Interactions médicamenteuses Dr

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1 Interactions médicamenteuses Dr
Interactions médicamenteuses Dr. Vincent LAUNAY-VACHER, PharmD Service ICAR - Service de Néphrologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Paris jeudi 04 avril 2013

2 Interactions Médicamenteuses
Quand deux médicaments administrés ensemble se comportent différemment que lorsqu’ils sont administrés seuls.

3 Interactions Médicamenteuses
2 « familles » et 3 « types » d’interactions médicamenteuses Famille Type Pharmacodynamiques « action du médicament sur l’organisme » Conséquences directes : efficacité + toxicité Pharmacocinétiques Métaboliques de Transport « action de l’organisme sur le médicament » Conséquences directes : sur les concentrations de médicament

4 Interactions Pharmacodynamiques

5 Interactions Pharmacodynamiques
Les plus simples à prévoir et à gérer Simples car « logiques »  liées au mécanisme d’action des médicaments (reposent sur la pharmacologie) Synergie : action concomitante de deux médicaments se traduisant par des effets additifs [A+B = (A+B)] ou renforcés [A+B < (A+B)] (potentialisation) Amoxicilline + acide clavulanique : b-lactamases Digitaliques + furosémide : troubles du rythme ++

6 Interactions Pharmacodynamiques
Antagonisme : association de deux médicaments dont les effets sont opposés Vitamine K et AVK Morphine et naloxone Au final : pas (trop) de surprise Interactions pharmacodynamiques « constantes » d’un patient à l’autre  mécanisme d’action

7 Vémurafénib Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT exposition-dépendante a été observé lors d’une étude de phase II. La prise en charge d’un allongement de l’intervalle QT peut nécessiter des mesures de surveillance spécifiques. Le traitement par le vemurafenib doit être évité chez les patients présentant [...] un syndrome du QT long ou qui prennent un médicament connu comme prolongeant l’intervalle QT.

8 Vémurafénib en pratique
Autres médicaments allongeant le QT Atazanavir, Saquinavir => chez le patient VIH ? Tacrolimus => chez le patient transplanté ? Antidépresseurs => ? Anti-asthmatiques => ? Antipaludéens (chloroquine, méfloquine) => annulation du voyage ou attente du retour ? Autres anti-infectieux (Azolés, Aminosides, Quinolones) => attendre la fin du ttt anti-infectieux

9 Interactions pharmacocinétiques

10 Interactions Pharmacocinétiques
Les plus complexes et les plus insidieuses Non « visibles » Variabilités interindividuelles Concernent toutes les phases A.D.M.E. Absorption (résorption) Distribution Métabolisme  CYP450 entre autres Elimination

11 Phases pharmacocinétiques ADME
« Effet de l’organisme sur le médicament » M A bsorption istribution étabolisme limination (excrétion) D M E E Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001

12 ADME : Absorption (résorption)
Interactions entre médicaments : physico-chimie Ralentissement de la résorption : Tmax retardé Ex : fer oral et topique gastrique Parfois diminution de Cmax : chélation des produits Ex : calcium et phosphore Interactions avec l’alimentation : diminution du taux de résorption Ex : capécitabine à prendre en dehors des repas

13 ADME : Distribution Liaison aux protéines plasmatiques
Rapport forme libre / liée = active / non active Forme libre se lie au récepteur  effet du médicament Compartiments périphériques

14 ADME : Distribution Liaison aux protéines plasmatiques
Rapport forme libre / liée = active / non active Forme libre se lie au récepteur Principalement albumine : liaison ± forte (affinité) Compétition  impact sur concentrations plasmatiques Ex : AVK / AINS  risque hémorragique par déplacement de l’AVK ? Attention à l’hypoalbuminémie : toxicité ? Ex : docétaxel  risque accru NS / NF ?

15 Absorption et Distribution
On en parle peu car : Absorption : Elles sont logiques / attendues et facilement contournables en espaçant les prises des deux médicaments qui interagissent (encore faut-il en être informé : médecin/pharmacien et PATIENT…) Distribution : Elles sont très peu étudiées/connues

16 Interactions PK Métaboliques

17 ADME : Métabolisme Objectif / Rôle du métabolisme Xénobiotique
(médicament) plutôt hydrophobe Métabolite plutôt hydrophile XOH ou XOR Excrétion urinaire ou biliaire

18 ADME : Métabolisme - CYP
Cytochrome P450 (CYP) Une cinquantaine d’isoenzymes Une douzaine impliquée dans le métabolisme des médicaments Répartition et activité hétérogènes des isoenzymes 3A4 # 30 %  50 % du métabolisme 2D6 # 1 à 2 %  30 % du métabolisme 2C9  10 % du métabolisme (AINS) 1A2, 2B6, 2C19, 2E1  non négligeables Un médicament peut être métabolisé par plusieurs isoenzymes 90% du métabolisme par moins de 50% du pool d’enzymes

19 Diazépam Trois niveaux de complexité :
1 médicament peut être substrat de plusieurs CYP Trois niveaux de complexité : Existence de métabolites intermédiaires multiples Eux-mêmes substrats de différents CYP pour donner naissance au même métabolite principal : Oxazepam

20 Tamoxifène

21 ADME : Métabolisme - CYP
Interactions médicamenteuses CYP peuvent se produire : Par compétition entre 2 substrats du même CYP Par inhibition enzymatique Par induction enzymatique

22 ADME : Métabolisme - Substrat
CYP 3A4 Le médicament doit se fixer sur le CYP pour être métabolisé Médicament

23 ADME : Métabolisme - Substrat
Métabolite Médicament Cytochrome P450

24 ADME : Métabolisme - Substrat
CYP 3A4 Si 2 médicaments se fixent sur le même CYP Compétition sur le site de fixation Médicament

25 ADME : Métabolisme - Inhibition
Inhibition enzymatique : ralentissement du métabolisme Certains médicaments peuvent directement inhiber l’activité d’une ou plusieurs isoenzymes du CYP Ils peuvent être substrat du CYP qu’ils inhibent => auto-inhibition

26 ADME : Métabolisme - Inhibition
Inhibition enzymatique : ralentissement du métabolisme IC50 : Concentration d’inhibiteur produisant 50% d’inhibition de l’activité enzymatique

27 ADME : Métabolisme - Inhibition
Inhibition enzymatique : ralentissement du métabolisme Tests d’inhibition du CYP3A4 (substrat = midazolam) Potentiel inhibiteur 

28 ADME : Métabolisme - Induction
Induction enzymatique : accélération du métabolisme Certains médicaments peuvent directement induire l’activité d’une ou plusieurs isoenzymes du CYP Ils peuvent être substrat du CYP qu’ils induisent => auto-induction Tests d’induction du CYP3A4 par la rifampicine Expression  Activité 

29 Vémurafénib Substrat du CYP3A4 Inhibiteur des CYP1A2, 2C8, et 2C9
Inducteur des CYP3A4 et 2B6

30 Vémurafénib : substrat du CYP3A4
MAIS part du métabolisme est faible dans l’élimination globale du vémurafénib Potentiel d’interaction existe mais est faible : Avec les autres substrats du CYP3A4 Avec les inhibiteurs du CYP3A4 Avec les inducteurs du CYP 3A4 Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de vemurafenib in vitro. Cependant, le composé parent était le composé prédominant (95 %) dans le plasma.

31 Vémurafénib Substrat du CYP3A4 Inhibiteur des CYP1A2, 2C8, et 2C9
Inducteur des CYP3A4 et 2B6

32 Vémurafénib : inhibiteur CYP1A2, 2C8, 2C9
Le vémurafénib peut inhiber le métabolisme des médicaments substrats de ces CYP => augmentation de l’exposition à la molécule-mère des médicaments co-administrés => risque de surdosage des médicaments co-administrés OU risque de sous-dosage

33 Vémurafénib : inhibiteur CYP1A2, 2C8, 2C9
XOH ou XOR Xénobiotique (médicament) plutôt hydrophobe Métabolite plutôt hydrophile Si le médicament X est la forme ACTIVE Métabolisme inactivant Inhibition =>  de X et risque de SURDOSAGE Si le métabolite XOH ou XOR est la forme ACTIVE Métabolisme activateur Inhibition =>  de XOH ou XOR et risque de SOUS-DOSAGE

34 Vémurafénib : inhibiteur CYP1A2, 2C8, 2C9
Potentiel d’interaction existe :  de 2,5 à 10 fois de l’exposition à la caféine (1A2)  de 20% environ de l’exposition à la warfarine (2C9)

35 Vémurafénib Substrat du CYP3A4 Inhibiteur des CYP1A2, 2C8, et 2C9
Inducteur des CYP3A4 et 2B6

36 Vémurafénib : inducteur CYP3A4 et 2B6
Le vémurafénib peut induire le métabolisme des médicaments substrats de ces CYP => diminution de l’exposition à la molécule-mère des médicaments co-administrés => risque de sous-dosage des médicaments co-administrés OU risque de sur-dosage

37 Vémurafénib : inducteur CYP3A4 et 2B6
XOH ou XOR Xénobiotique (médicament) plutôt hydrophobe Métabolite plutôt hydrophile Si le médicament X est la forme ACTIVE Métabolisme inactivant Induction =>  de X et risque de SOUS-DOSAGE Si le métabolite XOH ou XOR est la forme ACTIVE Métabolisme activateur Induction =>  de XOH ou XOR et risque de SURDOSAGE

38 Vémurafénib : inducteur CYP3A4 et 2B6
Potentiel d’interaction existe :  de 32 à 80% de l’exposition au midazolam (3A4) Effet ? mais risque existe sur les pilules contraceptives (3A4) Effet ? mais risque existe sur le buproprion (2B6)

39 Vémurafénib en pratique
Lorsque deux médicaments présentant une interaction métabolique sont co-administrés : Des adaptations posologiques devraient être réalisées pour compenser le risque de surdosage (réduction de la dose du médicament co-administré) ou le risque de sous-dosage (augmentation de la dose du médicament co-administré) En pratique : ON NE SAIT PAS !

40 Interactions PK de Transport

41 ADME : Transport Transporteurs membranaires
« Canaux protéiques », réactifs (consomment de l’énergie), qui transportent les médicaments Présents aux pôles apical et/ou basal des cellules Des centaines connus, appartenant à plusieurs familles : Superfamille des transporteurs ABC (ATP Binding Cassette) glycoprotéine P (pGP) également connue sous le nom de MRP1 (Multidrug Resistance Protein) ou ABCB1 Ce sont dans la plupart des cas, des transporteurs d’EFFLUX

42 ADME : Transport Transporteurs pGP présents : Cellules tumorales
Entérocytes Hépatocytes Canalicules biliaires Barrière Hémato-Encéphalique Cellules tubulaires rénales …/…

43 ADME : Transport

44 ADME : Transport Transporteurs membranaires Xénobiotique Métabolite
(médicament) plutôt hydrophobe Métabolite plutôt hydrophile XOH ou XOR Excrétion urinaire ou biliaire

45 ADME : Transport

46 ADME : Interaction de Transport

47 Vémurafénib : interactions de transport
Substrat : pGP : Superfamille ABC, sous-famille B, membre 1 BCRP : Superfamille ABC, sous-famille G, membre Breast Cancer Resistance Protein Inhibiteur de la pGP Effet sur BCRP ?

48 Vémurafénib : interactions de transport
Co-administration avec des médicaments substrats de pGP Risque d’interaction par compétition : Risque de surdosage du médicament associé Risque de surdosage en vémurafénib Risque de surdosage du médicament associé par inhibition de son transport par le vémurafénib

49 Vémurafénib en pratique
En pratique : ON NE SAIT PAS !

50 Réglementairement 4 niveaux d’interactions médicamenteuses
Contre-indication : revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressé (en théorie …) Déconseillée : doit être le plus souvent évitée (repose sur balance bénéfice / risque) Précaution d’emploi : cas le plus fréquent et des recommandations simple permettent d’en éviter les effets À prendre en compte : le plus souvent, addition d’effets indésirables Logiciels de prescription : analyse parcellaire car « pas intelligente » (ne repose que sur les DCI)

51 Problématique en cancérologie
Prescriptions nombreuses en cancérologie Risque +++ d’interactions médicamenteuses (n > 3) Risque d’évènements iatrogènes +++ hospitalisations / an (3 %) décès / an (1 %)

52 18 lignes de prescription … Certains traitements corrigent les effets indésirables des autres …

53 Les questions à se poser …
Y’a-t-il un risque d’interaction avec le vémurafénib ? Pharmacodynamique ? Métabolique ? Le médicament associé est-il substrat du ou des même(s) isoenzyme(s) du CYP ? Le médicament associé est-il inhibiteur/inducteur de cet(ces) isoenzyme(s) ? de Transport ? Le médicament associé est-il substrat de la pGP ? De BCRP ? Quel est le niveau de risque de l’interaction ? Marge thérapeutique du médicament associé Conséquences cliniques potentielles En cas de surdosage En cas de sous-dosage Que faire en pratique ? Pas ou peu de données donc EVITER les associations autant que possible + surveillance si association obligatoire

54 Conclusions - Recommandations
Connaître les médicaments que l’on « manipule » ! Prodrogues inactives : métabolisme  produit actif Inhibition du métabolisme  accumulation, oui, mais d’un produit inactif … Ex : Tamoxifène  CYP450-2D6  4-OH-tamoxifène (actif) Sauge (bouffées de chaleur) : inhibiteur de 2D6 Tamoxifène + sauge = réduction de la formation du produit actif  inefficacité ! Idem avec les ISRS et ISRSNA

55 Conclusions - Recommandations
Interactions extrêmement nombreuses Toutes n’ont pas une conséquence clinique Impossible de tout retenir…

56 Conclusions - Recommandations
Interactions extrêmement nombreuses Toutes n’ont pas une conséquence clinique Impossible de tout retenir… A la prescription Faire le « ménage » dans les prescriptions futiles Evaluation du risque  tableaux Conciliation +++ : co-prescriptions, automédication NE PAS OUBLIER ALIMENTATION ET PLANTES (jus de pamplemousse)

57 Conclusions - Recommandations
Jus de pamplemousse (furanocoumarines) Inhibiteur puissant du CYP3A4 Augmentation importante de la biodisponibilité des médicaments Rapamycine  350 % 1 Statines  300 à % (2 semaines de traitement en 1 prise …  rhabdomyolyse parfois mortelle 2) 200 ml (un seul verre) suffisent  inhibition pendant 72 h ! Jus de fruit frais, congelé ou dilué à partir d’un extrait concentré 1 Ne concerne pas que les médicaments per os Le jus d’orange inhibe la pGP… 1 Kerr D. ESMO 2012 ; 2 Mouly S et al. STV 2004 ;

58 Conclusions - Recommandations
Plantes : millepertuis (inducteur enzymatique), sauge (inhibiteur enzymatique) Ethanol : induction enzymatique Tabac (goudrons), THC : induction enzymatique Cannabinoïdes inhibent la BCRP Interrogatoire du mode de vie indispensable !

59 iMED Vémurafénib

60 iMED Vémurafénib Livret présentant les risques d’interactions médicamenteuses avec le vémurafénib Pharmacodynamiques Métaboliques Transport

61 iMED Vémurafénib

62 iMED Vémurafénib Livret présentant les risques d’interactions médicamenteuses avec le vémurafénib Pharmacodynamiques Métaboliques Transport Disponible au téléchargement sur SiteGPR

63 SiteGPR : www.sitegpr.com

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