE) à la dose de 600 mg et de 10,9 mois (IC95% 6,3 - NE) à la dose de 750 mg A la dose de 450 mg, le ceritinib a permis l’exposition la plus importante et la plus faible incidence de réductions de dose (exposition médiane de 37,9 semaines comparé avec 35,3 semaines à 600 mg et 33,1 semaines à 750 mg) Réponses chez les naïfs de traitement Ceritinib 450 mg (n=41) Ceritinib 600 mg (n=40) Ceritinib 750 mg à jeun (n=40) TRG, n (%) [IC95%] RC RP MS Progression Inconnu 32 (78,0) [62,4 - 89,4] 1 (2,4) 31 (75,6) 6 (14,6) 2 (4,9) 30 (75,0) [58,8 - 87,3] 30 (75,0) 7 (17,5) 2 (5,0) 1 (2,5) 28 (70,0) [53,5 - 83,4] 27 (67,5) 8 (20,0) 3 (7,5) TCM, n (%) [IC95%] 38 (92,7) [80,1 - 98,5] 37 (92,5) [79,6 - 98,4] 36 (90,0) [76,3 - 97,2] Délai de réponse médian, semaines (IC95%) 6,3 (6,0 - 6,9) 6,3 (6,1 - 12,1) 6,3 (6,0 - 12,3) Cho B et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 05.07

57 OA 05.07: Données actualisées d’efficacité et tolérance du ceritinib (450 mg ou 600 mg) avec un repas pauvre en graisse vs 750 mg à jeun dans le CBNPC métastatique ALK+ – Cho B, et al Résultats Sur la base de tous les patients traités (n=265), le profil d’EI global était similaire pour les 3 bras sauf pour une proportion plus faible de toxicité gastro-intestinale dans le bras 450 mg Conclusion Le ceritinib administré à la dose de 450 mg avec un repas pourrait présenter une efficacité similaire à celle de 750 mg à jeun avec une meilleure tolérance digestive Ceritinib 450 mg (n=89) Ceritinib 600 mg (n=86) Ceritinib 750 mg à jeun (n=90) EIs gastrointestinaux provoquant l’arrêt, n (%) Nausées Vomissements Diarrhée 1 (1,2) EIs gastrointestinaux nécessitant ajustement de dose, n (%) 6 (7,0) 3 (3,5) 4 (4,4) 6 (6,7) EIs GI nécessitant ajustement de dose/interruption, n (%) 1 (1,1) 9 (10,5) 11 (12,8) 10 (11,6) 16 (17,8) 11 (12,2) 10 (11,1) Cho B et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 05.07

58 Date de clôture 7 avril 2017; suivi minimum 3 ans Résultats
MA 10.03: Survie à 3 ans et durée de réponse dans une étude randomisée de phase II comparant atézolizumab vs docétaxel en 2e ou 3e ligne dans le CBNPC (POPLAR) – Park K, et al Objectif Rapporter les données de survie à 3 ans de l’étude POPLAR comparant atézolizumab vs. docétaxel chez des patients avec CBNPC avancé Méthodes Les patients avec CBNPC métastatique ou localement avancé (2e ou 3e ligne) (n=287) ont été randomisés 1:1 entre atézolizumab (1200 mg /3S) ou docétaxel (75 mg/m2 /3S) Date de clôture 7 avril 2017; suivi minimum 3 ans Résultats La SG à 3 ans était de 19% sous atézolizumab vs. 10% sous docétaxel Le TRG était de 15% pour les 2 bras Conclusions A tous les temps d’analyse, la SG était supérieure avec atézolizumab vs. docétaxel L’amélioration de la SG à 3 ans sous atézolizumab a été observée pour tous les sous-groupes définis par l’histologie ou le niveaux d’expression de PD-L1 Park K et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 10.03

59 MA 10.11: La maladie hyperprogressive est fréquente chez les patients avec CBNPC traités par agents anti PD-1/PD-L1 – Ferrara R, et al Objectif Explorer le taux et la valeur pronostique de la maladie hyperprogressive (MHP) dans une large cohorte de patients avec CBNPC avancé traité par agents anti PD-1/PD-L1 ou chimiothérapie Méthodes Analyse multicentrique rétrospective de patients avec CBNPC avancé traités par agents anti-PD-1/PD-L1 (n=406) ou chimiothérapie (n=59) Le taux de croissance tumorale (TCT) a été calculé avant et pendant le traitement La MHP a été définie par une augmentation ≥2 fois du TCT vs. avant traitement et une progression au premier scanner pendant le traitement Ferrara R et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 10.11

60 Patients progressifs 5,8 (4,9 - 6,8)
MA 10.11: La maladie hyperprogressive est fréquente chez les patients avec CBNPC traités par agents anti PD-1/PD-L1 – Ferrara R, et al Résultats Cohorte anti PD-1/PD-L1: RC/RP 19%, MS 39%, progression 42%, MHP 14% Cohorte chimiothérapie: RC/RP 10%, MS 31%, progression 59%, MHP 5% SG dans la cohorte chimiothérapie: 3,9 mois pour patients progressifs sans MHP vs. 4,5 mois pour MHP Conclusions Chez ces patients avec CBNPC avancé, la MHP était corrélée à un nombre plus élevé de sites métastatiques avant le traitement anti-PD-1/PD-L1 Chez les patients sous anti-PD-1/PD-L1, la MHP était corrélée à une mauvaise survie Anti-PD-1/PD-L1 Pas de MHP (n=350) MHP (n=56) HR (IC95%) p Sites métastatiques à l’inclusion, n (%) ≤2 201 (57) 21 (38) - 0,005 >2 149 (53) 35 (63) SG, mois (IC95%) Patients progressifs 5,8 (4,9 - 6,8) 3,4 (2,3 - 5,8) 1,55 (1,07 - 2,25) 0,01 Ferrara R et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 10.11

61 OA 09.03: Cohorte d’extension de la phase 1b TATTON: osimertinib plus savolitinib chez les patients avec CBNPC avec mutation EGFR et amplification de MET après progression sous ITK EGFR préalable – Ahn M-J, et al Objectif Etudier la tolérance et les résultats préliminaires d’activité de l’osimertinib + savolitinib chez des patients avec CBNPC muté EGFR et résistance acquise MET+ Traitement préalable par ITK EGFR ciblé T790M de 3e génération (n=30) Critères d'inclusion CBNPC avancé Mutation EGFR Statut MET+ Progression sous ≥1 ITK EGFR préalable OMS PS 0–1 (n=66) T790M+ sans traitement préalable par ITK EGFR ciblé T790M de 3e génération (n=12) Osimertinib 80 mg/j + savolitinib 600 mg/j T790M- sans traitement préalable par ITK EGFR ciblé T790M de 3e génération (n=24) Critère principal Tolérance Critères secondaires TRG, durée de réponse, variation de la taille tumorale, PK Ahn M-J et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 09.03

62 OA 09.03: Cohorte d’extension de la phase 1b TATTON: osimertinib plus savolitinib chez les patients avec CBNPC avec mutation EGFR et amplification de MET après progression sous ITK EGFR préalable – Ahn M-J, et al Résultats Des EIs tous grades et toute causalité sont survenus chez 92% des patients, les plus fréquents étant les nausées (44%) et vomissements (35%) Des EIs de grade ≥3 ont été rapportés chez 50% des patients L’activité antitumorale a été prometteuse dans tous les groupes chez les patients avec confirmation centralisée du statut MET+ Conclusions Cette phase 1b d’extension a montré un profil de tolérance compatible avec la première partie de l’étude L’osimertinib + savolitinib a montré une activité antitumorale dans tous les groupes MET+, quel que soit le statut mutationnel EGFR T790M ou le traitement préalable par ITK EGFR ciblé T790M Réponse, n (%) ITK EGFR ciblé T790M de 3e génération (n=25) Pas d’ ITK EGFR ciblé T790M de 3e génération Total (n=47) T790M+ (n=7) T790M- (n=15) RC RP 7 (28) 4 (57) 8 (53) 19 (40) MS ≥6 semaines 13 (52) 3 (43) 6 (40) 22 (47) Ahn M-J et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 09.03

63 OA 17.07: Survie à long terme des patients traités par atézolizumab en 2e ligne ou au delà pour un CBNPC dans l’étude de phase III randomisée OAK – Satouchi M, et al Objectif Evaluer les caractéristiques des survivants à long terme (SLT) porteurs d’un CBNPC recevant une immunothérapie anticancéreuse dans l’étude OAK Méthodes Etude randomisée contrôlée de phase 3 comparant atézolizumab 1200 mg /3S vs. docétaxel 75 mg/m2 chez des patients avec CBNPC localement avancé ou métastatique ayant reçu 1−2 lignes préalables de CT (au moins 1 à base de platine) Les SLT étaient les patients ayant vécu ≥24 mois à partir de la randomisation Résultats La SG à 2 ans était de 31% sous atézolizumab vs. 21% sous docétaxel Les SLT sous atézolizumab n’étaient pas limités aux répondeurs en imagerie; 21% des SLT atézolizumab vs. 9% des SLT docétaxel avaient une progression comme meilleure réponse Conclusions La survie à long terme des patients avec CBNPC est meilleure sous atézolizumab que sous docétaxel Ce bénéfice était observé dans les différents sous-groupes définis par l’histologie (épidermoïde/non épidermoïde) et l’expression de PD-L1 Satouchi M et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 17.07

64 OA 17.08: Etude de phase II du pembrolizumab dans le CBNPC oligométastatique après traitement local ablatif – Bauml JM, et al Objectif Etudier l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab après traitement local ablatif (TLA) chez des patients avec CBNPC oligométastatique Critères d'inclusion CBNPC ≤4 métastases (tous sites) Pas de limitation des traitements préalables sauf pas d’inhibiteurs PD-1/PD-L1 PS 0–1 (n=45) Pembrolizumab 200 mg /3S pendant 6 mois MS ou mieux Traitement définitif de tous les sites connus Pembrolizumab 200 mg /3S pendant 6 mois Arrêt Progression ou préférence du patient Critères principaux SSP, tolérance Critères secondaires QoL, SG Baumi JM et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 17.08

65 Mois à partir de la fin du traitement ablatif
OA 17.08: Etude de phase II du pembrolizumab dans le CBNPC oligométastatique après traitement local ablatif – Bauml JM, et al Résultats La tolérance a été bonne avec la fatigue (34%) et les arthralgies (29%) étant les EIs de grade 1-2 les plus souvent attribuables; il n’y a pas eu d’EIs de grade 4/5 sous traitement Conclusion Le pembrolizumab après TLA apparaît favorable chez les patients avec CBNPC oligométastatique SSP Probabilité Mois à partir de la fin du traitement ablatif 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 44 6 34 12 18 11 24 30 2 36 Taux de SSP (±ET), % 6 mois 90±5 12 mois 68±8 18 mois 64±9 N Baumi JM et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 17.08

66 Autres tumeurs malignes
CBPC, mésothéliome et tumeurs épithéliales thymiques

67 OA 08.06: Analyse exploratoire des facteurs prédictifs du bénéfice d’un traitement par inhibiteurs de PARP dans le CBPC au stade étendu: étude ECOG-ACRIN 2511 – Owonikoko TK, et al Objectif Explorer si l’expression tissulaire des protéines kinases dépendantes de l’ADN (PK-ADN) est associée à un bénéfice clinique du veliparib en traitement de 1e ligne des patients avec CBPC au stade étendu Méthodes Analyse post hoc d’échantillons tissulaires archivés de l’étude E2511 qui a inclus des patients avec CBPC au stade étendu non prétraités 63/147 (51%) des cas avaient des échantillons disponibles et ont été inclus dans l’analyse L’immunohistochimie a été utilisée pour déterminer l’expression des PK-ADN; l’association avec les résultats cliniques, la SSP et la SG a été évaluée L’étude avait une puissance de 82% pour détecter un HR de SSP de 0,5 en comparant les patients avec biomarqueur positif vs. négatif par un test du log- rank unilatéral au seuil de significativité de 0,05 Owonikoko TK et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 08.06

68 L’exploration d’autres biomarqueurs est prévue SSP SG
OA 08.06: Analyse exploratoire des facteurs prédictifs du bénéfice d’un traitement par inhibiteurs de PARP dans le CBPC au stade étendu: étude ECOG-ACRIN 2511 – Owonikoko TK, et al Résultats L’expression médiane des PK-ADN (H-Score ≥267,5) et le résultat clinique Conclusions Il n’y avait pas d’association entre l’expression des PK-ADN et le bénéfice clinique du veliparib L’exploration d’autres biomarqueurs est prévue SSP SG 1,0 1,0 H-score bas H-score élevé H-score bas H-score élevé 0,8 0,8 0,6 0,6 Probabilité de SSP Probabilité de SG 0,4 0,4 HR (élevé:bas) 0,95 p=0,84 HR (élevé:bas) 0,93 p=0,80 0,2 0,2 0,0 0,0 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 Mois Mois Owonikoko TK et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 08.06

69 Pas de progression après 4 cycles de étoposide + platine
OA 08.07: Traitement de maintenance par pazopanib dans le CBPC au stade étendu: une étude randomisée contrôlée versus placebo de phase II – Sun J-M, et al Objectif Etudier l’effet sur la survie du traitement de maintenance par pazopanib après une CT de 1e ligne chez des patients avec CBPC au stade étendu Critères d'inclusion CBPC stade étendu Pas de progression après 4 cycles de étoposide + platine Avec ou sans ICP ECOG PS 0–2 (n=97) Pazopanib 800 mg/jour (n=50) Prog/ toxicité Stratification ECOG PS 0, 1 vs. 2 ICP vs. pas d’ICP R 1:1 Placebo (n=47) Prog/ toxicité Critère principal SSP Critères secondaires SG, tolérance Suivi pour la tolérance: /2S pendant 2 mois puis /4S Suivi pour l’efficacité: scanner thoracique (± AP) /8S (± IRM cérébrale ou TEP scan si nécessaire) Sun J-M et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 08.07

70 OA 08.07: Traitement de maintenance par pazopanib dans le CBPC au stade étendu: une étude randomisée contrôlée versus placebo de phase II – Sun J-M, et al Résultats Conclusion Le pazopanib en maintenance dans le CBPC au stade étendu a amélioré la SSP mais n’a pas montré de bénéfice en SG SSP SG Pazopanib Placebo SSP médiane, mois (IC95%) 3,68 (3,53 - 3,83) 1,84 (1,77 - 1,91) HR (IC95%) 0,44 (0,29 - 0,69) Log-rank p <0,0001 Pazopanib Placebo SG médiane, mois (IC95%) 10,6 (8,4 - 12,7) 12,9 (10,1 - 15,7) HR (IC95%) 1,14 (0,74 - 1,76) Log-rank p 0,54 100 100 80 80 60 60 SSP, % SG, % 40 40 20 20 4 8 12 16 20 24 28 32 4 8 12 16 20 24 28 32 Mois Mois Sun J-M et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 08.07

71 OA 02.01: Etude randomisée de phase II comparant anetumab ravtansine et vinorelbine chez les patients avec mésothéliome pleural malin métastatique – Kindler HL, et al Objectif Etudier l’efficacité et la tolérance de l’anetumab ravtansine (un nouvel anticorps humanisé IgG1 anti-mésothéline) comparativement à la vinorelbine chez des patients avec MPM avancé Critères d'inclusion MPM non résécable/ métastatique Une ligne de CT préalable Surexpression de la mésothéline (intermédiaire et forte dans ≥30% des cellules), laboratoire centralisé ECOG PS 0–1 (n=248) Anetumab ravtansine 6,5 mg/kg /3S (n=166) Prog Stratification Région géographique Délai à progression en 1e ligne R 2:1 Vinorelbine 30 mg/m2 /S (n=82) Prog Critère principal SSP (lecture centralisée RECIST) Critères secondaires SG, réponse tumorale, tolérance, résultat rapporté par le patient Kindler HL et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 02.01

72 OA 02.01: Etude randomisée de phase II comparant anetumab ravtansine et vinorelbine chez les patients avec mésothéliome pleural malin métastatique – Kindler HL, et al Résultats Le TRG et le TCM étaient similaires dans les 2 bras: TRG de 8% vs. 6%; TCM de 73% vs. 68%, avec anetumab ravtansine vs. vinorelbine, respectivement Conclusion L’anetumab ravtansine n’a pas amélioré la survie par rapport à la vinorelbine chez ces patients avec MPM en rechute épithélial et biphasique SSP SSPm, mois (IC95%) HR (IC95%) p unilatéral Anetumab ravtansine 4,3 (4,1 - 5,2) 1,215 (0, ,738) 0,859 Vinorelbine 4,5 (4,1 - 5,8) 1,0 0,8 0,6 Probabilité de SSP 0,4 0,2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Mois Kindler HL et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 02.01

73 Ipilimumab 1 mg/kg /6S + nivolumab 240 mg /2S
OA 02.02: Ipilimumab et nivolumab pour le traitement du mésothéliome pleural malin en rechute: une étude de phase II – Baas P, et al Objectif Etudier l’association de nivolumab + ipilimumab chez des patients avec MPM en rechute Critères d'inclusion MPM confirmé histologiquement Progression sous ou après 1 ou 2 lignes incluant pemetrexed + platine PS 0−1 (n=38) Ipilimumab 1 mg/kg /6S + nivolumab 240 mg /2S Prog/ toxicité Critère principal TCM à 12 semaines Critères secondaires Tolérance, SSP, SG, TRG Baas P et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 02.02

74 Le profil de tolérance a été favorable
OA 02.02: Ipilimumab et nivolumab pour le traitement du mésothéliome pleural malin en rechute: une étude de phase II – Baas P, et al Résultats Le profil de tolérance a été favorable 4 patientsa ont rapporté des EIGs liés au traitement Conclusions L’association ipilimumab + nivolumab a montré une activité robuste en traitement de 2e / 3e ligne chez des patients avec MPM non sélectionnés Les résultats sont supérieurs à ceux du nivolumab seul Réponse Patients (n=27) RP, n (%) 7 (27) MS, n (%) 13 (48) TCM, n (%) 20 (74) SSP, jours 144 En cours, n/N 15/27 a2 patients ont eu >1 EIG Baas P et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 02.02

75 IPTP* (21 Gy en 3 fractions)
OA 02.03: Irradiation prophylactique des trajets de ponction (IPTP) chez les patients avec mésothéliome pleural: résultats d’une étude multicentrique de phase III – Bayman N, et al Objectif Etudier l’efficacité de l’irradiation prophylactique des trajets de ponction (IPTP) pour réduire l’incidence des métastases de la paroi thoracique (MPT) après une procédure au niveau de la paroi thoracique dans le MPM IPTP* (21 Gy en 3 fractions) (n=186) Critères d'inclusion MPM Au cours des 42 jours suivant la procédure PS 0−2 (n=375) R 1:1 Pas d’IPTP* (n=189) Critère principal Incidence des MPT dans les 6 mois Critères secondaires Délai jusqu’à MPT, toxicité de la radiothérapie et douleur liée aux MPT *La chimiothérapie pouvait être administrée après l’IPTP (bras expérimental) ou après la randomisation (bras contrôle) à la discrétion du clinicien Bayman N et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 02.03

76 Incidence cumulée MPT, %
OA 02.03: Irradiation prophylactique des trajets de ponction (IPTP) chez les patients avec mésothéliome pleural: résultats d’une étude multicentrique de phase III – Bayman N, et al Résultats L’incidence cumulée des MPT était de 3,2% avec IPTP vs. 5,3% sans IPTP à 6 mois et de 8,1% vs. 10,1% à 12 mois, respectivement L’EI lié à la radiothérapie le plus fréquent était une toxicité cutanée légère Conclusion Il n’y avait pas de différence de MPT entre les groupes; les patients avec MPM subissant une procédure invasive au niveau de la paroi thoracique ne devraient pas recevoir une IPTP en routine Incidence MPT 25 Pas d’IPTP (29/189) IPTP (17/186) 20 HR 0,57 (IC95% 0,31 - 1,03); p=0,06 Incidence cumulée MPT, % 15 10 5 6 12 18 24 Mois Bayman N et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 02.03

77 MPM avancé ou métastatique en 2e ou 3e ligne
MA 19.01: Etude de phase II du nivolumab: un essai multicentrique en ouvert à un bras dans le mésothéliome pleural malin (MERIT) – Goto Y, et al Objectif Etudier l’efficacité et la tolérance du nivolumab chez des patients japonais avec MPM prétraités Critères d'inclusion MPM avancé ou métastatique en 2e ou 3e ligne Résistant ou intolérant à une association platine pemetrexed (n=34) Nivolumab 240 mg /2S Prog Critère principal TRG (évaluation centralisée sur critères mRECIST) Critères secondaires TCM, durée de réponse, SSP, SG, tolérance Goto Y et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 19.01

78 Durée du traitement, mois
MA 19.01: Etude de phase II du nivolumab: un essai multicentrique en ouvert à un bras dans le mésothéliome pleural malin (MERIT) – Goto Y, et al Résultats TRG: 10/34 patients (29,4% [IC95% 16,8 - 46,2]) Conclusion Le nivolumab a montré un TRG prometteur en 2e / 3e ligne dans le MPM, avec une tendance à un allongement de la SSP et SG médianes et un profil de toxicité gérable Réponse tumorale après les 6 premiers mois: date de clôture 21 avril 2017 60 40 10 20 8 Réduction tumorale, % 6 4 -20 Durée du traitement, mois 2 -40 Epithélioïde Sarcomatoïde Biphasique Au delà progression En cours (17 patients) Délai de réponse Evènement de SSP -60 -80 Goto Y et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 19.01

79 Refus d’une 1e ligne de CT Réfractaire / rechute 1e ligne de CT
MA 19.02: Tremelimumab plus durvalumab en 1e ou 2e ligne de traitement du mésothéliome: analyse finale de l’étude NIBIT-MESO-1 – Calabro L, et al Objectif Etudier l’efficacité et la tolérance du tremelimumab + durvalumab chez les patients avec mésothéliome malin Critères d'inclusion Mésothéliome malin Refus d’une 1e ligne de CT Réfractaire / rechute 1e ligne de CT Espérance de vie >12 semaines ECOG PS 0–1 (n=40) Tremelimumab 1 mg/kg /4S pour 4 doses + durvalumab 20 mg/kg /4S pour 13 doses Critère principal TRG lié à l’immunité (TRGi) Critères secondaires TCM lié à l’immunité, SSP liée à l’immunité, SG, tolérance Calabro L et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 19.02

80 MA 19.02: Tremelimumab plus durvalumab en 1e ou 2e ligne de traitement du mésothéliome: analyse finale de l’étude NIBIT-MESO-1 – Calabro L, et al Résultats Conclusions L’étude NIBIT-MESO-1 a rempli son critère principal, des EIs liés à l’immunité de tous grades sont survenus chez 75% des patients et les EIs étaient habituellement gérables L’association tremelimumab + durvalumab dans le mésothéliome malin mérite des études ultérieures Patients (n=40) TRGi, % (IC95%) 27,5 (14,6 - 43,9) RCi, % RPi, % MSi, % Progression liée à l’immunité, % 27,5 37,5 35,0 TCMi, % (IC95%) 65,0 (48,3 - 79,4) Durée médiane de la réponse globale NA Durée médiane du contrôle de la maladie, mois (IC95%) 14,1 (12,1 - 16,1) Calabro L et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 19.02

81 MA 19.03: Nintedanib + pemetrexed/cisplatine dans le mésothéliome pleural malin: données des biomarqueurs de l’étude de phase II LUME‑Meso – Nowak A, et al Objectif Etudier le potentiel pronostique des facteurs angiogéniques et des marqueurs génomiques plasmatiques dans la population avec MPM épithélioïde de l’étude LUME-meso Méthodes Des échantillons sanguins prélevés à l’inclusion, au cycle 3 et à progression ont été analysés pour 58 facteurs angiogéniques et SNPs de gènes impliqués dans la synthèse de la mésothéline Résultats Il n’y avait pas d’association claire entre les biomarqueurs et les bénéfices du traitement Un signal potentiel de bénéfice a été observé pour la SG chez les patients avec faibles taux plasmatiques d’endogline et les génotypes homozygotes de VEGFR3 Conclusions Il n’y a pas eu d’association entre les biomarqueurs et les bénéfices du traitement Ces analyses étaient limitées par le faible nombre de patients et seront évaluées à nouveau dans une étude de phase 3 SNP, polymorphisme d’un seul nucléotide Nowak A et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr MA 19.03

82 OA 03.02: Caractérisation exhaustive des sous-types de tumeur épithéliale thymique par analyse des mutations somatiques et des altérations du nombre de copies – Gennatas S, et al Objectif Identifier les mutations dans les tumeurs épithéliales thymiques (TET) au delà de la seule mutation récurrente connue de GTF21 Méthodes Le séquençage de Sanger a été utilisé pour déterminer la fréquence de la mutation GTF2I sur l’ADN de 144 TET de tous sous-types Un séquençage total d’exome a été réalisé sur 17 TETs de différents sous- types (2AB, 1B1, 3B2, 2B3, 6CA et 3NETT) avec appariement avec du tissu normal Un génotypage SNP a été réalisé sur 100 TET de tous sous-types avec tissu normal apparié pour détecter des altérations du nombre de copies Gennatas S et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 03.02

83 La mutation GTF2I était prévalente dans tous les sous-types de TET
OA 03.02: Caractérisation exhaustive des sous-types de tumeur épithéliale thymique par analyse des mutations somatiques et des altérations du nombre de copies – Gennatas S, et al Résultats La mutation GTF2I était prévalente dans tous les sous-types de TET Elle est apparue dans 337/820 (41%) de tous les échantillons évaluables Très faible charge mutationnelle pour les TET, médiane 67 (range 8–162) Des mutations hotspot de NRAS (sous-type AB), KRAS (sous-type NETT) et TP53 (sous-type NETT) ont été observées Des mutations oncogéniques affectant la voie de la MAP kinase ont été détectées dans un quart des thymomes A et AB avec mutation GTF21 L’analyse du nombre de copies a montré: Le gain le plus fréquent dans le gène MKI67 (chromosome 10q) Pas de driver oncogénique évident Conclusions La mutation sur GTF21 reste la mutation récurrente la plus fréquente dans les TET Bien que la charge mutationnelle soit faible, des mutations somatiques et germinales ont été détectées dans des gènes liés au cancer connus Gennatas S et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 03.02

84 TET confirmée histologiquement
OA 03.04: Une étude de phase II du pembrolizumab chez les patients avec tumeur épithéliale thymique réfractaire ou en rechute – Cho J, et al Objectif Etudier l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez les patients avec TET réfractaire ou en rechute Critères d'inclusion TET confirmée histologiquement Progression après ≥1 CT à base de platine Pas de maladie autoimmune active au cours de l’année ni d’antécédent de maladie sévère ECOG PS ≤2 (n=33) Pembrolizumab 200 mg IV /3S Prog/ toxicité Critère principal Réponse au traitement Critères secondaires SSP, SG Cho J et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 03.04

85 L’expression élevée de PD-L1 était associée à une meilleure réponse
OA 03.04: Une étude de phase II du pembrolizumab chez les patients avec tumeur épithéliale thymique réfractaire ou en rechute – Cho J, et al Résultats La SSP médiane a été de 6,1 mois pour les 2 types de tumeur, la SG médiane n’a pas été atteinte pour aucun type de tumeur Conclusions Chez ces patients avec thymome ou carcinome thymique en rechute ou réfractaire, le pembrolizumab a montré une efficacité prometteuse L’expression élevée de PD-L1 était associée à une meilleure réponse Thymome (n=7) Carcinome thymique (n=26) Total (n=33) Meilleure réponse, n (%) RP 2 (28,6) 6 (23,1) 8 (24,2) MS 5 (71,4) 13 (50,0) 18 (54,5) Progression 0 (0,0) 7 (26,9) 7 (21,2) TRG, % (IC95%) 28,6 (8,2 - 64,1) 23,1 (11,0 - 42,1) 24,2 (12,8 - 41,0) TCM, % (IC95%) 100 (64, ) 73,1 (53,9 - 86,3) 78,7 (62,3 - 89,3) Cho J et al, J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 03.04