Faculté de médecine Département de Médecine Module de pharmacologie spéciale 2015/2016 Dr. Guergouri F.Z ANTIPARKINSONIENS.

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1 Faculté de médecine Département de Médecine Module de pharmacologie spéciale 2015/2016 Dr. Guergouri F.Z ANTIPARKINSONIENS

2 Les antiparkinsoniens: destinés à corriger la triade symptomatique de la maladie de Parkinson.  Akinésie: rareté de mouvements, le malade est immobile, sa mimique diminue, disparition du balancement associé du bras lors de la marche, perte de l’automatisme du mouvement.  Hypertonie: rigidité qui cède par à coups successifs.  Tremblement de repos: s’atténue dans le mouvement.

3 Syndrome extrapyramidal: Décelé dans la maladie de Parkinson, dont il représente la forme la plus caractéristique D'autres pathologies sont responsables de syndrome extrapyramidal, comme la maladie de Wilson (maladie génétique liée à une accumulation de cuivre dans l'organisme) et l'encéphalite léthargique (syndrome parkinsonien très akinétique ; les victimes ont l'apparence de statues privées de parole et de mouvements) De nombreux médicaments, dont les neuroleptiques, ont comme effet secondaire d'induire des symptômes extrapyramidaux (dyskinésie), réversibles (ou pas) à l'arrêt du traitement

4 Maladie neurologique chronique dégénérative affectant le système nerveux central responsable de troubles essentiellement moteurs d'évolution progressive. Début: 45 - 70 ans En 1817, James Parkinson, médecin anglais, publie une description claire et détaillée de six patients présentant les symptômes de la maladie qui porte maintenant son nomJames Parkinson Traumatisme crânien Causes génétiques toxiques environnementaux, métaux lourds et pesticides

5 Physiopathologie: Affection du système extrapyramidal qui contrôle la motricité. Les mouvements automatiques, la motricité nécessitent l’intervention des: Noyaux gris centraux DOPAMINERGIQUES Faisceau strio - nigrique CHOLINERGIQUE ET GABAERGIQUE Une dégénérescence progressive des noyaux gris centraux caractéristique de la maladie de Parkinson entraine une rupture de l’équilibre dopamine-acétylcholine (hypofonctionnement dopaminergique et hyperactivité cholinergique).

6 Les médicaments antiparkinsoniens visent à rétablir l’équilibre dopamine-acétylcholine en réduisant l’hypercholinergie centrale par les anticholinergiques (atropiniques) et/ou en restaurant le tonus dopaminergique.

7 Mécanisme d’action:  Augmentation de la synthèse de dopamine  Agonistes dopaminergiques  Augmentation de la libération  Inhibition du catabolisme  Antagonistes cholinergiques muscariniques

8 I- Augmentation de la synthèse de dopamine: L-DOPA La lévodopa ou L-Dopa est le précurseur physiologique de la dopamine. Elle peut être utilisée seule mais le plus souvent on l’associe à un inhibiteur de la Dopa décarboxylase.

9 L-Dopa seule La dopamine ne pénètre pas dans le cerveau, pour pallier sa déficience, on a recours à la L-Dopa qui y pénètre puis est transformée en dopamine. L’augmentation d’apport de L- Dopa compense la déficience de la synthèse de dopamine. La L-Dopa améliore successivement et préférentiellement l’akinésie, la rigidité, les tremblements et diminue l’apathie. TRT symptomatique, ne guérit pas la maladie qui continue à évoluer, la destruction des noyaux gris se poursuit.

10 Effets indésirables: a.Périphériques: Hypotension, parfois hypertension, tachycardie Coloration brun-noir des urines Anorexie, nausées, vomissement, atteinte hépatique b.Centraux: Mouvements involontaires anormaux siégeant au niveau de la face et du cou Insomnie, agitation, parfois délire de type psychotique Effet on-off: variation des effets au cours de la journée Hyperthermie En réalité, seule une faible partie de L-Dopa administrée pénètre dans le cerveau. Environ 95% est rapidement décarboxylé par la L-Dopa décarboxylase des tissus périphériques et transformée en dopamine qui ne pénètre pas dans le cerveau.

11 L-Dopa associée à un inhibiteur de la L-Dopa décarboxylase Les inhibiteurs de la L-Dopa décarboxylase périphériques sont le bensérazide et la carbidopa Ils ne pénètrent pas dans le cerveau et en conséquence, ils inhibent la dopa décarboxylase périphérique mais pas la dopa décarboxylase cérébrale La L-Dopa est moins détruite à la périphérie, il y a moins de de dopamine périphérique, moins d’effets secondaires périphériques et plus de L-Dopa à pénétrer dans le cerveau Levodopa+Bensérazide MODOPAR * Gélules Levodopa+Carbidopa SINEMET *Cp

12 II- Agonistes dopaminergiques: Bromocriptine Piribédil Apomorphine Ropinirole Pramipexole Lisuride Utilisés en première intention chez le sujet jeune dans le but de retarder la dopathérapie EI: nausées, vomissements, œdèmes, hallucinations, trouble du contrôle des pulsions

13 III- Augmentation de la libération L’amantadine, antiviral, (TRT de la grippe de type A) Antiparkinsonien, agit en augmentant la libération de la dopamine Utilisé seul dans les formes débutantes ou associé à un autre antiparkinsonien pour en compléter l’effet Effets indésirables: insomnie, nervosité, nausées, anorexie, hypotension Amantadine MANTADIX *Cp

14 VI- Inhibition du catabolisme: inhibiteurs de la COMT et de la MAO

15 Inhibiteurs de la COMT La COMT transforme la L-Dopa en 3-O-méthyldopa, métabolite inactif qui entre en compétition avec la L-Dopa pour pénétrer dans le cerveau L’ de de la concentration plasmatique de L-Dopa et la de celle de 3-O-méthyldopa favorise le passage de la L-Dopa dans le cerveau Les deux principaux inhibiteurs de la COMT sont la Tolcapone et l’ Entacapone, la Tolcapone peut être à l’origine d’hépatite fulminante d’où l’arrêt de sa commercialisation, l’Entacapone peut chélater le fer dans le tube digestif, ce qui contre-indique la prise simultanée de fer et d’Entacapone et explique la possibilité d’apparition d’une anémie Entacapone COMTAN *Cp 200 mg

16 Inhibiteurs de la MAO ou IMAO En inhibant la monoamine oxydase, plus spécifiquement, la MAO type B, la sélégiline réduit le catabolisme de la dopamine endogène et est utilisée dans le TRT de la maladie de Parkinson. L’utilisation concomitante de sélégiline et de L-Dopa dans le TRT de la maladie de Parkinson est discutée car elle a été suspectée d’augmenter la mortalité Sélégiline DEPRENYL *Cp Rasagiline Azilect®

17 V- Antagonistes cholinergiques muscariniques Les antiparkinsoniens par leur effets atropiniques réduisent ce fonctionnement cholinergique relativement excessif. Ce sont le trihexyphénidyle, la tropatépine et le bipéridène. Ces médicaments, en particulier, le trihexyphénidyle, sont très utilisés pour la prévention et le TRT des dyskinésies provoquées par les neuroleptiques. Trihexyphénidyle ARTANE *Cp 2 et 5 mg Tropatépine LEPTICUR *Cp 10 mg Bipéridène AKINETON RETARD *Cp

18 MERCI DE VOTRE ATTENTION