Maladie de Crohn iléo-colique: stratégies thérapeutiques

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1 Maladie de Crohn iléo-colique: stratégies thérapeutiques
Bonjour Je vais vous parler des stratégies thérapeutiques dans la MC iléocolique Valérie PHOUTTHASANG Interne CHU Nîmes - Montpellier

2 Introduction Maladie de Crohn (MC) iléo-colique: topographie la plus fréquente (36%) Dans les années 90 , Modigliani : « En cas d’atteinte iléale : corticothérapie +++  » MAIS c’était avant l’ère des anti TNF La topographie iléo colique est la plus fréquente Dans les années 90, Modigliani disait qu’en cas d’atteinte iléale le ttt par corticoides était indispensable MS ct avant l’arrivée des anti TNF

3 Les objectifs à long terme dans la maladie de Crohn
Obtenir et maintenir la rémission Réduire les besoins en corticoïdes Prévenir les complications (y compris les effets secondaires des traitements) Diminuer les hospitalisations et la chirurgie Améliorer la qualité de vie

4 Plan Les moyens thérapeutiques et leurs indications
Médicaux 5 ASA Corticoides Immunosuppresseurs Anti TNF  Chirurgicaux Anti TNF  et MC : nouvelles stratégies Concept de « mucosal healing  » Associer un IS? Chez qui débuter ces ttt? Step- up versus Top down Efficacité au long terme du Rémicade ® Chez qui arrêter le Rémicade ® ? Autres moyens thérapeutiques

5 Ttt de la maladie de Crohn: ttt des poussées et ttt de fond stratégie ascendante (step-up)
IFX MTX AZA corticoïdes salicylés Maladie active La stratégie thérapeutique conventionnelle repose sur TTT poussées = riposte graduée : adaptation ttt à la sévérité des poussées Tout d abord les salicylés puis les corticoïdes , qui pourront être réutilisés lors de prochaines poussées TTT fond = stratégie ascendante : les lignes thérapeutiques sont enchainés En commençant par les thiopurines , plus ou moins le MTX , puis les anti TNF Maladie quiescente Diagnostic 1 2 3 ans

6 DIAGNOSTIC DE GRAVITE MC Index de Best / CDAI sur 7j Quiescente Active
1.Nombre de selles liquides 2.Douleurs abdominales 3.Etat général 4.Signes extra-digestifs 5.Prise d’anti diarrhéique 6.Masse abdominale 7.Hématocrite 8.Poids Indice de BEST ou CDAI nous permet de faire le diagnostic de sévérité selon 8 paramètres cliniques et biologiques, qui sont …. Malheureusement cet indice a le défaut de ne pas prendre en compte la cicatrisation muqueuse MC Quiescente Active 150 Sévère 450 Best WR et al. Gastroenterology 1979 ; 77 : 843-6

7 Prise en charge fonction de la sévérité de la poussée
Poussée légère : 150 < CDAI < 220 Poussée modérée : 220 < CDAI < 300 Poussée sévère : CDAI > 300

8 Place des 5 ASA poussées minimes à modérées :
mésalazine 3 à 4 g/j pas d’effet préventif prouvé après rémission par un traitement médical, mais utilisé en pratique effet préventif minime après résection iléo-caecale : 2 à 4 g/j Caprili et Al, Gut 2006 Risques : néphrotoxicité Surveillance fonction rénale Pour commencer : les 5 ASA sont indiqués en cas de poussées minimes à modérées , à la dose de 3 à 4g /j Mais en cas d’atteinte iléale , il devienne insuffisants

9 Place des corticoïdes décroissance 1 semaine après rémission clinique
Budésonide à 9 mg/j : MC iléo-colique droite en poussée minime ou modérée = 40mg prednisolone - d’effets secondaires Prednisolone à 1 mg/kg/j : Première poussée : + d’1 fois sur 2 poussées modérées à sévères : décroissance 1 semaine après rémission clinique Efficacité clinique = 90% mais pas endoscopique À 1 an: 20 % de rémission Landi B. et coll. Gastroenterology 1992 C’est là qu’interviennent les corticoides Le budésonide à la dose de 9mg /j est indiqué dans la MC IC droite en poussée minime à modérée L’efficacité est équivalente à 40mg de pred , avec moins d ES La pred est utilisée lors d’une 1e poussée + d 1 fois sur 2 Et est indiqué lors des poussées modérées à sévères à la dose d’1mg/kg Puis on effectue un décroiss 1 semaine après rémission clinique soit environ 3 à 6 semaines après

10 Effets secondaires des corticoïdes Traitement de 3 mois
Cosmétiques Faciès lunaire, prise de poids Acné, hypertrichose, ecchymoses, vergetures Neuropsychiques Troubles du sommeil Euphorie, excitation Troubles de l’humeur Crampes Jeune patient Dépressif Cette diapo reprend les effets secondaires des corticoides que nous connaissons tous Il faudra utiliser les cortic avec prudence Chez les jeunes : pb esthétique Patients dépressif Obèse Hypertendu DBT En se méfiant également du risque d’osteoporose

11 Complications des corticoides
Dépression – Déclenchement d’une psychose HTA Diabète Ostéoporose Retard de croissance Diabète, Cushing, insuffisance surrénalienne Risque fracturaire Ostéonécrose Cataracte postérieure Infections, abcès, morbidité post-opératoire Obèse Diabétique Hypertendu Ostéoporose

12 Précautions d’emploi Supplémentation vitamino-calcique
Supplémentation en K+ si diarrhées, crampes, hypoK+ ou troubles du rythme cardiaque Glycémie à 7-10j Si > 3 mois: ostéodensitométrie, ex. ophtalmo, étude de la fonction surrénalienne

13 Indications des thiopurines et du méthotrexate dans la MC ECCO consensus
Après corticothérapie Cortico-résistance, cortico-dépendance Récidive clinique dans l’année Dès le diagnostic si Atteinte étendue (>1m) du grêle Atteinte ano-périnéale complexe Atteinte oeso-gastroduodénale Corticothérapie d’emblée Prévention de la récidive post-opératoire Lésions score Rutgeerts >1 à 6 mois post-op malgré le 5-ASA Gut 2006; 55(Suppl I):i1-i58

14 Résultats Efficace mais dans un délai de 4 à 8 mois
40% de rémission stable sans corticoïde à 1 an Candy S et Al, GUT 1995

15 Immunosuppresseurs : posologie
THIOPURINES 1 prise, dose donnée d’emblée, PO Imurel: 2 à 2,5 mg/kg/j La 6-mercaptopurine (Purinéthol) :même efficacité à la dose de 1 à 1,5 mg/kg/j METHOTREXATE En IM ou SC profonde 25mg /semaine jusqu’à la rémission puis 15mg/semaine en entretien. Supplémentation en folates : 5mg à distance de l’injection

16 Précautions d’emploi Toxicité hématologique (attention aux associations thérapeutiques) Toxicité hépatique Thiopurines ES : Nausées , fébricule, sensation ébrieuse Réaction immuno allergique Pancréatite aigue CI : cancer , VIH , déficit en TPMT Méthotrexate Fibrose pulmonaire Embryo / Foetopathie CONTRACEPTION OBLIGATOIRE+++ Hémato : leuconeutropénie, lymphopénie ( accepté si > 200 CD4) Hépato : ICTERE , cholestase cytolyse minime ou tardive Surveillance BH et NFS toutes les semaines pdt 2 mois puis mensuelle puis trimestrielle

17 Les Anti TNF 

18 Efficacité et AMM des anti-TNF dans les MICI
Molécule anti-TNF Efficacité AMM MC luminale MC fistulisante RCH Infliximab (Rémicade®) + ACCENT I oui Adalimumab (Humira®) CLASSIC I CHARM + /- ? non Certolizumab (Cimzia®) PRECISE I ET II chez les patients qui n’ont pas répondu , malgré un ttt bien conduit et approprié par corticoides ou IS ou chez lesquels ce ttt est CI ou mal toléré Rémicade ® - Traitement d’induction et d’entretien de la maladie de Crohn luminale en poussée sévère et de la maladie de Crohn fistulisée Maladie de Crohn de l’enfant (2007) Humira ® Traitement d’induction et d’entretien de la maladie de Crohn luminale en poussée sévère (2007)

19 Les anti TNF  Infliximab Rémicade ® Adalamimmab Humira ®
Anticorps monoclonal chimérique (souris/homme) Perfusions 5mg/kg S0,S2,S6 puis toutes les 8 semaines Adalamimmab Humira ® Ac monoclonal 100% humain 80mg S0 , 40mg S2 puis toutes les 2 semaines Certolizumab Cimzia ® Fragment Fab d’ Ac humanisé 400mg / mois Pas d’ AMM 3 efficaces dans le crohn Rémicade 1e essayé Murine 25% humaine 75% Choix anti tnf : AMM, pas d études comparatives directe mais indirecte : semblable Tolérance semblable Cout voie im sc immunogenicité

20 Infliximab Les poussées intestinales d'intensité modérée à sévère
déjà traitées par les corticoïdes(ou contre-indication) déjà traitées par au moins un Immunosuppresseur Les fistules actives (écoulement persistant) drainées par séton ou s'écoulant spontanément déjà traitées par au moins un immunosuppresseur sans abcès (IRM)

21 Bilan pré-thérapeutique:
Vérifier l’absence de contre-indications absolues: IDR à tuberculine et radio pulmonaire Infection sévère évolutive (abcès…) Insuffisance cardiaque congestive (NYHA III/IV) Pathologie démyélinisante (SEP notamment) Vérifier l’absence de contre-indications relatives: Grossesse évolutive Néoplasie récente Foyer infectieux (dentaire, urinaire, cutané, ORL) Biologie : NFS +/- électrophorèse des protéines sériques Bilan hépatique Sérologies VHB, VHC et HIV (après accord du patient) Contrôle et mise à jour des vaccinations +++

22 Maintien en rémission de la maladie de Crohn induite par le traitement médical
Groupe 1 : aucun traitement Maladie peu évolutive sans signes d’inflammation biologique Rémission sans traitement ou mésalazine depuis plus de 2 ans Groupe 2 : mésalazine (2 à 4 g/j ?) Maladie limitée à l’iléon ou à l’iléo-côlon droit, non compliquée Groupe 3 : immunosuppresseurs Cortico-résistance, cortico-dépendance Récidive clinique dans l’année Groupe 4 : infliximab Echec des immunosuppresseurs

23 Traitement chirurgical

24 Place de la chirurgie Recours à la chirurgie fréquent : ¾ des patients
dans 80% des cas en présence de lésions grêles dans 39% des cas lors d’atteinte colique Parfois inaugurale: dans 14% des cas: (diagnostic et/ou précoce – 1 an) Salvatrice mais temporaire : ne contrôle pas l’évolution de la maladie: Récidives symptomatiques : 10 % par an Récidives endoscopiques : 80 % à 1 an Nouvelle intervention : 15 à 65 % dans les 10 ans But: - épargne intestinale - éviter la malabsorption et le grêle court

25 Indications de la chirurgie
Complications n’ayant pas répondu au traitement médical et à la nutrition parentérale Sténose : stricturoplastie+++ Fistules Abcès Urgences Perforation Hemorragie

26 Prévention des récidives : pour qui ?
• Pas de traitement systématique - Arrêt du tabac Faible risque de récidive Haut risque de récidive Tabac Indication et type chir Topographie maladie Age jeune Courte durée d’évolution Pas de traitement Traitement 5 ASA, AZA Endoscopie entre 6 et 12 mois Score Rutgeerts Pas de lésion Lésions minimes Lésions sévères Même si asymptomatique Surveillance Traitement 5 ASA , AZA

27 Anti TNF et la maladie de Crohn Nouvelles stratégies
L’apparition des anti TNF  a entrainé une révolution ds la PEC des patients avec l’apparition de nouvelles stratégies

28 REMICADE® ET MALADIE DE CROHN Importance du "Mucosal Healing"
But des traitements : rémission clinique CDAI : pas de prise en compte des résultats histologiques Après 8 semaines de corticothérapie : 90 % de rémission clinique 30 % de rémission endoscopique Intérêt du "mucosal healing" diminution du risque de sténose ou de fistule ou de cancer Rémicade® : meilleure cicatrisation muqueuse

29 Faut-il associer systématiquement un immunosuppresseur aux anti-TNF ?
Essai prospectif, multicentrique, randomisé non contrôlé 80 patients atteints de maladie de Crohn (MC) traités depuis au moins 6 mois par infliximab (IFX) et immunosuppresseurs (IS), randomisés en deux groupes : IFX + IS versus IFX seul en traitement continu critères de jugement : maintien de la rémission, cicatrisation endoscopique à 2 ans Récidive endoscopique à 2 ans Récidive clinique à 2 ans Pourcentage de patients IFX + IS IFX 1,0 Log Rank (Cox) : 0,735 ; Breslow : 0,906 100 0,8 19/24 20/25 80 0,6 Un point qu ilfaut soulever est la nécessité ou non d associer un IS de façon systématique au long cours Les études sont à ce sujet assez discordantes Par exemple cet essai prospectif publié en 2007 , évaluait la réponse clinique et endoscopique à 2ans de patients traités pdt 6 mois par IFX et IS puis IFX : à 2ans les 2 stratégies étaient identiques Les analyses post hoc d’ACCENT I et II confirment ces résultats Survie cumulée 15/24 15/25 60 0,4 40 IFX + IS IFX 0,2 20 0,0 20 40 60 80 100 Pas d'ulcère Ulcérations Temps (semaines) aphtoïdes AGA 2007 – Van Assche G et al. Gastroenterology 2007;132(Suppl.2):A103

30 Intérêt de l’association Rémicade - Imurel Étude SONIC*
508 malades randomisés en 3 bras: Imurel Rémicade Rémicade et Imurel Résultats à 6 mois et à 12 mois* Rémicade - Imurel significativement supérieur à Rémicade seul Rémicade seul significativement supérieur à Imurel seul sur la rémission clinique et la cicatrisation des lésions muqueuses Colombel, AGA 2009

31 Faut-il associer systématiquement un immunosuppresseur aux anti-TNF ?
1. Lymphome T hépatosplénique 13 cas jusqu’à octobre 2007 10 /13 cas furent fatals Ages entre 12 – 40 ans  prescriptions d’anti TNF  au long cours en monothérapie chez le sujet jeune 2. Risque infectieux augmente avec le nombre d’immunossupresseurs Murat et Al , Gastroenterology 2008 31

32 Traitement de la maladie de Crohn Stratégie descendante (top-down)
AZA Corticoïdes ? Anti-TNF ? Maladie active Une autre question : un traitement agressif précoce par les anti TNF peut il modifier l histoire naturelle de la maladie? Maladie quiescente Diagnostic 1 2 3 ans

33 Stratégie ascendante (step-up) ou descendante (top-down) ?
Résultats cliniques à 24 mois (n = 129): Rémission clinique sans corticoïdes et sans chirurgie (%) 80 P = NS ** 64 % * ** 62 % Top-down 60 % 57 % 60 50 % 47 % Step-up 45 % 42 % 40 36 % 33 % * p < 0,05 ; ** p < 0,01 20 up : thérapeutique "graduée" corticoïdes puis immunosuppresseur puis Rémicade® Top-down : Rémicade® d'emblée ± immunosuppresseur 129 MC actives CDAI>220 , diagn < 4 ans Naifs stéroides, AZA , MTX et IFX M24 S14 M6 M12 M18 Résultats endoscopiques à 24 mois (n = 49) : cicatrisation complète Top-down : 19/26 (73 %) Step-up : 7/23 (30 %) p = 0,003 D’Haens et al. Lancet 2008

34 Stratégie ascendante (step-up) ou descendante (top-down) ?
Pas à titre systématique +++ A réserver aux patients ayant des facteurs évolutifs péjoratifs Rémicade en première intention lors des poussées moyennes à sévères : Corticothérapie pour traiter la première poussée Age au diagnostic inférieur à 40 ans Lésions ano-périnéales au diagnostic Beaugerie L et al., Gastroenterology 2006:130:650-6

35 Efficacité à très long terme du Rémicade dans la maladie de Crohn
Objectifs : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’infliximab dans la maladie de Crohn au-delà d’un an Méthodes étude rétrospective sur 603 patients avec MICI traités par infliximab entre 1995 et 2007* Résultats : efficacité non répondeurs après trois premières perfusions : 10 % bénéfice clinique soutenu chez 65 % des malades avec un suivi médian de 55 mois après un traitement d’induction efficace, un échappement à l’infliximab est observé chez 20 % des malades sevrage en corticoïdes chez 70 % des malades * Schnitzler, Gut 2008

36 Chez quels malades, peut-on stopper le Rémicade?
Objectifs : identifier les facteurs de rechute après arrêt du Rémicade, étude STORI* Méthodes: 115 malades atteints de MC luminale traités par Rémicade + IS en rémission clinique sans corticoïdes depuis plus de 6 mois Résultats : après arrêt du Rémicade 45 % de rechuteurs à 12 mois Facteurs prédictifs de rechute: sexe masculin tabagisme CRP > 5 mg/l Hb < 14,5 g/dl absence de cicatrisation muqueuse Corticothérapie ou sevrage en corticoïdes < 12 mois Louis, AGA 2009 STORI est une belle étude prospective du GETAID dont le but était d’évaluer le risque de rechute à l’arrêt de l’IFX chez des patients en rémission. 115 patients en rémission (CDAI  médian de 37) avec une durée médiane d’IFX de 2,2 ans et d’immunosuppresseur (IS) de 2,8 ans ont été inclus. Après une rémission stable d’au moins 1 an sous IFX et IS, plus de la moitié des patients n’avaient pas rechuté un an après l’arrêt de l’IFX. Parmi les patients rechuteurs, 37/38 ont pu être retraités par IFX. Les facteurs prédictifs de rechute étaient le tabagisme, une hémoglobine<14,5 g/l, la persistance de lésions endoscopiques et une CRP ultra sensible  > 2,5.

37 Autres moyens thérapeutiques

38 Le TABAC aggrave la maladie de Crohn
augmente les risques de récidive, chirurgie et nécessité d ’immunosuppresseurs L ’arrêt du tabac permet de diminuer ces risques de moitié fumeurs non-fumeurs ex-fumeurs récidive 2 ans 60 % % % MAIS: arrêt chez 10 % des malades

39 Nutrition 75% des patients hospitalisés 1/3 d’entre eux IMC<20 Car:
Carences nutritionnelles Car: Diminution des ingestas Malabsorption Inflammation chronique Corticoides

40 Prise en charge de la dénutrition
Dépistage Conseils diététiques Supplémentation vitaminique (D,B9,B12) Nutrition artificielle Entérale +++ chez l’enfant

41 Comment accompagner un tel malade ?
Réponses aux problèmes du quotidien chez de jeunes malades des 2 sexes Compliance au traitement Gestion des effets secondaires Adaptation à la vie sociale Evénements : grossesse, chirurgie … Concept des maladies chroniques diabéte,mucoviscidose,asthme,HTA,etc… Éducation thérapeutique

42 Stratégie de prise charge de la Maladie de Crohn en 2009
Diagnostic certifié Critères de sévérité 80% Critères de bénignité 20% IS 5ASA Bithérapie Durée 6 à12 mois Monothérapie 40% rien Anti- TNF Durée? vie Imurel Durée 5 ans Facteurs prédictifs de non rechute Imurel Durée 4 à 5ans En attendant des nouveautés

43 Merci de votre attention