Département de Biologie Cellulaire et Moléculaire - Génétique

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Dr. Guy J. LEMAMY Département de Biologie Cellulaire et Moléculaire - Génétique Faculté de médecine (Université Montpellier 1 / Université des Sciences de la Santé)

LA SIGNALISATION CELLULAIRE
Introduction L’intégration des activités des différents types cellulaires (>200 types cellulaires chez l’Homme adulte) nécessite une coopération intercellulaire qui se fait par : des systèmes de communications cellulaires diverses.

Introduction Les cellules sont exposées à plusieurs signaux provenant de leur environnement. Ces signaux induisent des fonctionnements et des réponses diverses : prolifération, différenciation ; adaptation, apoptose, etc.

Introduction Le devenir d’une cellule dépend de sa capacité à intégrer les différents signaux :

Introduction 3 stratégies de communication : 1. les jonctions perméables ou communicantes (‘gap junctions’) : permettent le passage de petites molécules diverses entre les cytoplasmes des cellules voisines ; fonctionnement coordonné des cellules d’un même tissu ;

Introduction 3 stratégies de communication : 2. les contacts directs entre constituants des membranes plasmiques : permettent des associations spécifiques entre types cellulaires différents ; permettent la stimulation des processus complexes d’activation, différenciation, de routage cellulaires ;

Introduction 3 stratégies de communication : 3. l’émission des signaux chimiques spécifiques (hormones, cytokines, radicaux libres gazeux, neuromédiateurs) ; à destination des cellules – cibles plus ou moins éloignées des cellules émettrices et disposant des récepteurs spécifiques : La Signalisation Cellulaire.

I. Principes de la signalisation cellulaire 1. Cellule de signalisation (cellule émettrice) : synthèse et sécrétion des signaux chimiques à distance ; messager chimique, molécule signal, médiateur : extracellulaire. 2. Cellule cible : récepteur protéique ; transduction du signal.

II. Types de signalisation L’organisme dispose de : 4 stratégies de signalisation différentes : en fonction de la distance qui sépare la cellule émettrice de la cellule cible.

II. Types de signalisation 1. Système de Signalisation Endocrine : Sécrétion dans la circulation générale ; grande dispersion ; Cellule cible située à grande distance ; Synthèse, sécrétion des signaux à distance ; Très faible concentration (< 10-8 M) ; Vitesse de l’action : lente (s, min) ; Messager chimique : ex. Hormones

II. Types de signalisation 2. Système de Signalisation Paracrine : Sécrétion : dans le milieu extracellulaire ; Cellule cible : au voisinage ; Faible concentration ; Diffusion passive ; médiateur local Messager chimique : ex. Facteurs de croissance

II. Types de signalisation 3. Système de Signalisation Autocrine : Sécrétion : sur la cellule de sécrétion elle même ; Médiateur local via le milieu extracellulaire ; Messager chimique : ex. Facteurs de croissance, cytokines.

II. Types de signalisation 4. Système de Signalisation Neuronale (Synaptique) : Sécrétion : dans le milieu extracellulaire par les terminaisons axonales ; Cellule cible : neurone ; Concentration élevée (>10-4 M) ; Action : très rapide (ms) Médiateur : neurotransmetteur (synapse chimique ex. Ach) ;

II. Types de signalisation

III. Types de signaux (messagers chimiques, ligands…) Les signaux lipophiles tels que les stéroïdes ou les hormones thyroïdiennes peuvent traverser la membrane et pénétrer dans la cellule : => Récepteur intracellulaire ; Les signaux hydrophiles (hormones peptidiques…) ne peuvent traverser la membrane hydrophobe de la cellule : => Récepteur membranaire.

IV. Les différents types de récepteurs 2 types de récepteurs : Récepteurs intracellulaires : vont se lier aux signaux hydrophobes (stéroïdes, hormones thyroïdiennes…) ; Récepteurs membranaires : vont se lier aux signaux hydrophiles (hormones peptidiques…).

IV. Les différents types de récepteurs

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Les hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, la Vitamines D, l’Acide rétinoïque sont des signaux hydrophobes. portées dans la circulation générale par des protéines transporteuses ; qui les relarguent au niveau des cellules cibles.

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Les signaux hydrophobes : n’agissent pas par l’intermédiaire de 2nd messagers ; traversent la membrane plasmique et se lient à leur récepteur spécifique à l’intérieur de la cellule ; exercent leur action au niveau nucléaire : => Récepteurs nucléaires.

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Récepteurs nucléaires : protéines qui appartiennent à une superfamille de récepteurs (# 50 membres dans l’espèce humaine) ; situés dans le noyau ; reçoivent des signaux extérieurs portés par de molécules de nature hydrophobe.

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Récepteurs nucléaires : agissent comme des facteurs de transcription inductibles par un ligand (ex. hormones stéroïdiennes) ; beaucoup n’ont pas de ligand identifié : ils sont dits Récepteurs nucléaires orphelins.

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Structure des récepteurs nucléaires protéines de taille variable : 40 à 100 kDa ; subdivisés en 5 ou 6 domaines (A, B, C, D, E ou F). Les domaines A/B et E (notamment) : surfaces d’interaction avec les facteurs transcriptionnels (domaines d’activation transcriptionnelle) = fonctions de transactivation ; = AFs (Activation Functions)

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Structure des récepteurs nucléaires protéines de taille variable : 40 à 100 kDa ; subdivisés en 5 ou 6 domaines (A, B, C, D, E ou F). Le domaine C : = le plus conservé ; = liaison au DNA (DBD = Dna Binding Domain). Le domaine E : = liaison du ligand, si ligand identifié (LBD = Ligand Binding Domain) ; = dimérisation du récepteur.

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Structure des récepteurs nucléaires protéines de taille variable : 40 à 100 kDa ; subdivisés en 5 ou 6 domaines (A, B, C, D, E ou F). Le domaine D : = rôle dans la localisation nucléaire du récepteur ; Le domaine F : pas toujours présent ; rôle mal défini.

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Structure des récepteurs nucléaires

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Structure des récepteurs nucléaires Structure du domaine C de liaison au DNA : la liaison du fragment du récepteur au DNA (domaine C) : = indépendante de la présence de l’hormone : => le domaine de liaison de l’hormone (domaine E) exerce une inhibition sur le domaine de liaison C au DNA.

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Structure des récepteurs nucléaires Structure du domaine C de liaison au DNA : la structure générale de ce domaine : = composée de régions polypeptidiques formant 2 ‘zinc fingers’ (‘doigts de zinc’) ; stabilisés chacun par la coordination de 4 cystéines avec un ion Zn.

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Structure en ‘Zinc Fingers’ du domaine C des récepteurs nucléaires

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Mécanisme d’action général des récepteurs nucléaires Les récepteurs nucléaires notamment : les récepteurs des oestrogènes, progestagènes, androgènes, ou glucocorticoïdes : existent dans la cellule sous forme d’oligomères : complexés à des protéines cytosoliques HSP (Heat Shock Proteins) : HSP = identifiées par leur poids moléculaire : HSP90 (90 kDa) ; HSP70 (70 kDa) ; et HSP56 (56-59 kDa)

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Mécanisme d’action général des récepteurs nucléaires Les protéines HSP : protéines chaperonnes = interviennent dans la réalisation de la conformation correcte des autres protéines au cours de leur biosynthèse ; interagissent avec d’autres protéines que les récepteurs nucléaires.

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Mécanisme d’action général des récepteurs nucléaires La liaison du récepteur à HSP : indispensable pour la liaison du ligand au domaine E du récepteur ;

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Mécanisme d’action général des récepteurs nucléaires Complexe récepteur à HSP : fixation du ligand au complexe HSP-Récepteur (domaine E du récepteur) ; désagrégation des protéines HSP du complexe HSP-Récepteur-Ligand ; => libération du complexe Récepteur-Ligand. liaison du complexe Récepteur-Ligand sur le DNA (domaine C du récepteur).

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Mécanisme d’action général des récepteurs nucléaires Dimérisation des Récepteurs : lors de sa transformation sous l’action du ligand ; le récepteur se dimérise spontanément (Récepteurs des oestrogènes ou des androgènes) ; région E impliquée dans la dimérisation ; région C participe également à la dimérisation (région N-terminal du second ‘Zinc finger’ )

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Mécanisme d’action général des récepteurs nucléaires Complexe récepteur à HSP : fixation du ligand au complexe HSP-Récepteur (domaine E du récepteur) ; désagrégation des protéines HSP du complexe HSP-Récepteur-Ligand ; => libération du complexe Récepteur-Ligand. liaison du complexe Récepteur-ligand sur le DNA (domaine C du récepteur).

IV.2. Les Récepteurs Nucléaires Mécanisme d’action général des récepteurs nucléaires

Conclusion Générale

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