Perles (PEARL) cliniques pour le traitement medical des fibromes utérins

Perles (PEARL) cliniques pour le traitement médical des fibromes utérins

Perles (PEARL) cliniques pour le traitement medical des fibromes utérins
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Renseignements à divulguer faculté/présentateur
Relations d’intérêt commerciaux : Subventions/support de recherche : Bureau de conférencier/honoraires : Frais de consultation : Autre : Cette diapositive doit être présentée à l'auditoire visuellement ET verbalisée par le conférencier. Ce programme est commandité par Actavis Specialty Pharmaceuticals Co. 3

Comité éditorial Sukhbir Sony Singh, MD, FRCSC Professeur agrégé Département d’obstétrique et de gynécologie Université d’Ottawa Directeur Centre de santé pour les femmes Shirley E. Greenberg L’Hôpital d’Ottawa Ottawa, ON Catherine Allaire, MD, FRCSC Professeure de clinique Département d’obstétrique et de gynécologie de l’UBC Directrice médicale BC Women's Centre for Pelvic Pain and Endometriosis Vancouver, BC Liane Belland, MD, MSc, FRCSC Professeure adjointe de clinique Obstétrique et gynécologie Université de Calgary Calgary, AB Claude Fortin, MD, FRCSC Professeur agrégé Université McGill Montréal, QC Philippe Laberge, MD, FRCSC Professeur titulaire Chef de service de gynécologie CHUL Directeur du programme de fellowship en endoscopie Département d'obstétrique-gynécologie Québec, QC Nicholas A. Leyland, MD, MHCM, FRCSC Professeur et président Département d’obstétrique et de gynécologie Faculté des sciences de la santé École de médecine Michael G. DeGroote Université McMaster Hamilton, ON Joshua Polsky, MD, FRCSC Professeur auxiliaire, École de médecine Schulich Université Western Chef d’obstétrique et de gynécologie Windsor Regional Hospital Windsor, ON George Vilos, MD, FRCSC Professeur d’obstétrique et de gynécologie Université de Western Ontario London, ON

Objectifs d’apprentissage
Examiner l’impact des fibromes utérins et les investigations nécessaires pour confirmer le diagnostic Évaluer les différentes options pour la prise en charge des fibromes utérins, incluant les interventions conservatrices, médicales et chirurgicales Introduire les modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM) et leur rôle dans le traitement des fibromes utérins Examiner les données cliniques relatives à l’utilisation de l’acétate d’ulipristal (UPA) dans le traitement des fibromes utérins Note à l’intention du conférencier : Veuillez examiner les objectifs d'apprentissage avec l’auditoire au début de la séance. Ce sont les objectifs généraux, globaux du programme éducatif. Dans le cas où vous adaptez la présentation pour répondre aux besoins d'apprentissage spécifiques du public, nous vous encourageons à adapter les objectifs d'apprentissage pour refléter cela.

L’impact des fibromes

Les fibromes utérins sont fréquents
Incidence cumulative des fibromes 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 36 38 40 42 44 46 48 Âge (années) Noires Blanches Prévalence des fibromes cliniquement pertinents, % 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 36 38 40 42 44 46 48 Âge (années) Noires Blanches Point clé d’enseignement : Les fibromes sont fréquents et sont souvent sous-estimés, sous- diagnostiqués et insuffisamment traités. Dans cette étude, on a sélectionné au hasard un échantillon de femmes américaines afin d’avoir une estimation non biaisée de l’incidence cumulative des fibromes utérins en fonction de l’âge des patientes. On a sélectionné les patientes à l’aide de l'échographie et les fibromes étaient considérés comme cliniquement pertinents, si la participante avait un utérus élargi (d’une longueur de 10 cm ou plus, comparable à l’utérus d’une femme enceinte de neuf semaines); au moins un gros fibrome (diamètre de 4 cm ou plus); ou un ou plusieurs fibromes sous-muqueux. Les données de l’échographie, les données de pathologie chirurgicale et les autodéclarations ont servi à estimer l'incidence cumulative chez les femmes de race noire et blanche (graphique de gauche). Chez les femmes dans la quarantaine avancée, on a estimé que plus de 80 % des femmes de race noire et près de 70 % des femmes de race blanche avaient des tumeurs fibrotiques. Les femmes de race noire étaient beaucoup plus susceptibles que les femmes de race blanche d’avoir des tumeurs fibrotiques (RC 2,9; IC à 95 % 2,5-3,4; p < 0,001). La prévalence de tumeurs fibrotiques cliniquement pertinentes (c.-à-d. symptomatiques) chez les femmes de race tumeurs fibroïdes chez les femmes de race noire et blanche apparaît sur le graphique de droite. Les tumeurs fibrotiques sont plus fréquentes avec l’âge et significativement plus fréquentes chez les femmes de race noire (RC 2,6; IC à 95 % 2,2-3,0; p < 0,001). Chez les femmes dans la quarantaine avancée, environ 50 % des femmes noires et 35 % des femmes blanches avaient des tumeurs fibrotiques cliniquement pertinentes ou symptomatiques. Référence Baird DD, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, Schectman JM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. Am J Obstet Gynecol 2003;188:100-7. Adapté de Baird DD, et al. Am J Obstet Gynecol 2003;188:100-7

Impact des fibromes utérins sur les taux d’hystérectomie au Canada
Taux normalisé par âge par personnes* 20 40 60 80 100 120 140 160 130 135 64 49 48 39 108 66 44 45 28 27 Fibromes utérins Problèmes menstruels Prolapsus génital Cancers gynéco. Endométriose Autres conditions Rural Urban Point clé d’enseignemenr : Les fibromes utérins sont une cause importante d'hystérectomie au Canada. De 2011 à 2012, le taux d'hystérectomie normalisé selon l'âge était de2 320 pour 100 000 femmes canadiennes âgées de 20 ans ou plus1. Utilisant les données disponibles pour 2008 à 2009, les indications les plus fréquentes pour une hystérectomie étaient les suivantes2 : Fibromes utérins Problèmes menstruels Prolapsus génital Cancers gynécologiques Endométriose Autres conditions Référence Canadian Institute for Health Information, Statistics Canada. Health Indicators Disponible à : ‎. Dernière visite le 5 mars 2014. Canadian Institute for Health Information, Statistics Canada. Health Indicators Disponible à : Dernière visite le 8 octobre 2013. Taux national d’hystérectomie au Canada : 320 per femmes† *Basé sur les données de 2010 : CIHI 2010 Report. †Basé sur les données de 2013 : ‎

Gamme des symptômes associés aux fibromes utérins*
Effets de masse liés à la taille et l’emplacement des fibromes1,2 Troubles de la reproduction1,2 Problèmes de saignement1,2 On a démontré que ces symptômes peuvent diminuer la qualité de vie3 Près de la moitié des femmes souffrant de fibromes ont des symptômes importants et souvent invalidants1. Les fibromes symptomatiques peuvent être liés à3 : Point clé d’enseignement : Les fibromes utérins symptomatiques peuvent avoir un impact dramatique sur les femmes. Bien que la plupart des fibromes sont asymptomatiques, près de la moitié des femmes ayant des fibromes ont des symptômes importants et souvent invalidants1. Ces symptômes comprennent2,3 : des saignements menstruels abondants ou anormaux; des douleurs; de la pression; des symptômes urinaires; et une détérioration importante de la qualité de vie. Lorsqu’ils sont symptomatiques, les fibromes peuvent être liés à au moins trois problèmes majeurs associés à une diminution de la qualité de vie3. Les problèmes de saignement comprennent des cycles menstruels abondants, des saignements irréguliers et de l'anémie1,2. Les complications de grossesse peuvent inclure des difficultés à concevoir, un risque accru de fausse couche et de complications ultérieures telles que des naissances prématurées1,2. Des effets de masse liés à la taille et l'emplacement des fibromes peuvent également se produire, comprenant des douleurs ou pressions pelviennes, de la fréquence urinaire, de la constipation ou des selles douloureuses, et de l'inconfort ou de la douleur lors des rapports sexuels1,2. Références Tropeano G, Amoroso S, Scambia G. Non-surgical management of uterine fibroids. Hum Reprod Update 2008;14: Downes E, Sikirica V, Gilabert-Estelles J, et al. The burden of uterine fibroids in five European countries. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;152: Viswanathan M, Hartmann K, McKoy N, et al. Management of uterine fibroids: an update of the evidence.Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2007;154:1-122. 1. Tropeano G, et al. Hum Reprod Update 2008;14:259-74 2. Downes E, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;152:96-102 3. Viswanathan M, et al. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2007;154:1-122 *Les fibromes ne sont pas tous symptomatiques

Diagnostic

Diagnostic de fibromes utérins
Histoire clinique Examen physique Les symptômes comprennent Saignements vaginaux anormaux Symptômes de pression pelvienne affectant la vessie, le rectum ou le bas du dos Dyspareunie Présentation atypique Hydronéphrose Douleur (dégénération) Déterminer l’impact sur la qualité de vie de la patiente Après un historique médical complet et un examen physique, des procédures de diagnostic pour les fibromes utérins peuvent inclure des examens d'imagerie pour exclure d'autres pathologies utérines. Les fibromes utérins sont souvent associés à aucune douleur, mais ils peuvent causer une multitude de symptômes tels que des saignements utérins anormaux, une sensation de pression pelvienne qui peut affecter la vessie, le rectum ou le bas du dos, ou peuvent être associés avec de la dyspareunie (rapports sexuels douloureux). Moins fréquemment, les fibromes utérins peuvent provoquer des douleurs. De gros fibromes peuvent entraîner une obstruction des uretères avec une hydronéphrose secondaire. L'impact des fibromes sur la qualité de vie des patientes devrait être considéré pour déterminer le traitement approprié. Référence Khan AT, Shehmar M, Gupta JK. Uterine fibroids: current perspectives. Int J Womens Health 2014;6: Khan AT, et al. Int J Womens Health 2014;6:95-114

Bilan diagnostique Investiguer selon la présentation clinique
Saignements menstruels anormaux1 Bilan sanguin (hémoglobine, ferritine) Biopsie de l’endomètre selon les lignes directrices pour exclure une pathologie Les sarcomes utérins sont rares (3 à 7 / 10 000)2 L’incidence peut être plus élevée chez les femmes subissant une chirurgie3 Aucun test diagnostique pour détecter un sarcome Note à l’intention du conférencier : Soyez conscient que la récente association de sarcomes, fibromes et de femmes subissant une morcellation utérine peut être soulevée. Il peut être utile de lire l'article par Seidman et al, car la question peut être répondue correctement et rapidement. Le bilan diagnostique pour une femme que l’on soupçonne d’avoir des fibromes utérins dépendra de la présentation initiale, qui consiste le plus souvent en des saignements menstruels anormaux1. Le bilan sanguin peut comprendre l'hémoglobine et la ferritine; cependant, il n'existe aucune preuve que mesurer régulièrement la ferritine sérique ajoute des informations qui affectent le traitement si la formule sanguine complète est normale. On devrait considérer une biopsie de l’endomètre pour exclure une néoplasie de l’endomètre. Les sarcomes utérins sont rares, survenant chez de 3 à 7 femmes par 10,0002, bien que dans une étude récente auprès de 1 091 femmes ayant subi une morcellation de l’utérus, on a trouvé que le taux de sarcome se rapprochait de 1 sur dans cette population de patientes3. Bien que l’on doit tenter d’exclure un sarcome utérin, il n'existe pas de test fiable pour diagnostiquer cette malignité. Les masses qui croissent rapidement, qui ne répondent pas au traitement ou qui croissent chez une femme post-ménopausée doivent être étudiées pour déterminer s’il s’agit d’un sarcome. Cependant, la majorité de ces fibromes sont bénins et une association entre une croissance rapide des fibromes et un sarcome n'a pas été établie4. L'impact des fibromes sur la qualité de vie des patientes devrait être considéré pour déterminer le traitement approprié. Références Lefebvre G, Vilos G, Allaire C, et al; Clinical Practice Gynaecology Committee, Society for Obstetricians and Gynaecologists of Canada. The management of uterine leiomyomas. J Obstet Gynaecol Can 2003;25: Brooks SE, Zhan M, Cote T, Baquet CR. Surveillance, epidemiology, and end results analysis of 2677 cases of uterine sarcoma Gynecol Oncol 2004;93:204-8. Seidman MA, Oduyebo T, Muto MG, Crum CP, Nucci MR, Quade BJ. Peritoneal dissemination complicating morcellation of uterine mesenchymal neoplasms. PLoS One 2012;7:e50058. Parker W. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas. Fertil Steril 2007;87: 1. Singh S, et al. J Obstet Gynaecol Can 2013;35:473-9; 2. Brooks SE, et al. Gynecol Oncol 2004;93:204-8; 3. Seidman MA, et al. PLoS One 2012;7:e50058

Bilan diagnostique (suite)
L’imagerie est importante pour déterminer l’emplacement des fibromes et exclure d’autres pathologies Sous-séreux, intramuraux, sous-muqueux Échographie pelvienne : endovaginale ou transabdominale Échographie par infusion d’un agent de contraste (gel, sérum physiologique) IRM : permet de determiner l’emplacement, la taille, le nombre et la perfusion des fibromes Hystéroscopie L’emplacement, la taille et le type de fibromes utérins sont des éléments essentiels pour la classification des tumeurs et l’évaluation de la réponse au traitement. La détermination d’un traitement médical, de procédures non invasives ou d’une intervention chirurgicale dépend d'une évaluation précise de la taille, du nombre et de l’emplacement des fibromes. L’échographie endovaginale et transabdominale est couramment utilisée en raison de sa disponibilité et de son coût relativement bas1. L'échographie de contraste par infusion (gel ou solution saline) peut être utilisée pour fournir des informations supplémentaires sur l'emplacement des fibromes et leur relation avec la cavité utérine (c.-à-d. intra-utérin ou sous-muqueux)2. L’hystéroscopie peut être utilisée pour faciliter la visualisation directe de la pathologie cavitaire et diriger la biopsie2. Bien qu'elle soit plus coûteuse, l'IRM est la méthode d'imagerie la plus importante pour l'évaluation et la différenciation des fibromes utérins1. Il est important d'assurer le suivi de la patiente après l'imagerie (p. ex., suivi à trois mois). Références Khan AT, Shehmar M, Gupta JK. Uterine fibroids: current perspectives. Int J Womens Health Jan 29;6: Singh S, Best C, Dunn S; Clinical Practice Gynaecology Committee, Society for Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Abnormal uterine bleeding in pre-menopausal women. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(5 eSuppl):S1–S28. 1. Khan AT, et al. Int J Womens Health 2014;6: Singh S, et al. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(5 eSuppl):S1-S28 IRM = imagerie par résonnance magnétique

La prise en charge des fibromes utérins

Les options pour la prise en charge des fibromes utérins symptomatiques
Le traitement idéal devrait être en mesure de : contrôler les signes et symptômes produire une réduction soutenue de la taille des fibromes préverver la fertilité s’il y a lieu ou si désiré par la patiente Le choix du traitement est influencé par : la gravité des symptômes, le volume, la localisation l’âge de la patiente les besoins de la patiente (préservation de la fertilité ou de l’utérus) l’expérience du clinicien la disponibilité du traitement. le coût Le profil d’effets indésirables Les fibromes utérins peuvent être associés à symptômes invalidants, comme des saignements menstruels abondants ou prolongés, l’anémie, des douleurs ou pressions pelviennes, une distension abdominale, la fréquence urinaire, la constipation et, dans rares cas, la perte de grossesse ou l'infertilité.1 Les traitements actuels comprennent des thérapies pharmacologiques, la libération ciblée d'énergie, la détérioration de l'apport vasculaire utérin et la chirurgie. Les traitements visent à réduire ou éliminer les symptômes des fibromes en réduisant la taille des tumeurs ou en réduisant la quantité des saignements. Des facteurs comme l'âge, le désir d’une future grossesse, l’importance de conserver l’utérus et la gravité des symptômes et les caractéristiques des tumeurs influencent le choix du traitement. Le traitement idéal doit avoir les attributs suivants : Facile à réaliser Minimalement invasif Peu coûteux Préserve la fertilité Préserve l’utérus Efficace Durabilité et tolérabilité acceptable Faible incidence de récidive des fibromes Les fibromes asymptomatiques ne nécessitent pas traitement2. Référence Miller CE. Unmet therapeutic needs for uterine myomas. J Minim Invasive Gynecol 2009;16:11-21. Miller CE. J Minim Invasive Gynecol 2009;16:11-21

Les approches de traitement pour les fibromes utérins
Conservatrices Médicales Chirurgicales Interventionnelles Uterine artery embolization MRI-guided focused ultrasound Il y a plusieurs options de traitement disponibles pour gérer les fibromes utérins, allant de mesures conservatrices, à médicales, chirurgicales ou interventionnelles. Référence Brölmann H, Huirne J. Current Treatment Options and Emerging Strategies for Fibroid Management. Internet J Gynecol Obstetrics 2007;10. Brölmann H, et al. Internet J Gynecol Obstetrics 2007;10.

Objectif du traitement
Traitements médicaux présentement utilisés dans le traitement des symptômes de fibromes utérins Approche Objectif du traitement Contraceptifs oraux1,2* Régulariser et diminuer les saignements cycliques Progestatifs1,2* Peuvent régulariser et diminuer les saignements DIU libérant du lévonorgestrel1* Régularisent et diminuent les saignements, peuvent éliminer les règles Agonistes de la GnRH ± traitement additif3 Traitement pré-opératoire chez les femmes préménopausées pour rétrécir les fibromes et/ou soulager l’anémie Danazol3* Soulagement des saignements menstruels abondants et aucun désir immédiat de grossesse Antifibrinolytiques (acide tranéxamique)4* Pour diminuer le flux pendant les règles Point clé d’enseignement : Cette diapositive résume les différents traitements présentement utilisés pour les fibromes utérins. Les traitements mentionnés sur cette diapositive ne sont pas indiqués pour le traitement des fibromes utérins. Les contraceptifs oraux et les progestatifs peuvent être utilisés pour régulariser et traiter les saignements cycliques1. La plupart des contraceptifs hormonaux contiennent un progestatif (pour obtenir des effets contraceptifs) et un œstrogène (pour stabiliser l’endomètre et réduire les petites pertes sanguines non désirées). La contraception hormonale cyclique peut causer des symptômes prémenstruels, mais aussi des symptômes comme des douleurs pelviennes, des céphalées, une sensibilité des seins et des ballonnements pendant l'intervalle sans hormones. Ils peuvent aussi entraîner un risque accru de thrombo-embolisme veineux2. Les contraceptifs contenant seulement un progestatif ont l'avantage d'éviter les effets secondaires des œstrogènes et peuvent être utilisés chez les femmes lorsque les œstrogènes sont contre-indiqués; toutefois, des saignements irréguliers sont typiques des méthodes aux progestatifs seulement dans les trois premiers mois d'utilisation. Les progestatifs peuvent être associés à un recroissance des fibromes3. Le dispositif intra-utérin (DIU) libérant du lévonorgestrel est efficace chez les femmes ayant des saignements menstruels excessifs et de la dysménorrhéea1. On a montré que ce DIU pouvait réduire la perte de sang menstruel, l’adénomyose, les léiomyomes, les douleurs dues à l'endométriose et des troubles hémorragiques. Toutefois, on craint que ce dispositif puisse être expulsé si les fibromes utérins sont présents3 et il est contre- indiqué en présence de fibromes sous-muqueux4. Les agonistes de la GnRH peuvent être utilisés en préopératoire pour rétrécir les fibromes et réduire l'anémie liée aux menstruations. L'acide tranéxamique peut réduire les règles abondantes ou prolongées associées à des fibromes3. Références ACOG. Noncontraceptive uses of hormonal contraceptives. Obstet Gynecol 2010;115: Allan GM, Koppula S. Risks of venous thromboembolism with various hormonal contraceptives. Can Fam Physician 2012;58:1097. De Leo V, Morgante G, La Marca A, et al. A benefit-risk assessment of medical treatment for uterine leiomyomas. Drug Saf 2002;25: Zapata LB, Whiteman MK, Tepper NK, et al. Intrauterine device use among women with uterine fibroids: a systematic review. Contraception 2010;82:41-55. Monographie de Mirena®. Toronto: Bayer Inc, juillet 2013. ACOG. Obstet Gynecol 2010;115:206-18 Miller CE. J Minim Invasive Gynecol 2009;16:11-21 De Leo, et al. Drug Safety 2002;25:759-79 Naoulou B, Tsai MC. ACTA Obstet Gynecol Scand 2012;91:529-37 *Non indiqué pour les fibromes utérins GnRH = hormone de lbération de la gonadotrophine DIU = dispositive intra-utérin

Approches interventionnelles dans le traitement des fibromes utérins
Embolisation de l’artère utérine Échographie focalisée guidée par imagerie Traitement des fibromes Échographie focalisée guidée par résonance magnétique Fibrome Particules de polyvinyle Fibrome Artère utérine Lorsque le traitement conservateur et médical des fibromes utérins échoue, il existe un certain nombre d’options thérapeutiques chirurgicales et interventionnelles. Les options de traitement interventionnel comprennent l’embolisation de l’artère utérine et l’échographie focalisée guidée par IRM. Référence Brölmann H, Huirne J. Current Treatment Options and Emerging Strategies for Fibroid Management. Internet J Gynecol Obstetrics 2007;10. Bobine pelvienne Plan focal Utérus Tampon de couplage Table d’IRM Eau dégazée Transducteur Système de positionnement Cathéter

Approches chirurgicales dans le traitement des fibromes utérins
Myolyse Occlusion de l’artère utérine Ablation de l’endomètre Hystéroscopie/résection Myomectomie Hystérectomie Point clé d’enseignement : La pratique actuellement s'éloigne des options invasives vers les options mini-invasives dans le traitement des fibromes utérins, y compris la prise en charge médicale. Bien que l’hystérectomie demeure le traitement définitif pour les fibromes utérins symptomatiques, d’autres options sont nécessaires pour les femmes qui souhaitent préserver leur fertilité ou éviter la chirurgie. De nouvelles procédures comme la myomectomie par laparoscopie et la myolyse répondent aux besoins de certaines femmes, mais présentent des risques de morbidité et de récidive. L’occlusion de l'artère utérine par laparoscopie est une procédure moins invasive, mais peut affecter la fertilité et pose certains défis techniques. L’occlusion de l'artère utérine guidée par Doppler est une procédure expérimentale mini-invasive prometteuse qui vise le même mécanisme putatif de l'action de l'embolisation de l'artère utérine et l'occlusion de l'artère utérine, mais provoque une ischémie utérine temporaire. Référence Brölmann H, Huirne J. Current Treatment Options and Emerging Strategies for Fibroid Management. Internet J Gynecol Obstetrics 2007;10.

Questions pour discussion
Quels sont les besoins insatisfaits dans le traitement médical des fibromes utérins? Quelles sont les lacunes dans le traitement des symptômes de fibromes utérins? Comment décidez-vous entre un traitement médical et une intervention chirurgicale? Note à l’intention du conférencier : Le but de cette diapositive est de susciter promptement la discussion parmi les apprenants.

Pharmacologie des modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM)

Facteurs contrôlant la croissance des fibromes
Progestérone Note à l’intention du conférencier : Il est important de mettre l'accent sur le rôle de la progestérone dans la croissance des fibromes, qui est mis en évidence par l'animation de cette diapositive. Les fibromes utérins sont des tumeurs monoclonaux qui se développent dans le myomètre1. Les fibromes sont hétérogènes tant dans leur histoire naturelle et leur étiologie. En plus de facteurs endocriniens (comme l’œstrogène et la progestérone), des anomalies héréditaires dans les gènes FH, BHD et TSC2 gènes et des altérations somatiques qui affectent les gènes HMG2A contribuent au développement des fibromes. Les autres facteurs de risque sont l'obésité, la parité et de la race. La croissance d'une tumeur est due à une prolifération du nombre de cellules tumorales et de la production de la matrice extracellulaire (MEC), et cette croissance est favorisée par des facteurs de croissance endocrine et autocrines, comme le facteur de transformation-b de croissance (TGF-b), les facteurs de croissance similaire à l’insuline 1 et 2 (IGF-1/2), le facteur de croissance fibroblastique basique (bFGF), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et le facteur de croissance épidermique (EGF)2. Les stéroïdes ovariens, les œstrogènes et la progestérone, deux hormones qui stimulent le développement de la paroi utérine lors de chaque cycle menstruel en préparation d’une grossesse, en particulier, jouent un rôle clé dans la croissance des fibromes1. Références 1. Bulun S. Uterine fibroids. N Engl J Med 2013;369: 2. Walker CL, Stewart EA. Uterine fibroids: the elephant in the room. Science 2005;308: Bulun S. N Engl J Med 2013;369: Walker CL, Stewart EA. Science 2005;308:

Progestérone : effets bénéfiques
La progestérone exerce de nombreux effets bénéfiques, non seulement sur l'utérus, mais dans tout le corps1,2 : Assure la santé des os en influençant physiologiquement les cellules formant des os et en modulant le remodelage osseux. Procure une neuroprotection en améliorant la formation de la myéline des nerfs périphériques et en favorisant la réparation de la myéline dans le cerveau; permet également de réduire la gonflement cérébral après une blessure cérébrale. Contribue à la santé cardiovasculaire en empêchant la multiplication et la migration des cellules musculaires lisses impliquées dans la formation de plaques de blocage des artères dans le cerveau et le cœur. Aide au développement normal du cerveau du fœtus : la progestérone maternelle pénètre dans le sang et le cerveau du fœtus, et l'activation des récepteurs de la progestérone modifie la fonction des cellules du cerveau. Favorise la croissance et le développement des trompes de Fallope le transport de gamètes et l’implantation dans l'utérus. Effet endométrial : impliquée dans la nidation et le maintien de la grossesse. Provoque la croissance des lobules, le bourgeonnement des alvéoles et une augmentation de la capacité sécrétoire des cellules alvéolaires du sein, qui peut protéger contre certaines lignées de cellules de cancer du sein. Les effets de la progestérone sont modulés par ses récepteurs nucléaires, qui sont composées de deux protéines de récepteurs principaux, RPa et RPb, chacun d’entre eux se liant à la progestérone1. Références Boomsma D, Paoletti J. A review of current research on the effects of progesterone. Int J Pharm Compd 2002;6:245-9. Sastry KV. Endocrinology and Reproductive Biology. New Delhi: Rastogi Publications, 2009. Boomsma D, et al. Int J Pharm Compd 2002;6:245-9 Sastry KV. Endocrinology and Reproductive Biology. 2009 RP = récepteur de la progestérone

Modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM)
Le premier antagoniste des RP, le mifépristone (RU 486), a été découvert en 1980 D’autres ligands des RP ayant une activité mixte ont été développés : Agonistes ou antagonistes dépendant du tissu (SPRM) : Acétate d’ulipristal Asoprisnil Acétate de télapristone J 1042 Progestérone R5020 (progestine synthétique) progestin) Onapristone Mifépristone L'importance de la progestérone dans le système reproducteur de la femme a conduit au développement de ligands synthétiques des récepteurs de la progestérone (RP) qui présentent à la fois des propriétés agonistes et antagonistes. Le premier antagoniste des RP identifié était le RU486 (mifépristone), qui a été découvert en Cette découverte a été suivie du développement d'autres ligands stéroïdiens de la progestérone. Plus récemment, des ligands non-stéroïdiens des RP ont été identifiés. Les ligands des RP ayant une activité mixte, comme les modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM), agissent comme agonistes ou antagonistes d’une manière spécifique au tissu, résultant en un énorme potentiel pour une utilisation dans de nombreuses indications gynécologiques. Un effet secondaire préoccupant des SPRM est l'élévation des enzymes hépatiques chez les patients recevant l'acétate de télapristone et l’onapristone, qui a conduit à la suspension des essais de phase 3 de ces médicaments. La toxicité hépatique n'a pas été signalée comme une caractéristique de l’acétate d’ulipristal ou de la mifépristone, et seulement de légères élévations transitoires des transaminases ont été rapportés avec d'autres SPRM. Référence Bouchard P, Chabbert-Buffet N, Fauser BC. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety. Fertil Steril 2011;96: Antagonistes Mésoprogestines Agonistes Bouchard P, et al. Fertil Steril 2011;96: Figure adaptée de Spitz IM. Curr Opin Invest Drugs 2006;7:882-90 24

La classe des SPRM Des composés qui se lient aux récepteurs de la progestérone Ils modulent la transcription, de façon positive ou négative, de manière spécifique au tissu Effets profonds à court terme sur la prolifération endométriale Ils inhibent la prolifération et induisent l'apoptose dans des cellules de léiomyomes cultivées mais pas dans les cellules du myomètre normal Les SPRM sont des composés qui se lient de façon sélective aux RP. Des SPRM stéroïdiens ont d’abord été développés, suivis plus tard par des SPRM non-stéroïdiens. Ces composés agissent comme agonistes ou antagonistes de manière spécifique au tissu. Référence Bouchard P, Chabbert-Buffet N, Fauser BC. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety. Fertil Steril 2011;96: Bouchard P, et al. Fertil Steril 2011;96: 25

Les SPRM agissent comme agonistes ou antagonistes de la progestérone dépendant du tissu cible
Co-activateurs Dispositif de Transcription basale Activation de la transcription (agonisme de la progestérone) RP RP SPRM Élément de réponse à la progestérone RP RP Pas d’activation de la transcription (antagonisme de la progestérone) Point clé d’enseignement : Les SPRM ont une activité agoniste/antagoniste mixte selon leur structure et les concentrations tissulaires relatives. Les molécules de SPRM ont la capacité de se lier aux RP. Dépendant du tissu et de la présence de co- activateurs et co-répresseurs, l'activation de la transcription peut se produire ou non. Cela résulte en une activité agoniste et antagoniste mixte dépendant de leur structure et des concentrations tissulaires relatives de ces co-modulateurs. Étant donné que le changement de conformation exacte créé par le RP (et, par conséquent, l'interaction avec les co-activateurs et les co-répresseurs) dépend de l'identité de la molécule de SPRM à laquelle se lie le RP, chaque SPRM a une signature moléculaire unique. Référence Bouchard P, Chabbert-Buffet N, Fauser BC. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety. Fertil Steril 2011;96: Co-répresseurs Bouchard P, et al. Fertil Steril 2011;96: 26

Acétate d’ulipristal (UPA)

Acétate d’ulipristal : mode d’action
Fibromes Endomètre Hypophyse Effet direct sur l’endomètre Stoppe les saignements utérins Entraîne des changements bénins et réversibles dans le tissu endométrial appelé « changements endométriaux associés aux modulateurs des récepteurs de la progestérone » (PAEC) 1,3,4. Point clé d’enseignement : L’acétate d’ulipristal, le premier agent de la classe des SPRM, possède un unique mode d'action qui cible spécifiquement des endroits clés, incluant les fibromes, l’endomètre et le cerveau via l'apoptose et l'inhibition de la prolifération cellulaire. L’acétate d'ulipristal module l'effet de la progestérone, ciblant principalement les fibromes, l'endomètre et l'hypophyse. Spécifiquement, l’acétate d’ulipristal exerce un effet direct sur les fibromes, en réduisant leur taille par l’inhibition de la prolifération cellulaires et l’induction de l’apoptose1,2. agit directement sur l’endomètre en maintenant sa prolifération glandulaire et stromale à un faible niveau, provoquant ainsi une aménorrhée chez la plupart des patientes sans causer une hypo-œstrogénie1 et se soldant également en des changements endométriaux bénins (PAEC)3,4; et agit sur l’hypophyse, en supprimant partiellement les taux de FSH et en induisant une aménorrhée, tout en maintenant les taux sériques d”estradiol dans le milieu de la phase folliculaire2. Références Horak P, Mara M, Dundr P, et al. Effect of a selective progesterone receptor modulator on induction of apoptosis in uterine fibroids in vivo. Int J Endocrinol 2012;2012: Monographie de Fibristal. Mississauga: Actavis Specialty Pharmaceuticals Co., juin 2013. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: Action directe sur l’hypophyse, induit l’aménorrhée en empêchant l’ovulation et en maintenant l'estradiol au niveau du milieu de la phase folliculaire2. Action directe sur les fibromes, en réduisant leur taille par l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose1,2. 1. Horak P, et al. Int J Endocrinol 2012;2012:436174; 2. Monographie de Fibristal. Mississauga: Actavis Specialty Pharmaceuticals Co., juin 2013. 3. Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20; 4. Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32

L’acétate d’ulipristal dans le traitement des fibromes utérins
Le premier et le seul médicament approuvé au Canada pour le traitement des signes et symptômes modérés à graves de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie1 Réduit rapidement les saignements menstruels abondants tout en réduisant directement la taille des fibromes2,3 La réduction de la taille des fibromes s’est maintenue jusqu’à six mois après un traitement de trois mois1,3 Bien toléré2,3 L’acétate d’ulipristal est indiqué pour le traitement des signes et symptômes modérés à graves de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie1. Dans une étude de phase 3 randomisée, à groupe parallèle, à double insu et contrôlée par placebo, l’acétate d’ulipristal a rapidement contrôlé les saignements excessifs chez plus de 90 % des femmes et réduit significativement le volume total des fibromes par rapport au placebo après 13 semaines de traitement. Des céphalées et des douleurs, de l'inconfort et une sensibilité des seins étaient les effets indésirables les plus fréquents, mais ne sont pas survenus à une fréquence significativement plus élevée dans les groupes recevant l’ulipristal que dans le groupe placebo. Dans une étude de non-infériorité à double insu, les saignements utérins étaient contrôlés chez 90 % des patientes recevant l’acétate d’ulipristal à 5 mg, 98 % de celles recevant l’acétate d’ulipristal à 10 mg et 89 % de celles recevant l’acétate de leuprolide3. Les bouffées de chaleur modérées à graves étaient significativement moins fréquentes chez les patientes prenant l’acétate d'ulipristal que l'acétate de leuprolide. L’acétate d’ulipristal a également montré un effet plus durable sur la réduction de la taille des fibromes six mois après l’arrêt du traitement1,3. Références Monographie de Fibristal. Mississauga: Actavis Specialty Pharmaceuticals Co., juin 2013. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: Monographie de FibristalMC, juin 2013 Donnez J, et al. NEJM 2012;366:409-20 Donnez J, et al. NEJM 2012;366:421-32

Données cliniques sur l’acétate d’ulipristal : études cliniques PEARL I et II

PEARL I PEARL II *Essai de non-infériorité, avec critère co-primaire
Deux importantes études randomisées et contrôlées ont été publiés dans le New England Journal of Medicine en février 2012. PEARL: PGL4001 [Ulipristal Acetate] Efficacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomata PEARL I était une étude de 13 semaines, randomisée, à groupes parallèles, à double insu, contrôlée par placebo qui a examiné l’efficacité et l’innocuité de l’acétate d’ulipristal (5 et 10 mg par jour) par voie orale dans le traitement des fibromes utérins symptomatiques avant la chirurgie1. PEARL II était une étude de non-infériorité de trois mois, à double insu qui a comparé l’efficacité et le profil d’effets indésirables de l’acétate d’ulipristal (5 et 10 mg par jour) à l’acétate de leuprolide (3,75 mg aux quatre semaines) dans le traitement des fibromes utérins symptomatiques avant la chirurgie2. Ces études seront examinées en détail dans les diapositives suivantes. Références Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: PEARL II *Essai de non-infériorité, avec critère co-primaire de supériorité pour l’innocuité vs l’acétate de leuprolide Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20 Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32

PEARL I et II : Principaux critères d’inclusion
PEARL I (n = 237) PEARL II (n = 301) Femmes préménopausées (âgées de 18 à 50 ans) avec fibromes utérins Saignements utérins excessifs (score PBAC > 100 pendant les 8 premiers jours des règles) Uterus d’une taille equivalente à l’utérus d’une femme enceinte de 16 semaines ou moins Au moins 1 fibrome de 3 cm ou plus de diamètre, mais aucun fibrome mesurant plus de 10 cm de diamètre Admissibles à une intervention chirurgicale ou une procédure Anémie (≤ 10.2 g/dL) Anémie non requise Les femmes de 18 à 50 ans étaient admissibles pour inclusion dans PEARL I si elles satisfaisaient les critères suivants1 : un score à l'échelle d'évaluation des saignements PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart) supérieur à 100 pendant les 8 premiers jours des règles; une anémie reliée à des fibromes (définie comme un taux d'hémoglobine de 10,2 g/dL ou moins sans macrocytose; un utérus myomateux de taille équivalente à la taille de l’utérus d’une femme enceinte de 16 semaines ou moins; au moins un fibrome qui était de 3 cm ou plus de diamètre, mais aucun fibrome supérieur à 10 cm de diamètre, tel que mesuré par échographie; un indice de masse corporelle de 18 à 40. Les femmes préménopausées âgées de 18 à 50 ans pour inclusion l’étude PEARL II si elles satisfaisaient les critères suivants2 : un indice de masse corporelle de 18 à 40; des saignements utérins abondants causés par des fibromes (score PBAC supérieur à 100 pendant les 8 premiers jours des règles); un utérus de taille équivalente à la taille de l’utérus d’une femme enceinte de 16 semaines ou moins. Toutes les patientes étaient admissibles à la chirurgie. Références Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20 Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32 PBAC = Pictorial blood-loss assessment chart

Score PBAC Règles normales : score PBAC < 75 pendant 28 jours (environ 1 mois) L’échelle d'évaluation des saignements (PBAC) est une évaluation objective de la perte de sang dans laquelle les scores mensuels vont de 0 à plus de 500, avec un score plus élevé indiquant plus de saignements1. Un score PBAC de plus de 100 au cours d'une période menstruelle correspond à une perte de sang de plus de 80 mL, indiquant des saignements menstruels abondants. Un score PBAC de 400 correspond à une perte de sang d'environ 300 mL ou l'utilisation d'environ 80 tampons ou serviettes. Dans l’étude PEARL I, on a demandé aux patientes de remplir l’échelle PBAC tous les jours pendant la période de traitement jusqu'à la semaine 13, et pendant 28 jours avant les visites de suivi aux semaines 26 et 382. Le score PBAC pour une période de quatre semaines a été calculée à partir de la somme des résultats PBAC quotidiens pendant 28 jours Les patientes ont reçu du matériel sanitaire standard au départ de l’étude et ont été informés sur la façon de remplir le tableau. Références Higham JM. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990;8:734-9. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Eng J Med 2012;366: Higham JM. Br J Obstet Gynaecol 1990;8:734-9 Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20

Caractéristiques initiales (population en ITT)
PEARL I Caractéristiques initiales (population en ITT) Démographie Placebo (n = 48) Acétate d’ulipristal à 5 mg (n = 95) Acétate d’ulipristal à 10 mg (n = 94) Âge moyen 41,6 ans 41,2 ans 42,0 ans Intervalle d’âge 26 à 50 ans 24 à 50 ans 23 à 50 ans Blanches 85 % 88 % 90 % Asiatiques 15 % 12 % 10 % Poids moyen 64,7 kg 70,1 kg 67,2 kg Indice de masse corporelle moyen 24,6 25,9 25,0 Les caractéristiques initiales de la population étudiée en intention de traiter modifiée sont présentés sur cette diapositive1. Il n'y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques initiales entre les groupes recevant l’ulipristal et le groupe placebo. Référence Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Eng J Med 2012;366: État médical initial Placebo (n = 48) Acétate d’ulipristal à 5 mg (n = 95) Acétate d’ulipristal à 10 mg (n = 94) Score PBAC médian 376 386 330 Écart interquartile PBAC 241–608 235–627 235–537 Hémoglobine moyenne 9,55 g/dL 9,32 g/dL 9,46 g/dL Hématocrite moyen 32,5 % 32,1 % 32,4 % Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20

Étude randomisée, à double insu de l’acétate d’ulipristal vs placebo
PEARL I Étude randomisée, à double insu de l’acétate d’ulipristal vs placebo 3 mois 6 mois UPA oral à 5 mg 1 f.p.j. + fer concomitant n = 95 Patientes avec fibromes utérins symptomatiques et anémie Période de suivi UPA oral à 10 mg 1 f.p.j. + fer concomitant n = 94 R Population en ITT Dans PEARL I, les patientes souffrant de fibromes utérins symptomatiques, de saignements utérins excessifs et d'anémie ont été réparties aléatoirement dans un rapport 2:2:1 pour recevoir un des traitements suivants : acétate d’ulipristal à 5 mg par jour; acétate d’ulipristal à 10 mg par jour; ou placebo (une pilule par jour). Toutes les patientes ont reçu 80 mg de supplémentation en fer (sulfate ferreux à 256,3 mg une fois par jour) pendant la phase de traitement active de l'étude. Le traitement a débuté durant les quatre premiers jours des règles. À la fin de l’étude, les patientes pouvaient subir une intervention chirurgicale, mais aucun autre traitement pharmacologique des fibromes n’était autorisé. Des visites de suivi ont été menées aux semaines 17, 26 et 38. Référence Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Placebo oral 1 f.p.j. + fer concomitant n = 48 ITT = Intention de traiter R = Randomisation Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20

PEARL I Temps nécessaire pour contrôler les saignements chez les patientes ayant un score PBAC < 75 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 Temps (jours) Patientes (%) 7 jours UPA à 5 mg UPA à 10 mg Placebo 76 % à 8 jours 92 % à FT Point d’enseignement clé : L’acétate d’ulipristal contrôle efficacement et rapidement les saignements utérins excessifs chez plus de 90% des femmes. Les saignements excessifs étaient rapidement contrôlés au jour 8 chez plus de 75 % des patientes dans le groupe recevant l’acétate d'ulipristal à 5 mg, comparativement à 6 % dans le groupe placebo. Le temps nécessaire pour contrôler les saignements était défini comme étant le premier jour pour lequel le score PBAC pour les 28 jours suivants pendant le traitement était de moins de 75. Un score PBAC de 100 équivaut à 80 mL de sang et est considéré comme « saignements abondants ». Un score de PBAC de moins de 75 est considéré comme un saignement menstruel « normal ». Les saignements étaient sous contrôle (PBAC < 75) 7 jours après le début du traitement chez 75,9 % des femmes prenant l’acétate d’ulipristal à 5 mg et chez 82,7 % des femmes prenant l’acétate d’ulipristal à 10 mg. Référence Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Les saignements ont été contrôlés 7 jours après le début du traitement chez 75,9 % des patientes ayant reçu l’UPA à 5 mg et 82,7 % des patientes ayant reçu l’UPA à 10 mg Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20 FT = fin du traitement Les cercles désignent des observations censurées (c.-à-d. une patiente avait moins de 28 jours à la fin de la période de traitement pour lesquels le score PBAC total répondait au critère). 36

Temps pour atteindre une aménorrhée (PBAC ≤ 2)
PEARL I Temps pour atteindre une aménorrhée (PBAC ≤ 2) UPA à 5 mg (n = 95) UPA à 10 mg (n = 94) Placebo (n = 48) Patientes (%) 100 90 80 70 50 % à 10 jours 73 % à FT 60 50 40 30 20 Point clé d’enseignement : L’acétate d’ulipristal permet d’atteindre rapidement des taux d'aménorrhée (50 % dans les 10 premiers jours). Les taux d’aménorrhée à la semaine 13 étaient de 73 % dans le groupe ayant reçu l’acétate d’ulipristal à 5 mg, 82 % dans le groupe ayant reçu l’acétate d’ulipristal à 10 mg et 6 % dans le groupe placebo. L'aménorrhée est survenue en 10 jours chez la plupart des patientes recevant l'acétate d'ulipristal. Une aménorrhée persistante était définie par un score PBAC de 2 ou moins. Le temps nécessaire pour atteindre une aménorrhée était défini comme étant le premier jour pour lequel le score PBAC pour les 28 jours suivants pendant la période de traitement était 2 ou moins. Référence Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: 10 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Jours de traitement Jour 10 Le traitement par l’UPA démontre une efficacité rapide : 50 % des patientes étaient en aménorrhée dans les 10 premiers jours de traitement Les cercles désignent des observations censurées (c.-à-d. une patiente avait moins de 28 jours à la fin de la période de traitement pour lesquels le score PBAC total répondait au critère). Adapté de Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409−20

% médian du changement du début de l’étude à la semaine 13
PEARL I Effet sur le volume des fibromes (mesuré par IRM) à la fin du traitement % médian du changement du début de l’étude à la semaine 13 Point clé d’enseignement : L‘acétate d’ulipristal a diminué significativement le volume des fibromes après trois mois de traitement. On a observé des réductions statistiquement et cliniquement significatives du volume des fibromes dans les groupes ayant reçu l’acétate d’ulipristal à 5 10 mg par rapport au placebo. Les changements médians dans le volume total des fibromes étaient de −21,2 % dans le groupe ayant reçu 5 mg, −12,3 % dans le groupe à 10 mg et 3 % dans le groupe placebo group (p = 0,002 pour la comparaison avec le groupe à 5 mg et p = 0,006 pour la comparaison avec le groupe à 10 mg). De plus, beaucoup plus de patientes dans les groupes ayant reçu l'acétate d'ulipristal ont obtenu une réduction du volume des fibromes d'au moins 25 % (p = 0,01) et des réductions du volume de l’utérus in d'au moins 25 % à la semaine 13 (p < 0,001 pour la comparaison avec le 5 mg et p = 0,006 pour la comparaison avec le 10 mg). Référence Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Placebo UPA à 5 mg UPA à 10 mg Les résultats comprennent la réduction de tous les fibromes capturés par IRM *p = 0,002 vs placebo †p < 0,006 vs placebo Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20 38

Qualité de vie (inconfort dû aux fibromes utérins)
PEARL I Qualité de vie (inconfort dû aux fibromes utérins) L’UPA a amélioré considérablement l'inconfort dû aux fibromes utérins (médiane) 7 questions (0–4; score plus faible = meilleur) : Saignements Pression abdominale Fréquence urinaire Activités quotidiennes Fatigue Humeurs Activité sexuelle Score médian au questionnaire sur l’inconfort 18 Placebo 16 14 12 10 8 6 4 2 UPA 5 mg UPA 10 mg VI S13 16,0 11,0 14,0 3,0* 14,5 4,0† Point clé d’enseignement : L’acétate d’ulipristal a considérablement amélioré l’inconfort dû aux fibromes utérins par rapport à la valeur initiale. Le questionnaire de mesure de l’inconfort dû aux fibromes utérins a été utilise pour évaluer la qualité de vie dans l’étude PEARL I. Le questionnaire a évalué sept symptômes fréquemment observés chez les femmes souffrant de fibromes utérins : saignements; pression abdominale; fréquence urinaire; activités quotidiennes; fatigue; humeur; et activité sexuelle. Le score du questionnaire variait de 0 à 28, avec des scores plus faibles correspondant à une meilleure qualité de vie. Le traitement avec l'ulipristal acétate a considérablement réduit l'inconfort dû aux fibromes. Les scores médians du test ont diminué de 14 à 3 dans le groupe traité par l’acétate d’ulipristal à 5 mg et de 14,5 à 4 dans le groupe traité par l’acétate d’ulipristal à 10 mg. Le groupe placebo a vu une réduction de 16 à 11. Référence Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: *p = 0,001; †p , VI = valeur initiale; S13 = semaine 13 Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20

Étude randomisée, à double insu de l’UPA vs un agoniste de la GnRH
PEARL II Étude randomisée, à double insu de l’UPA vs un agoniste de la GnRH 3 mois 6 mois UPA oral à 5 mg 1 f.p.j. n = 97 Patientes avec symptômes utérins symptomatiques Période de suivi UPA oral à 10 mg 1 f.p.j. n = 103 R Population en ITT Dans PEARL II, les patientes souffrant de fibromes utérins symptomatiques et de saignements utérins excessifs ont été réparties aléatoirement dans un rapport 1:1:1 pour recevoir un des traitements suivants : acétate d’ulipristal à 5 mg par jour plus une injection IM de sérum physiologique une fois par mois; acétate d’ulipristal à 10 mg par jour plus une injection IM de sérum physiologique une fois par mois; ou un placebo par voie orale une fois par jour plus une injection IM d’acétate de leuprolide à 3,75 mg une fois par mois. Le traitement a débuté pendant quatre premiers jours des règles et continues jusqu’à la semaine 13. À la fin de l’étude, les patientes pouvaient subir une intervention chirurgicale, mais aucun autre traitement pharmacologique des fibromes n’était autorisé. Des visites de suivi ont été menées aux semaines 17, 26 et 38. Les suppléments de fer pouvaient être donnés à la discrétion du médecin traitant. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: Acétate de leuprolide par voie intramusculaire à 3,75 mg à toutes les 4 semaines n = 101 Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32

Caractéristiques initiales (population PP)
PEARL II PEARL II Caractéristiques initiales (population PP) Démographie UPA à 5 mg (n = 93) UPA à 10 mg (n = 95) Acétate de leuprolide 3,75 mg (n = 93) Âge moyen 40,1 ans 40,7 ans 40,3 ans Blanches 86 % 85 % 84 % Noires 9 % 11 % Autre 5 % 4 % 7 % Poids moyen 68,3 kg 68,8 kg 67,9 kg IMC moyen 25,4 26,2 24,9 État médical initial UPA à 5 mg (n = 93) UPA à 10 mg (n = 95) Acétate de leuprolide 3,75 mg (n = 93) PBAC médian 286 271 297 Écart interquartile PBAC 190–457 183–392 189–443 Hémoglobine moyenne 12,4 g/dL 12,1 g/dL Hématocrite moyen 38,6 % 38,3 % 38,2 % Volume utérin médian, cm3 199,4 197,8 199,9 Cette diapositive montre les caractéristiques initiales de la population selon le protocole, qui se composait de la population de l'intention de traiter modifiée avec l'exclusion des patientes ayant présenté des déviations majeures au protocole et un taux d’observance de moins de 80 %). Il n'y avait aucune différence significative dans les caractéristiques initiales entre les groupes recevant l’ulipristal et le groupe recevant l'acétate de leuprolide. Référence Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Eng J Med 2012;366: PP = selon le protocole Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32

Temps nécessaire pour contrôler les saignements (PBAC < 75)
PEARL II Temps nécessaire pour contrôler les saignements (PBAC < 75) 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 Temps (jours) Patients (%) 7 jours 30 days UPA à 10 mg (n = 95) Leuprolide à 3,75 mg (n = 93) UPA à 5 mg (n = 93) FT : 5 mg : 90 % 10 mg: 98 % GnRHa : 89 % Point clé d’enseignement : L‘acétate d’ulipristal est efficace pour contrôler les saignements excessifs (PBAC moins de 75), et le fait plus rapidement que l'acétate de leuprolide (7 vs 30 jours). Au jour 8, le contrôle des saignements utérins, défini par un score PBAC de moins de 75, a été obtenu chez 86 % des patientes prenant l’acétate d’ulipristal à 5 mg, 94 % des patients recevant l‘acétate d’ulipristal à 10 mg et 62 % des patientes prenant de l'acétate de leuprolide . A la fin du traitement, les saignements utérins étaient contrôlés chez 90 % des patientes recevant l’acétate d’ulipristal à 5 mg, chez 98 % de celles recevant l’acétate d’ulipristal à 10 mg et 89 % de celles recevant l’acétate de leuprolide. Les saignements excessifs étaient contrôlés significativement plus rapidement chez les patientes recevant 5 ou 10 mg d'acétate d'ulipristal que chez celles recevant l’acétate de leuprolide (p < 0,001 pour les deux comparaisons). Le temps nécessaire pour contrôler les saignements était défini comme étant le premier jour pour lequel le score PBAC pour les 28 jours suivants jusqu’à la fin du traitement était de moins de 75. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: 30 jours Les saignements utérins étaient contrôlés chez 90 % des patientes prenant l’UPA à 5 mg, 98 % de celles prenant l’UPA à 10 mg, et 89 % de celles prenant l’acétate de leuprolide Les cercles désignent des observations censurées (c.-à-d. une patiente avait moins de 28 jours à la fin de la période de traitement pour lesquels le score PBAC total répondait au critère). Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32 42

PEARL II Temps nécessaire pour atteindre une aménorrhée persistante (score PBAC ≤ 2) UPA à 5 mg (n = 93) UPA à 10 mg (n = 95) Leuprolide à 3,75 mg (n = 93) Patientes (%) 100 80 60 Temps médian pour atteindre l’aménorrhée : UPA à 5 mg – 7 jours UPA à 10 mg – 5 jours GnRHa – 21 jours 40 Point clé d’ensignement : L’acétate d'ulipristal a permi d’atteindre des taux élevés d'aménorrhée, et cet effet est plus rapide par rapport à l'acétate de leuprolide. Les temps médians pour atteindre l'aménorrhée étaient de 7 jours dans le groupe traité par l’acétate d’ulipristal à 5 mg, 5 jours dans le groupe traité par l’acétate d’ulipristal à 10 mg et de 21 jours dans le groupe recevant l'acétate de leuprolide. À la semaine 9, plus de patientes étaient en aménorrhée dans les groupes traités par l’acétate d'ulipristal que dans le groupe traité par ll'acétate de leuprolide. Le temps d'aménorrhée était défini comme étant le premier jour pour lequel le score PBAC total durant les 28 jours suivants et pour toutes les périodes suivantes de 28 jours jusqu'à la fin du traitement était de 2 ou moins. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: 20 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Jours Les cercles désignent des observations censurées (c.-à-d. une patiente avait moins de 28 jours à la fin de la période de traitement pour lesquels le score PBAC total répondait au critère). Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32

Aucune différence significative entre l’agoniste de la GnRH et l’UPA
PEARL II Effet sur la réduction du volume des fibromes (échographie) à la fin du traitement UPA à 5 mg (n = 93) UPA à 10 mg (n = 95) Leuprolide (n = 93) % médian de réduction du volume des 3 plus gros fibromes* -10 -20 -30 -36 Point clé d’enseignement : L’acétate d'ulipristal a réduit significativement le volume des trois plus gros fibromes par rapport aux valeurs initiales; Cependant, il n'y avait aucune différence significative entre l'acétate d'ulipristal et l’acétate de leuprolide. Les groupes ayant reçu l'acétate d'ulipristal et l’acétate de leuprolide ont obtenu une réduction du volume des trois plus gros fibromes, avec des réductions médianes à la semaine 13 de 35,5 % dans le groupe ayant reçu l’acétate d’ulipristal à 5 mg; 42,1 % dans le groupe ayant reçu l’acétate d’ulipristal à 10 mg; et 53,4 % dans le groupe ayant reçu l’acétate de leuprolide. Les différences entre l'acétate de leuprolide et l’acétate d'ulipristal n'étaient pas significatives. Il convient de noter que le diamètre des fibromes n'a pas été mesuré. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: -40 -42 -50 -60 -53 Aucune différence significative entre l’agoniste de la GnRH et l’UPA *Changement par rapport à la valeur initiale à la semaine 13 (%) (population PP) Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32 45

PEARL II Réduction durable du volume des fibromes* chez les patientes n’ayant pas subi de procédure Suivi Suivi Suivi Changement médian vs valeur initiale du volume total des 3 plus gros fibromes (%) FT 3-mo 6-mo FT 3-mo 6-mo FT 3-mo 6-mo -10 -17 -20 -30 -40 -43 Point clé d’enseignement : L’acétate d‘ulipristal diminue significativement le volume des fibromes – un effet qui s’est maintenu pendant 6 mois après le traitement. En revanche, l’acétate de leuprolide est associé à la repousse des fibromes. Cette diapositive montre l’effet durable de l’acétate d’ulipristal sur la réduction du volume des fibromes (mesuré par échographie) six mois après l’arrêt du traitement à la semaine 13. Cette sous- population de patientes (n = 135) a complété le traitement mais n’avait pas subi d’hystérectomie ou de myomectomie à la semaine 38. Chez les patientes traitées avec l’acétate de leuprolide, les fibromes ont recommencé à grossir environ un mois après la dernière dose. Toutefois, chez les patientes ayant reçu l’acétate d’ulipristal, l’effet du traitement a semblé s’être maintenu chez la majorité des patientes jusqu’à six mois après la fin du traitement. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: -45† -50 -46 -50 -55† -56 -60 -57 -62 -70 UPA à 5 mg UPA à 10 mg Leuprolide n = 45 n = 46 n = 44 *Mesuré par échographie †Changement de la fin du traitement (semaine 13) à la visite de suivi à 6 mois pour l’UPA à 5 mg et l’UPA à 10 mg vs leuprolide p < 0,05 FT = fin du traitement; mo = mois; EAU = embolisation de l’artère utérine Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32

PEARL II Effet du traitement sur la gravité des symptômes mesuré au questionnaire UFS-QOL* Score de la gravité des symptômes Saignements Pression abdominale Fréquence urinaire Fatigue Un score inférieur est meilleur Le score est spécifique aux fibromes utérins et n'est pas une mesure de la qualité de vie globale Tous les traitements ont considérablement amélioré la QV Le niveau du score de la gravité des symptômes en fin de traitement correspond au score typique des personnes en bonne santé 60 Score médian de la gravité des symptômes 54 52,5 48,9 UPA à 5 mg 50 UPA à 10 mg Leuprolide 40 30 23,6 22,2 20 14,6 Point clé d’enseignement : L’acétate d'ulipristal et l’acétate de leuprolide ont tout deux significativement amélioré la qualité de vie spécifique aux fibromes utérins par rapport aux valeurs initiales. Le questionnaire sur les symptômes de fibromes utérins et la qualité de vie (UFS-QOL) est un questionnaire validé spécifique à la maladie qui se compose de deux parties1 : un score de la gravité des symptômes qui inclut les saignements, la pression abdominale, la fréquence des mictions et la fatigue (score de 0 à 100; le score le plus bas est le meilleur), et un score total de la qualité de vie liée à la santé (HRQOL) (score de 0 à 100; un score plus élevée est le meilleur). Cette diapositive montre les résultats de la partie sur la gravité symptômes de l'UFS-QOL et indique que tous les traitements améliorent de manière significative la qualité de vie. Les scores ont chuté de 54/100 à 22,2/100 dans le groupe traité avec l’acétate d’ulipristal à 5 mg et de 48,9/100 à 14,6/100 dans le groupe traité avec l'acétate d’ulipristal à 10 mg. Dans le groupe traité par l’acétate de leuprolide, les scores ont chuté de 52,5/100 à 23,6/100. Les changements par rapport aux valeurs initiales étaient statistiquement significatifs dans tous les groupes2. Tous les groupes de l'étude ont également montré des améliorations similaires dans la douleur, comme la forme abrégée du questionnaire sur la douleur de McGill et l’échelle visuelle analogique. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: 10 Valeur initiale Semaine 13 *Spies J, et al. Obstet Gynecol 2002;99: Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32 UFS-QOL = Uterine Fibroid Symptom and Quality of Life 47

PEARL I et II Innocuité

PEARL II Profil d’innocuité de l’UPA vs un agoniste de la GnRH à la fin du traitement Estradiol† Bouffées de chaleur† Taux sériques médians d'estradiol (pg/mL) 70 Patientes présentant des bouffées de chaleur modérées à graves 45 * * 40 60 35 50 30 40 25 30 20 15 20 * * 10 Point clé d’enseignement : L’acétate d'ulipristal maintient les taux d'estradiol dans les limites du milieu de la phase folliculaire, minimisant ainsi le risque de symptômes de ménopause comme les bouffées de chaleur. Les principaux objectifs d’innocuité étaient de démontrer le profil d’effets indésirables supérieur de l’acétate d’ulipristal par rapport à l’acétate de leuprolide (taux sériques d’estradiol à la semaine 13) et la proportion de patientes présentant des bouffées de chaleur modérées à graves pendant le traitement. À la semaine 13, les taux médians d’estradiol étaient 64,0 pg/mL (234 pmol/L) dans le groupe recevant l’acétate d’ulipristal à 5 mg; 60,5 pg/mL (222 pmol/L) dans le groupe recevant l’acétate d’ulipristal à 10 mg; et 25,0 pg/mL (92 pmol/L) dans le groupe recevant l’acétate de leuprolide (taux postménopausiques, p < 0,001) La proportion de patientes ayant rapport des bouffées de chaleur modérées à grave étaient 11 % dans le groupe recevant l’acétate d’ulipristal à 5 mg; 10 % dans le groupe recevant l’acétate d’ulipristal à 10 mg; et 40 % dans le groupe recevant l’acétate de leuprolide (p < 0,001 pour les deux comparaisons). Toutefois, il est à noter que les patientes prenant de l'acétate de leuprolide n'étaient pas autorisées à prendre un traitement additif. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: 10 5 UPA 5 mg UPA 10 mg Leuprolide UPA 5 mg UPA 10 mg Leuprolide *p < 0,001 vs leuprolide † Co-critères principaux d’innocuité (supériorité) Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32

PEARL II Les patientes ont retrouvé un cycle menstruel normal en 4 semaines après la fin du traitement Jours médians pour le retour des règles après la FT 43 34 31 Point clé d’enseignement : Après le traitement par l'acétate d'ulipristal, des règles normales sont revenues dans le mois suivant chez la plupart des femmes. Des proportions semblables de patientes qui n’avaient pas subi de chirurgie dans chaque groupe ont présenté une amélioration durable durant la période de suivi; cependant, les règles sont revenues de 31 à 34 jours après la fin du traitement dans les groupes recevant l’acétate d’ulipristal, mais cela a pris jusqu’à 43 jours dans le groupe recevant le leuprolide. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: UPA à 5 mg n = 77 UPA à 10 mg n = 77 Leuprolide n = 75 LA FT pour leuprolide est considérée comme étant 28 jours après la dernière injection mensuelle La FT pour l’UPA est considérée comme étant le dernier jour de traitement (semaine 13) Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32 50

PEARL I EI reliés au traitement survenus chez ≥ 3,0 % des patientes dans tout groupe pendant le traitement* Effet indésirable Placebo (n = 48) UPA à 5 mg (n = 95) UPA à 10 mg (n = 94) Patientes avec ≥ 1 EI 46 % 49 % 53 % EI menant à l’arrêt du traitement 2 % 1 % Douleur/sensibilité mammaire 0 % 6 % Dysménorrhée 4 % Céphalées 10 % Hypercholestérolémie 3 % Bouffées de chaleurs* 0,0 % 1,1 % 1,0 % Point clé d’enseignement : L’acétate d'ulipristal est bien toléré. La majorité des effets indésirables sont légers ou modérés. Dans PEARL I, le taux d’effets indésirables n’était pas très différent entre les trois groupes de traitement. Les céphalées et la douleur, l’inconfort et la sensibilité mammaire étaient les effets indésirables le plus fréquemment rapportés dans les groupes recevant l’acétate d'ulipristal; ces effets ne sont pas survenus beaucoup plus que dans le groupe placebo. Le taux de bouffées de chaleur était faible dans les trois groupes de traitement. La fréquence et la gravité des effets indésirables ont été notées lors de chaque visite jusqu'à la semaine 17. Les effets indésirables graves ont été notés jusqu’à la semaine 38. Les effets indésirables survenus plus de quatre semaines après l'arrêt du traitement ont été notés s’ils étaient censés être liés au protocole ou au médicament à l’étude, ou impliqués dans une hémorragie utérine. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: * Les bouffées de chaleur sont survenues chez moins de 3 % des patientes dans tous les groupes de traitement mais sont inclus parce qu’ils représentent des EI d’intérêt particulier Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20

PEARL II EI reliés au traitement survenus chez ≥ 3,0 % des patientes dans tout groupe de traitement Effet indésirable UPA à 5 mg (n = 97) UPA à 10 mg (n = 103) Leuprolide 3,75 mg (n = 101) Patientes avec ≥1 EI 77 % 84 % EI menant à l’arrêt du traitement 1 % 2 % 6 % Bouffées de chaleur modérées à graves* 26 % 24 % 65 % Céphalées 18 % 29 % Nausées 7 % Douleur abdominale 11 % 14 % Acné 0 % 5 % Anémie 3 % Fatigue 4 % Insomnie Hypercholestérolémie 3,1 % 0,0 % 1,0 % Douleur/sensibilité mammaire 5% 3% 2% Point clé d’enseignement : L’acétate d'ulipristal est bien toléré. La majorité des effets indésirables sont légers ou modérés. Les taux réduits de bouffées de chaleur modérées ou graves avec l‘acétate d’ulipristal vs leuprolide devraient être communiquées aux patientes dans le cadre du consentement éclairé. Des bouffées de chaleur, des céphalées, des nausées et des douleurs étaient les effets indésirables le plus souvent signalés dans les trois groupes. Des bouffées de chaleur sont survenues chez 65 % des patientes traitées par leuprolide, contre respectivement 24 % et 26 % dans les groupes traités par l'acétate d’ulipristal à 10 5 mg, respectivement. Il est à noter que dans PEARL II, on a spécifiquement demandé aux patientes si elles avaient ressenti des bouffées de chaleur, alors que dans PEARL I, on a seulement demandé aux patientes si elles avaient ressenti des « symptômes ». Cela peut expliquer le taux plus élevé de bouffées de chaleur observé chez les patientes l’acétate d’ulipristal dans PEARL II par rapport à PEARL I. Il n’y avait aucune différence significative entre les groupes recevant l’ulipristal et le groupe recevant le leuprolide dans la proportion de patientes ayant signalé d’autres effets indésirables ou abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. La fréquence et la gravité des effets indésirables ont été notées lors de chaque visite jusqu'à la semaine 17. Les effets indésirables graves ont été notés jusqu’à la semaine 38. Les effets indésirables survenus plus de quatre semaines après l'arrêt du traitement ont été notés s’ils étaient censés être liés au protocole ou au médicament à l’étude, ou impliqués dans une hémorragie utérine. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: * p < 0,001 UPA à 5 mg vs leuprolide * p < 0,001 UPA à 10 mg vs leuprolide Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32

Innocuité de l’acétate d’ulipristal sur l’endomètre et changements endométriaux associés aux modulateurs des récepteurs de la progestérone (PAEC)

Les effets des SPRM sur l’endomètre
Des études avec plusieurs SPRM ont montré des effets sur l'endomètre qui n'avaient pas été observés avec d'autres agents1 Les premiers rapports ont décrit un épaississement de l'endomètre et des glandes montrant une dilatation2 Dans certaines études, ces changements ont été mal interprétés comme étant une simple hyperplasie de l’endomètre2 On a reconnu que l'endomètre était inactif avec de faibles niveaux de prolifération dans les glandes et le stroma1 Point clé d’enseignement : Les SPRM produisent des effets bénins et réversibles sur l'endomètre, incluant un épaississement de l'endomètre chez certaines femmes, et des changements non physiologiques spécifiques à la classe appelés PAEC. L’acétate d'ulipristal est un membre de la famille des modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM). Les autres PRM comprennent le mifépristone et l’asoprisnil, qui ont été utilisés dans de précédentes études sur le traitement des fibromes. Des études ont montré que chaque PRM a un effet distinct sur l'endomètre non observé avec d'autres agents1. Dans certaines études, on a noté un épaississement de l’endomètre qui ressemblait une hyperplasie de l’endomètre avec dilatation kystique glandulaire2; cependant, les changements endométriaux causés par les PRM diffèrent nettement de l’hyperplasie (faible taux de prolifération dans les glandes et le stroma)1,2. Les effets des SPRM sur l'endomètre ont été désignées sous le nom de changements endométriaux associés aux MRP (PRM-associated endometrial changes (PAEC)) par un panel de sept pathologistes gynécologiques expérimentés, qui ont développé un consensus d’observations et des recommandations d'interprétation, basés sur des spécimens de l'endomètre de femmes ayant reçu un de quatre différents SPRM, dans le cadre d'un atelier parrainé par le NIH. Références Mutter GL, et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol 2008;21:591-8. Horne FM and Blithe DL. Progesterone receptor modulators and the endometrium: Changes and consequences. Human Rep Update 2007;13:1-14. 1. Mutter GL, et al. Mod Pathol 2008;21:591-8 2. Horne FM, Blithe DL. Human Rep Update 2007;13:1-14

Épaisseur de l’endomètre > 16 mm dans PEARL I* et II†
4,4 % 4,0 % 2,1 % 1,1 % 5,4 % 2,75 % 2 4 6 8 10 12 14 Valeur initiale 13 semaines 38 semaines 3,6 % Placebo UPA à 5 mg UPA à 10 mg GnRH 11,5 % 11,6 % 4,2 % Pourcentage de patientes dont l’épaisseur de l’endomètre était > 16 mm‡ Point clé d’enseignement : L’acétate d'ulipristal provoque un épaississement de l'endomètre chez 10 à 15 % des femmes, qui est bénin et réversible après l’arrêt du traitement1. L’épaisseur de l'endomètre a été évaluée par IRM centralisé dans PEARL I et par échographie dans PEARL II. À la semaine 13, on a noté un épaississement significatif de l'endomètre dans les groupes traités par l’acétate d’ulipristal. Toutefois, les SPRM peuvent entraîner une gamme de changements dans l’épaisseur de l'endomètre que l’on appelle des modifications endométriales associées aux modulateurs des récepteurs de la progestérone (PAEC)2. Un manque de familiarité avec les PAEC peut conduire à diagnostiquer un endomètre prolifératif désordonné, un effet œstrogénique sans opposition ou une hyperplasie de l'endomètre. Toutefois, une évaluation minutieuse des changements histologiques, mais aussi des informations sur la thérapie avec l'acétate d'ulipristal, devraient conduire à des diagnostics appropriés des changements liés à des PAEC. Des biopsies de l’endomètre, prises six mois après l’arrêt du traitement (semaine 38) dans PEARL I et II, ont montré un retour à des apparences histologiques normales, avec de faibles taux de changements non physiologiques les groupes traités avec l’acétate d’ulipristal et dans les groupes de contrôle. Note à l’intention du conférencier : Il convient de noter que le pourcentage de femmes ayant un endomètre d’une une épaisseur supérieure à 16 mm indiqué sur le graphique représente une moyenne pondérée des pourcentages de PEARL I et PEARL II. Vu le petit nombre de femmes victimes d'un épaississement de l'endomètre supérieur à 16 mm, l'épaisseur moyenne de l'endomètre est biaisée par la majorité de femmes qui avaient un endomètre plus mince. Toutefois, si la question se présente, l’épaisseur moyenne de l’endomètre observé dans les études PEARL I et PEARL II étaient les suivantes : PEARL I : Épaisseur de l’endomètre (mm)3 Placebo (n = 48) UPA à5 mg (n = 95) UPA à 10 mg (n = 98) Début, moyenne (ÉT) 8,25 (3,51) 6,77 (3,05) 7,89 (3,33) Semaine 13, moyenne (ÉT) 8,22 (3,46) 8,67 (6,12) 8,46 (5,01) Semaine 38, moyenne (ÉT) 8,2 (4,3) 7,1 (4,0) 7,5 (3,3) PEARL II : Épaisseur de l’endomètre (mm)4 UPA à 5 mg (n = 97) UPA à 10 mg (n = 103) AL à 3,75 mg (n = =101) Début, moyenne (ÉT) 8,9 (4,2) 8,9 (4,3) 9,0 (3,9) Semaine 13, moyenne (ÉT) 9,4 (5,7) 10,7 (5,9) 5,1 (3,5) Semaine 38, moyenne (ÉT) 9,2 (4,6) 8,1 (3,6) 9,3 (3,9) Références Williams AR, Bergeron C, Barlow DH, Ferenczy A. Endometrial morphology after treatment of uterine fibroids with the selective progesterone receptor modulator, ulipristal acetate. Int J Gynecol Pathol 2012:31: Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: *IRM; †Échographie; ‡moyenne pondérée des valeurs de PEARL I et PEARL II Adapté de Williams AR, et al, Int J Gynecol Pathol 2012:31:556-69

Histologie de l’endomètre : PAEC bénins et réversibles dans PEARL I et II
Des changements bénins dans l’endomètre (PAEC) comprennent1 : Faible activité mitotique dans les glandes et le stroma Vacuoles intranucléaires avortées Apoptose Absence de dégradation stromale et adossement glandulaire Les glandes kystiquement dilatées sont bordées par un épithélium aplati sans pseudostratification nucléaire Observés chez environ 60 % des patientes traitées par l’acétate d’ulipristal2 Les changements sont réversibles après l’arrêt du traitement1 Si les biopsies sont envoyées pour analyse, il est important que le gynécologue informe le pathologiste que la patiente prend l’acétate d’ulipristal, et que ces changements peuvent se produire1 Point clé d’enseignement : les PAEC sont bénins et réversibles. Sans information sur le traitement par l'acétate d'ulipristal, les changements de l'endomètre peuvent être confondus avec un endomètre prolifératif désordonné ou une hyperplasie non-atypique de l'endomètre associée à un effet d’œstrogène sans opposition. Cependant, les caractéristiques distinctives des changements de l'endomètre associés aux MRP (PAEC) sont1 une faible activité mitotique dans les glandes et le stroma; des vacuoles intranucléaires avortées; une apoptose; et une absence de degradation stromale et un adossement glandulaire. En outre, les glandes kystiquement dilatées sont bordées par un épithélium aplati sans pseudostratification nucléaire. Dans PEARL I et II, on a observé des changements bénins à l'endomètre chez environ 60 % des patientes traitées par l'acétate d'ulipristal, mesurés à la semaine 13. Ces changements étaient réversibles après l’arrêt du traitement, comme le démontre la baisse dramatique des changements endométriaux associés aux SPRM (PAEC) chez les patientes à la semaine 38. Références Williams AR, Bergeron C, Barlow DH, Ferenczy A. Endometrial morphology after treatment of uterine fibroids with the selective progesterone receptor modulator, ulipristal acetate. Int J Gynecol Pathol :31: Fibristal Product Monograph. Mississauga: Actavis Specialty Pharmaceuticals Co., June 2013. 1. Williams AR, et al. Int J Gynecol Pathol 2012:31:556-69 2. Monographie de Fibristal. Mississauga: Actavis Specialty Pharmaceuticals Co., juin 2013.

Revue clinique de l’acétate d’ulipristal : sommaire

Sommaire de la revue clinique de l’UPA à 5 mg
Il a arrêté rapidement les saignements excessifs : saignements menstruels normalisés chez 75 % des patientes (7 jours), aménorrhée (10 jours) chez 50 % des patientes2 Après un traitement de 3 mois : saignements menstruels excessifs contrôlés chez 90 à 92 % des patientes, aménorrhée provoquée chez 73 à 75 % des patientes1,2 Il a réduit significativement le volume des trois plus gros fibromes1 l’effet s’est maintenu jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement1 Les règles et l’ovulation ont repris chez la majorité des femmes un mois après la fin du traitement1,2 En résumé, cette trousse de diapositives a passé en revue les données démontrant que le traitement par l’acétate d’ulipristal1,2 contrôle rapidement les saignements excessifs chez 90 à 92 % des patientes et provoque une aménorrhée chez 73 à 75 % des patientes; réduit significativement le volume des fibromes – un effet qui semble s’être maintenu jusqu’à six mois après le traitement; entraîne chez la majorité des patientes une reprise des règles et de l'ovulation dans le mois suivant la cessation du traitement. Références Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Eng J Med 2012;366: Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Eng J Med 2012;366: PEARL II Donnez J, et al. NEJM 2012;366:421-32 PEARL I Donnez J, et al. NEJM 2012;366:409-20 58

Sommaire de la revue clinique de l’UPA à 5 mg (suite)
Comparé à un agoniste de la GnRH, l’UPA : a contrôlé les saignements plus rapidement a maintenu la réduction du volume des fibromes jusqu’à 6 mois Avait un profil supérieur d’effets indésirables Dans l’étude PEARL II, on a comparé un agoniste de la GnRH à l’acétate d’ulipristal à 5 mg et 10 mg. L'acétate d’ulipristal a semblé contrôler les saignements plus rapidement et de façon plus consistante; a maintenu la réduction du volume des fibromes jusqu’à 6 mois ; et avait un profil supérieur d’effets indésirables, déterminé par les taux d'estradiol et l'incidence des symptômes de ménopause (bouffées de chaleur). Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: Donnez J, et al. NEJM 2012;366:421-32 59

Sommaire de la revue clinique de l’UPA à 5 mg (suite)
Un épaississement réversible de l'endomètre se produit chez une minorité de cas (10 à 15 % des patientes) Des changements bénins et réversibles de l'endomètre (PAEC) ont été observés chez 60 % des patientes traitées avec l‘UPA pendant 3 mois Les changements sont revenus à la normale 6 mois après la fin du traitement Finalement, un épaississement réversible de l'endomètre se produit chez une minorité de patientes (10 à 15 %) traitées avec l'acétate d’ulipristal. Ces changements bénins et réversibles de l'endomètre ont été observés chez 60 % des patientes traitées avec l‘acétate d’ulipristal pendant 3 mois, mais ces changements sont revenus à la normale 6 mois après la fin de la phase de traitement. Références Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Monographie de Fibristal®. Mississauga: Actavis Specialty Pharmaceuticals Co, juin 2013. Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366: Monographie de Fibristal®. juin 2013

Acétate d’ulipristal : indication
FibristalMC (acétate d’ulipristal) est indiqué pour le traitement des signes et symptômes modérés à graves de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie. La durée du traitement est limitée à 3 mois. Contre-indications Pendant la grossesse et chez les femmes qui allaitent Chez les femmes ayant des saignements génitaux d'étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins. Chez les femmes atteintes d’un cancer de l'utérus, du col utérin, de l'ovaire ou du sein L’acétate d’ulipristal, qui est distribué au Canada sous la marque FibristalMC, est indiqué dans le traitement des signes et symptômes modérés à graves de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie. La durée du traitement est limitée à 3 mois. L’acétate d’ulipristal est contre-indiqué chez les femmes qui sont enceintes ou qui allaitent, chez les femmes ayant des saignements génitaux d'étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins, et chez les femmes atteintes d’un cancer de l'utérus, du col utérin, de l'ovaire ou du sein. Référence Monographie de Fibristal. Mississauga: Actavis Specialty Pharmaceuticals Co., juin 2013. Monographie de FibristalMC, juin 2013

Acétate d’ulipristal : Mises en garde et précautions pertinentes
L’utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux n’est pas recommandée Suggérer l'utilisation d'une méthode contraceptive de barrière (p. ex., des préservatifs) Non recommandé chez les patientes : présentant une insuffisance hépatique sauf si la patiente est suivie de près souffrant d'insuffisance rénale modérée ou grave atteintes d'asthme grave insuffisamment contrôlé par des glucocorticoïdes oraux Investiguer si l’épaississement de l’endomètre persiste encore 3 mois après la fin du traitement avec l’acétate d’ulipristal L’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4, d’inducteurs du CYP3A4 et de puissants inducteurs enzymatiques n’est pas recommandée Si les saignements excessifs persistent après les 10 premiers jours de traitement, la patiente devrait en informer son médecin Les mises en garde et précautions pertinentes pour l’acétate d’ulipristal sont mentionnées sur cette diapositive. L’acétate d’ulipristal n’est pas recommandé chez les femmes qui prennent de façon concomitante des contraceptifs hormonaux, ou des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (p. ex., clarithromycine, kétoconazole, érythromycine), ou de puissants inducteurs CYP3A4 (p. ex., rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis). L’acétate d’ulipristal n’est pas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sauf si la patiente est suivie de près, car l’élimination du médicament peut être modifiée chez ces patientes en raison du métabolisme lié au CYP, ce qui entraîne une plus grande exposition. L’acétate d’ulipristal acetate n’est également pas recommandé chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale modérée ou grave, ou chez les patientes atteintes d'asthme grave insuffisamment contrôlé par des glucocorticoïdes oraux. On devrait investiguer si l’épaississement de l’endomètre persiste encore trois mois après la fin du traitement avec l’acétate d’ulipristal. On devrait dire aux patientes d’informer leur médecin si les saignements excessifs persistent après les 10 premiers jours de traitement. Référence Monographie de Fibristal. Mississauga: Actavis Specialty Pharmaceuticals Co., juin 2013. Monographie de FibristalMC, juin 2013

Acétate d’ulipristal : posologie
La posologie habituelle est d'un comprimé à 5 mg par jour, pendant 3 mois d'utilisation continue Peut être pris avec ou sans nourriture. Conditionnement (FibristalMC [acétate d’ulipristal] à 5 mg) Les boîtes de plaquettes alvéolées contiennent 30 comprimés Pour de plus amples informations : Pour de plus amples informations concernant les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et la posologie, veuillez consulter la monographie du produit à La monographie est également disponible en appellant Actavis au 1‑ La dose habituelle est d'un comprimé de 5 mg par jour, pendant trois mois d'utilisation continue. Le comprimé peut être pris avec ou sans aliments. Le comprimé de FibristalMC, à 5 mg, est offert en boîte de plaquettes alvéolées contenant 30 comprimés. Des renseignements supplémentaires sur l'acétate d’ulipristal acétate peuvent être trouvés dans la monographie du produit. Référence Monographie de Fibristal. Mississauga: Actavis Specialty Pharmaceuticals Co., juin 2013. Monographie de FibristalMC, juin 2013

Questions?

Diapositives de réserve

Bilan des saignements utérins anormaux : antécédents
Distinguer entre saignements anovulatoires et ovulatoires Symptômes évocateurs d'une anémie Histoire sexuelle et reproductive Impact sur le fonctionnement social et sexuel et la qualité de vie Symptômes évocateurs de causes systémiques des saignements Symptômes associés comme des pertes vaginales ou des odeurs, des douleurs pelviennes ou de la pression Antécédents familiaux de troubles de la coagulation hérités, SOPK, ou de cancer de l'endomètre ou côlon Affections concomitantes qui pourraient influencer les options de traitement Médicaments qui pourraient interférer avec l'ovulation ou autrement être associée à des saignements Chez une patiente qui présente des saignements utérins anormaux, une anamnèse et un examen physique aidera à établir la cause, pointer vers d’autres investigations et orienter la prise en charge. Déterminer la quantité, la fréquence et la régularité des saignements, la présence de saignements post-coïtaux ou intermenstruels et toute dysménorrhée ou symptômes prémenstruels peuvent aider à distinguer entre saignements anovulatoires et ovulatoires ou suggérer des causes anatomiques comme une pathologie du col de l’utérus, ou des polypes dans l'endomètre. Une analyse plus poussée des antécédents devrait inclure des symptômes évocateurs d'une anémie (p. ex., des étourdissements, un essoufflement lors d‘activités physiques); l’histoire sexuelle et reproductive (p. ex., contraception, risque de grossesse et infections sexuellement transmissibles, le désir de future grossesse, l’infertilité, l’examen de l’utérus); l’impact sur le fonctionnement social et sexuel et la qualité de vie; les symptômes évocateurs de causes systémiques des saignements comme l’hypothyroïdisme, l’hyperprolactinémie, des troubles de la coagulation, le syndrome ovarien polykystique, des troubles surrénaliennes ou hypothalamiques; ainsi que des pertes vaginales ou des odeurs, des douleurs pelviennes ou de la pression. Référence Singh S, Best C, Dunn S; Clinical Practice Gynaecology Committee, Society for Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Abnormal uterine bleeding in pre-menopausal women. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(5 eSuppl):S1–S28. Singh S, et al. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(5 eSuppl):S1–S28 Family history of inherited coagulation disorders, PCOS, or endometrial or colon cancer

Bilan des saignements utérins anormaux : examen physique
Examen général Signes vitaux Poids/IMC Examen de la thyroïde Examen de la peau (pâleur, ecchymoses, stries, hirsutisme, pétéchies) Examen abdominal (masse, hépatosplénomégalie) Examen gynécologique Inspection : vulve, vagin, col de l’utérus, anus et urètre Examen bimanuel de l'utérus et des structures annexielles Toucher rectal si des saignements du rectum sont soupçonnés ou si risque de pathologie concomitante Test : test Pap, cultures du col de l’utérus si risque d'infection sexuellement transmissible L'évaluation physique devrait comprendre un examen général afin d'exclure des affections systémiques qui peuvent causer des saignements anormaux. Un examen gynécologique doit évaluer les voies génitales inférieures et le bassin afin de confirmer la source des saignements et de chercher les causes anatomiques, y compris des fibromes ou des polypes du col utérin. Référence Singh S, Best C, Dunn S; Clinical Practice Gynaecology Committee, Society for Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Abnormal uterine bleeding in pre-menopausal women. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(5 eSuppl):S1–S28. Singh S, et al. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(5 eSuppl):S1–S28

Évaluation des femmes présentant des saignements utérins anormaux (SUA)
Hyperplasie/ Carcinome Prélèvement endométrial Biopsie de l’endomètre Dilatation et curetage (D&C) Polypes Imagerie Échographie de l’utérus Hystéroscopie Léiomyomes sous-muqueux Adénomyose IRM Échographie transvaginale (ETV) L'endomètre des femmes préménopausées ayant des saignements anormaux peut être évalué de plusieurs façons. Pour les femmes à risque élevé de malignité, une biopsie de l'endomètre est une option peu invasive. La dilatation et le curetage peuvent être utilisés lorsqu'une biopsie en cabinet n'est pas possible1. Une biopsie dirigée sous hystéroscopie est recommandée dans les cas de lésions focales (p. ex., polypes) détectées à l'échographie. Une hystéro-échographie avec perfusion de solution saline et une hystéroscopie diagnostique sont également recommandées pour le diagnostic et la caractérisation de discrètes anomalies intra-utérines comme des fibromes sous-muqueux. Si l'imagerie est indiquée, une échographie transvaginale devrait être la modalité de première intention pour des saignements utérins anormaux et pourrait être utile dans le diagnostic d'une adénomyose1. L’IRM peut être utilisée lorsque l'échographie transvaginale ne peut pas être effectuée et elle demeure le test d'imagerie de choix pour l'adénomyose2. Références Singh S, Best C, Dunn S, et al. SOGC Clinical Practice Guideline. Abnormal uterine bleeding in pre- menopausal women. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(5 eSuppl):S1-S28. Jarrell JF, Vilos GA, Allaire C, et al. SOGC Clinical Practice Guideline. Consensus guidelines for the management of chronic pelvic pain. J Obstet Gynaecol Can 2005;27: L’ETV est la modalité d'imagerie de première intention pour les SUA Singh S, et al.. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(5 eSuppl):S1-S28 Jarrell JF, et al. J Obstet Gynaecol Can 2005;27:

Classification des fibromes
Classification de la Société européenne d’hystéroscopie1 : TYPE 0 – intracavitaire TYPE I – > 50 % dans la cavité TYPE II – < 50 % dans la cavité TYPE III – séreux/intramural Système de sous-classification des léiomyomes2 S M- sous-muquex 0 : intracavitaire pédonculé 1 : <50 % intramural 2 : ≥ 50 % intramural O – Autres 3 : touche l’endomètre; 100 % intramural 4 : intramural 5 : sous-séreux ≥ 50 % intramural 6 : sous-séreux < 50 % intramural 7 : sous-séreux pédonculé 8 : Autres (préciser p. ex., cervical, parasite) Léiomyomes hybrides (affectent l’endomètre et la séreuse) Exemple : 2-5 : sous-muqueux et sous-séreux, chacun avec moins de la moitié du diamètre dans les cavités de l'endomètre et du péritoine respectivement. 2 3 1 4 5 6 7 2-5 Distance entre le myome et la séreuse La Société européenne d’hystéroscopie classe les fibromes utérins en fonction de leur degré d'extension intramurale. Les fibromes sous-muqueux pédonculés sans extension intramurale sont classés comme type 0. Lorsque le fibrome sous-muqueux est sessile et que la partie intramurale est inférieure à 50 %, le fibrome est classé comme type I; si l’extension intramurale est de 50 % ou plus, le fibrome est classé comme étant de type II; et un fibrome séreux/intramural est classé de type III1. Le système de classification décrit à droite classifie le groupe de fibromes sous-muqueux (SM), avec des catégories supplémentaires pour les lésions intramurales, sous-séreuses et trasmurales2. Référence Wamsteker K, Emanuel MH, de Kruif JH. Transcervical hysteroscopic resection of submucous fibroids for abnormal uterine bleeding: results regarding the degree of intramural extension. Obstet Gynecol 1993;82: Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS. The FIGO classification system (“PALMCOEIN”) for causes of abnormal uterine bleeding in non-gravid women in the reproductive years, including guidelines for clinical investigation. Int J Gynaecol Obstet 2011;113:3-13. 1. Wamsteker K, et al. Obstet Gynecol 1993;82:736-40 2. Munro MG, et al. Int J Gynaecol Obstet 2011;113:3-13

Antifibrinolytiques (acide tranéxamique)
Réduit les pertes de sang menstruel de 40 à 59 %1,2 Inefficace contre la dysménorrhée Posologie : 1 g aux 6 heures est la posologie la plus fréquente Une dose unique de 4 g est également efficace3 La dose aiguë est de 10 mg/kg IV aux 6 heures Les effets indésirables sont légers et consistent en nausées, vomissement, diarrhée et céphalées Peut augmenter le risque d’événements thromboemboliques4 Les antifibrinolytiques (au Canada, l’acide tranéxamique) réduit les pertes de sang menstrual de 40 à 59 %1,2 ; cependant, ils ne sont pas efficaces pour le traitement de la dysménorrhée. La posologie la plus fréquente est de 1 g aux 6 heures; toutefois, on a démontré qu’une dose unique quotidienne de 4 g est également efficace3. Pour les symptômes aigus, on peut donner 10 mg/kg par voie IV aux 6 heures. Les effets indésirables sont généralement légers et consistent en nausées, vomissements, diarrhée et céphalées. Toutefois, l’acide tranéxamique peut causer des risques de thrombo-embolie veineuse4. Références Gleeson N, Buggy F, Sheppard BL. The effect of tranexamic acid on measured menstrual loss and endometrial fibrinolytic enzymes in dysfunctional uterine bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:274-7. Lethaby A, Farhuhar C, Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD Ong YL, Hull DR, Mayne EE. Menorrhagia in von Willebrand disease successfully treated with single daily dose tranexamic acid. Haemophilia 1998;4:63–5. Wellington K, Wagstaff AJ. Tranexamic acid: a review of its use in management of menorrhagia. Drugs 2003;63: 1. Gleeson N, et al. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:274-7.; 2. Lethaby A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD ; g YL, et al. Haemophilia 1998;4:63–5.; 4. Wellington K, et al. Drugs 2003;63:

Les contraceptifs oraux pour traiter les fibromes utérins
Réduisent le risque de fibromes d’environ 30 %1 Utilisés pour traiter les problèmes de saignement2 Ne réduisent pas la taille des fibromes2 Contre-indiqués chez les patientes présentant des facteurs de risque (femmes de plus de 35 ans qui fument)3-5 Non indiqués pour le traitement des fibromes utérins3-5 Les contraceptifs oraux (CO) et les progestatifs ont été associés à un risque à un risque réduit de développer des fibromes utérins. Dans une étude de suivi à long terme, le risque de développer un fibrome a été réduit de 31 % chez les femmes ayant utilisé des CO pendant 10 ans1. Les CO peuvent également être utilisés pour traiter les symptômes comme les saignements, mais les études de cas-témoins n'ont signalé aucun effet sur la réduction de la taille des fibromes parmi les utilisatrices de CO combinés (œstrogènes/progestérone)2. n raison du risque accru d'événements cardiovasculaires graves, les contraceptifs oraux combinés ne doit pas être utilisés par les femmes de plus de 35 ans d'âge et qui fument ans3-5. Références Ross RK, Pike MC, Vessey MP, Bull D, Yeates D, Casagrande JT. Risk factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293: ACOG. Noncontraceptive uses of hormonal contraceptives. Obstet Gynecol 2010;115: Monographie d’Alesse 21 et Alesse 28. Kirkland: Pfizer Canada Inc, novembre 2010. Monographie de Yaz®. Toronto: Bayer Inc, novembre 2011. Monographie de Tri-Cyclen®. Toronto: Janssen Inc., décembre 2012. 1. Ross RK, et al. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293:359-62 2. ACOG. Obstet Gynecol 2010;115:206-18 3. Monographie d’Alesse 21 et Alesse 28, novembre 2010 4. Monographie de Yaz®, novembre 2011 5. Monographie de Tri-Cyclen®, décembre 2012

Les dispositifs intra-utérins (DIU) pour traiter les fibromes utérins
Contre-indiqués en présence de fibromes sous-muqueux1 Le DIU libérant le lévonorgestrel peut être utilisé pour réduire les symptômes chez les patientes qui n’ont pas un gros utérus déformé par des fibromes Cependant : Risque élevé d’expulsion du DIU (jusqu’à 20 %)2 L’impact sur la réduction du volume des fibromes est controversé3 Non indiqué pour le traitement des fibromes utérins1 Le DIU libérant du lévonorgestrel est efficace chez les femmes souffrant de saignements menstruels excessifs et de dysménorrhée. Toutefois, il est contre-indiqué en présence de fibromes sous-muqueux ou d’anomalies utérines, incluant des fibromes, qui déforment la cavité utérine1. Il y a également un risque que le dispositif soit expulsé si des fibromes utérins sont présents2. Les utilisatrices de DIU qui ont des fibromes utérins ont des taux d'expulsion plus élevés que celles sans fibromes. Dans six études prospectives et non comparatives, on a note des taux d’expulsion jusqu’à 20 % chez les femmes ayant des fibromes utérins2. Bien que l’on a montré que le DIU pouvait réduire le volume utérin dans l'ensemble, il a peu ou pas d'effet sur la taille des fibromes utérins3. Références Monographie de Mirena®. Toronto: Bayer Inc., juillet 2013. Zapata LB, Whiteman MK, Tepper NK, et al. Intrauterine device use among women with uterine fibroids: a systematic review. Contraception 2010;821:41-55. ACOG. Noncontraceptive uses of hormonal contraceptives. Obstet Gynecol 2010;115: Monographie de Mirena®, juillet 2013 Zapata LB, et al. Contraception 2010;821:41-55 ACOG. Obstet Gynecol 2010;115:206-18

Les agonistes de la GnRH
Administration continue d‘un agoniste de la GnRH Poussée initiale de la libération de la gonadotrophine Réduction de la sécrétion d‘œstrogènes et de progestérone par les ovaires dans le mois qui suit La poussée est suivie d’une modulation à la baisse et d’une désensibilisation des récepteurs de GnRH La modulation à la baisse entraîne un état hypogonadotrophique Lorsqu'un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) est administré continuellement, une poussée dans la libération de gonadotrophine se produit et est suivie d'une régulation à la baisse des récepteurs de GnRH. Cette régulation à la baisse provoque un état hypogonadotrophique, qui consiste en une réduction de la sécrétion d’œstrogènes et de progestérone par les ovaires. Suite à cet effet rebond, l'apparition des effets thérapeutiques peut être retardée de plusieurs mois. Référence Miller CE. Unmet therapeutic needs for uterine myomas. J Minim Invasive Gynecol 2009;16:11-21. Miller CE. J Minim Invasive Gynecol 2009;16:11-21

Les agonistes de la GnRH
Changement du volume utérin dans une étude randomisée d’un agoniste de la GnRH vs placebo (n = 128)1 Les agonistes de la GnRH induisent un état hypoestrogénique en supprimant la fonction ovarienne hypophysaire, menant à un contrôle temporaire des saignements et une réduction de la taille des fibromes et de l'utérus. Dans cette étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, on a évalué l’innocuité et l’efficacité d’un agoniste de la GnRH, l’acétate de leuprolide (3,75 mg IM à toutes les 4 semaines) dans le traitement des fibromes utérins1. Le volume moyen de l’utérus a diminué de 36 % à 12 semaines (p < 0,01) et de 45 % à 24 semaines (p < 0,001) dans le groupe recevant le leuprolide par rapport à des augmentations du volume de l’utérus de 16 % et de 5 % dans le groupe recevant un placebo. Une réduction de plus de 25 % du volume de l’utérus a été observée chez 77 % des femmes dans le groupe recevant le leuprolide, par rapport à 9 % dans le groupe recevant un placebo (p < 0,001). Vingt-quatres semaines après l'arrêt du traitement, le volume de l’utérus est revenu à la taille précédant le traitement2. Références Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F, Browneller RW, Miller JD. Treatment of leiomyomata uteri with leuprolide acetate depot: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Obstet Gynecol 1991;77:720-5. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Efficacy of pre-operative gonadotrophin hormone releasing analogues for women with uterine fibroids undergoing hysterectomy or myomectomy: a systematic review. BJOG 2002;109: 12 weeks 24 weeks L’administration répétée d’agonistes de la GnRH supprime la stimulation hypophysaire de la production d‘œstrogènes de l'ovaire. Cela entraîne une réduction des saignements2 , du volume des fibromes2 et du volume utérin1,2 Les fibromes sont revenus à leur taille prétraitement 24 semaines après l’arrêt du traitement1,2 Friedman AJ, et al. Obstet Gynecol 1991;77:720-5 Lethaby A, et al. BJOG 2002;109: *p < 0,01 vs placebo; †p < 0,001 vs placebo

Effets des fibromes utérins sur la qualité de vie (QV)
Les fibromes utérins diminuent considérablement la qualité de vie liée à la santé (HRQOL)1 Fardeau sociétal : absentéisme, baisse de productivité et pertes économiques1. Les saignements menstruels abondants sont une cause majeure de visites aux médecins et de pertes de jours de travail2. De nos jours, les femmes qui souhaitent concevoir sont plus susceptibles de présenter des fibromes utérins, principalement en raison du retard dans la procréation dans notre société3 Les femmes ayant des fibromes utérins on tune plus mauvaise qualité de vie liée à la santé que les femmes sans fibromes1. Le fardeau sociétal et la perte économique imputée aux fibromes sont lourds en raison de l'absentéisme et d’effets néfastes sur la productivité1. Dans un sondage réalisé auprès de 1 756 femmes ayant des fibromes et vivant en Europe occidentale, l’absentéisme a été signalé chez 32,7 % des femmes détenant un emploi, la productivité globale par travailleuse a diminué de 36,1 %, et les activités générales étaient affectées de 37,9 %1. Au Royaume-Uni, 3,5 millions de jours de travail sont perdus chaque année en raison de saignements menstruels excessifs2. En outre, en raison du retard dans la procréation dans la société moderne, les femmes qui souhaitent concevoir sont aujourd'hui plus susceptibles de présenter des fibromes utérins3. Références Downes E, Sikirica V, Gilabert-Estelles J, et al. The burden of uterine fibroids in five European countries. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;152: Collins J, Crosignani PG. Endometrial bleeding. Hum Reprod Update 2007;13: Gambadauro P. Dealing with uterine fibroids in reproductive medicine. J Obstet Gynaecol 2012;32:210-6. Downes E, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;152:96-102 Collins J, Crosignani PG. Hum Reprod Update 2007;13:421-31 Gambadauro P. J Obstet Gynaecol 2012;32:210-6

Action des stéroïdes RG RP RA RP ADN Noyau Cytoplasme Élément de
réponse à la progestérone (ERP) P4 Protéines associées au récepteur et facteurs de transcription Les actions de la progestérone, ainsi que celle des antagonistes des récepteurs de la progestérone (ARP) et des modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM), dans les tissus cibles sont modulées par les récepteurs de la progestérone (RP), qui appartiennent à une famille des récepteurs nucléaires (p. ex., glucocorticoïdes, minéralocorticoïde, androgènes, œstrogènes et vitamine D). Ces récepteurs sont des facteurs de transcription activés par des ligands avec des domaines pour la fixation à l'ADN, la liaison hormonale et la transactivation. Après être entré dans le cytoplasme de la cellule cible, la progestérone se lie aux RP. Après fixation de la progestérone, les ARP ou les agonistes/antagonistes mixtes du domaine de liaison du ligand du RP, il y a une perte de protéines de choc thermique et une altération de sa structure; Le RP subit une dimérisation, ce qui entraîne la conversion en une forme de liaison de l'ADN. Le récepteur dimérisé se lie ensuite aux éléments de réponse de la progestérone situés dans la région promotrice des gènes cibles. Références Bouchard P, Chabbert-Buffet N, Fauser BC. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety. Fertil Steril 2011;96: Spitz IM. Progesterone receptor antagonists. Curr Opin Invest Drugs 2006;7: P4 RP Noyau Cytoplasme RA = récepteur d’androgène RG = récepteur des glucocorticoïdes RP = récepteur de progestérone Adapté de Bouchard P, et al. Fertil Steril 2011;96: , Spitz IM. Curr Opin Invest Drugs 2006;7:882-90

Correction de l’anémie à la semaine 13
PEARL I Nombre plus élevé de patientes dont l’anémie était corrigée dans les groupes recevant l’UPA Correction de l’anémie à la semaine 13 (toutes les patientes avaient une Hb ≤ 10,2 g/dL au début de l’étude Hb > 12.0 g/dL Patientes (%) 100 89,4 % 85,3 % 80 77,1 % 60 40 Point clé d’enseignement : L‘acétate d’ulipristal corrige l'anémie chez beaucoup plus de patientes à partir de la semaine 5, par rapport au placebo, ce qui est particulièrement important pour les femmes qui doivent subir une chirurgie ou des procédures. Dans PEARL I, le traitement par l'acétate d'ulipristal a entraîné une augmentation cliniquement significative du taux d'hémoglobine à la semaine 13 par rapport au placebo. Le pourcentage de patientes avec un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dL a augmenté au fil du temps dans tous les groupes et était significativement plus élevé dans les deux groupes recevant l'acétate d'ulipristal que dans le groupe placebo, à tous les points mesurés après l'initiation du traitement. Référence Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: 20 Placebo + fer UPA à 5 mg + fer UPA à 10 mg + fer Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20 77

Temps d’évaluation prévu (jours) Temps d’évaluation prévu (jours)
PEARL II L’UPA a stoppé les saignements abondants plus rapidement et de façon plus consistante que l’agoniste de la GnRH (données individuelles par patiente) Score PBAC quotidien Score PBAC quotidien UPA à 5 mg GnRHa Temps d’évaluation prévu (jours) Score PBAC quotidien 7 jours 28 jours UPA à 10 mg Point clé d’enseignement : Les saignements abondants sont arrêtés plus rapidement et de manière plus consistantes avec l’acétate d’ulipristal acétate à 5 mg ou 10 mg qu'avec l'acétate de leuprolide. Une analyse du premier cycle menstruel des patients dans en PEARL II a montré que les saignements abondants ont cessé plus rapidement et de manière plus consistante l'acétate d’ulipristal à 5 ou 10 mg qu'avec l'acétate de leuprolide. Chacune des courbes sur ces graphiques représente les scores PBAC au fil du temps pour une patiente; seulement quelques femmes recevant l’acétate d’ulipristal à 5 mg et une femme prenant l’acétate d'ulipristal à 10 mg ont eu des saignements pendant le premier mois de traitement. En revanche, la majorité des femmes traitées avec leuprolide ont eu des saignements pendant tout le mois en raison de l'effet de rebond. Référence Barlow D, et al. Pre-operative treatment with Esmya improves haematological conditions in anaemic patients with uterine fibroids. 15th World Congress of Gynaecological Endocrinology; Florence, Italy; March 2012. Après les premières règles, la plupart des patientes prenant l’acétate d’ulipristal étaient en aménorrhée, alors que plusieurs patientes traitées avec l’agoniste de la GnRHa ont continué à avoir des saignements pendant les 3 semaines suivantes en raison d’un effet rebond. Temps d’évaluation prévu (jours) 7 jours Barlow D, et al. 15th World Congress of Gynaecological Endocrinology, 7-10 March 2012

Effet de l’UPA sur les os
PEARL II Effet de l’UPA sur les os Marqueurs urinaires CTX (télopeptide C-terminal du collagène de type I) Des taux élevés peuvent indiquer une résorption osseuse CTX médian (ug/mmol Cr) UPA à 5 mg UPA à 10 mg 50 100 150 200 250 300 Leuprolide Valeur initiale Semaine 9 Semaine 13 p < 0,001 pour les deux comparaisons à la semaine 13 Il est bien connu que les agonistes de la GnRH sont associés à des effets indésirables sur les os, en raison de taux d'estradiol bas. Les marqueurs urinaires du remodelage osseux ont été évalués au début de l’étude et aux semaines 9 et 13 dans PEARL II. Les taux médians de télopeptide C-terminal du collagène de type I (CTX) étaient significativement plus faible à la fin du traitement dans les groupes traités par l’ulipristal par rapport au groupe traité par leuprolide (p < 0,001 pour les deux comparaisons). Cela pourrait indiquer un taux plus élevé de résorption osseuse chez des patients traités avec l'acétate de leuprolide. Référence Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421-32

PEARL I et II : Évaluation de l’endomètre
Biopsies de l’endomètre : Valeur initiale (début de l’étude) Semaine 13 (fin du traitement) Semaine 38 (après 6 mois de suivi sans traitement) Pathologistes : 3 pathologistes gynécologiques indépendants, en aveugle Familiers avec les PAEC (participants à l’atelier de la NICHD) Évaluation Échelle pré-conçue, basée sur l'histologie conventionnelle et les PAEC Dans PEARL I et II, on a procédé à des biopsies de l'endomètre au début de l’étude, à la fin du traitement (semaine 13) et après la période de suivi sans traitement (semaine 38)1,2. Les biopsies ont été évaluées indépendamment par trois pathologistes gynécologiques; ils ignoraient le traitement utilisé, la date de la visite et l'évaluation morphologique des autres pathologistes. Les pathologistes étaient familiers avec l'apparence des PAEC dans d'autres études sur les SPRM. Les biopsies ont été évaluées selon une échelle basée sur l'histologie conventionnelle en utilisant une classification reconnue par les autorités du domaine de la santé compétentes dans la mise au point des médicaments et les critères de changements non-physiologiques associés aux PAEC. Références Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366: Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366: NICDH = National Institute of Child Health and Human Development Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409-20 Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−32

Perles (PEARL) cliniques pour le traitement medical des fibromes utérins

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