Aspergillose pulmonaire invasive

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1 Aspergillose pulmonaire invasive
Dr S. Alfandari Infectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du Sang, CHRU Lille DUAC 14/11/14

2 Infections à moisissures
Aspergillose invasive Pulmonaire Cérébrale Disséminée Mucormycoses Moisissures rares Aspergilloses bronchopulmonaires semi invasives Aspergillomes Aspergillose broncho-pulmonaire allergique

3 Infections à moisissures en Hématologie
Aspergillus 87% A. fumigatus 90% A. flavus 5% A. terreus 3% A. niger 1% Autres Autres moisissures 9% Fusarium 4% (F.solani, F. oxysporum) Zygomycètes 3% (Rhizopus spp, Mucor spp) Scedosporium 1% (S. apiospermum, S. prolificans) Acremonium 1% Infections mixtes 4% Aspergillus fumigatus Fusarium sp Rhizopus sp Dia empruntée à l’équipe de Besançon, Gabriel REBOUX1,4 1Parasitologie-Mycologie, 2Hygiène hospitalière, 3Hématologie CHU J.Minjoz Besançon, 4 UMR «Chrono-Environnement» CNRS 6249 Université de Franche- Comté CHU Jean Minjoz Besançon Voici une Dia empruntée à l’équipe de Besançon, qui montre la répartition des différentes espèces fongiques en hématologie en 2008: - À noter que les moisissure autres qu’Aspergillus représente presque 10% Avec 4% d’infections considérées comme mixtes Scedosporium prolificans Garcia vidal , CID, 2008

4 Facteurs de risque d’aspergillose
Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Monoclonaux ? Allogreffe de CSH Types de greffe : conditionnement Allogreffe conventionnelle Allogreffe à conditionnement réduit Sources cellulaires Moelle osseuse Cellules souches périphériques Sang placentaire GVH Transplantés d’organes solides « Nouvelles » hémopathies à risque

5 Des périodes à risque différent
Conditionnement Prise de greffe Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID 500 PNN

6 Aspergillose invasive
Risque fongique & littérature: Estimation du risque très variable 2 à 40% Etudes de recrutement souvent inhomogènes Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL, SMD, GCSH Aspergillose invasive Complique ~ 10% des Allogreffes de moelle Cures d’induction de LA Autres mycoses invasives: immunodéprimé Hémopathies: Fusarium/Scedosporium VIH: Cryptococcose/Penicillium DID: Mucor

7 API: Incidence Pathologie Incidence % Greffe poumon ou cœur-poumon
14-26 Allogreffe de moelle 11-24 Leucémie aiguë 7 Sida 1-7 Greffe hépatique 5-6 Myélome multiple 3.3 Greffe rein ou cœur 3 Autogreffe de moelle 0-0.5 Lupus <1

8 API en hématologie 8% 6.3% 12.8% 88 Pathologie Incidence LAM LAL
Allogreffe 8% 6.3% 12.8% Ile de France Cornet. J Hosp Infect 2002 3012 LAM en Italie ( ) Incidence IFI : 12.3% Filaments : 7,9% dont % d’Aspergillus spp. Levures : 4,4% dont % de C.non albicans Pagano. Haematologica. 2006

9 Fréquence des IFI dans les LAM
Essai randomisé prospectif Français ALFA-9802: 459 pts 1369 NF: 77% avec documentation (58% µbio, 42% clinique) Total IFI: 116/608 (25,3%) IFI prouvées ou probables 6 (1,3%) décès liés à l’IFI (4 aspergilloses, 1 Candida, 1 Fusarium) Total Induction (n=459) Sauvetage (n=40) Conso (n=110) 2ème chimio (n=111) Aspergillose 87 Prouvée 30 23 1 6 Probable 57 31 4 12 10 Candidose 27 Fongémie 19 14 2 Autre site 8 3 Autres fungi Cannas. Leuk Lymphoma 2012

10 API à Lille en hématologie

11 Moisissures autres qu’aspergillus
Zygomycètes Fusarium sp Scedosporium sp API Marr CID 2002 Hémato Lille: Mucor: 0 à 2 / an Fusarium: 1 en 2001

12 Aspergillose et greffe d’organes
No. (%) of Invasive Fungal Infection (IFI) Cases in the Surveillance Cohort, by Transplant Type © 2010 by the Infectious Diseases Society of America Pappas. CID 2010

13 Critères diagnostiques des aspergilloses
Consensus international EORTC et mycoses study group Aspergillose prouvée Aspergillose probable Aspergillose possible Comparaison de populations de patients Ascioglu, CID 2002 De Pauw, CID 2008

14 Critères diagnostiques des aspergilloses
Consensus international 1 critère d’hote + 1 critère « clinique » 1 critère mycologique fort = AI prouvée 1 critère mycologique moyen = AI probable Aucun critère mycologique = AI possible Ascioglu, CID 2002 De Pauw, CID 2008

15 Critère d’hôte EORTC/MSG 2008
Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j Allogreffes de CSH Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath) Déficit immunitaire constitutionnel De Pauw CID 2008

16 Critère clinique Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner: Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo Croissant gazeux Cavité Trachéobronchite = 1 des signes suivants vu en fibro bronchique Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escare Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants Douleur aigue localisée Ulcère nasal avec zone de nécrose Extension osseuse, y compris orbitaire Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants Lésions focales à l’imagerie Prise de contraste méningé en scan ou IRM Candidose disséminée (dont hépato-splénique) 1 de ces 2 signes survenant dans les suites d’une candidémie dans les 15j Microabcès hépato +/- spléniques, Exsudats rétiniens De Pauw CID 2008

17 Critère mycologique Prouvé Probable Pas de place en routine pour
Histologie Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines) Probable Examen direct ou culture Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne Tests indirects (détection d’antigènes) Aspergillus Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR Autres mycoses invasives (hors zygomycoses et cryptocoque) : Béta D glucane sérique Pas de place en routine pour Ac/Ag candida PCR De Pauw CID 2008

18 Diagnostic mycologique: ECIL3-2009
Diagnostic direct Examen direct et culture Anapath Antifongigramme si Site normalement stérile / échec clinique / colonisation chez patients exposés aux AF Pas de valeur diagnostique si Candida dans LBA LBA Recommandé pour le diagnostic des IFI au cours des NF Marqueurs Galactomannane AII (aspergillus) Bêta-d-glucane: BII (aspergillus et candida) Ac/Ag mannane: Candida BIII pour CHS, CII pour candidémies PCR: Manque de standardisation. Non coté Arendrup BMT 2012 Marchetti BMT 2012

19 Galactomannane Assez spécifique Aspergillus Faux + :
Quelques souches de Fusarium Faux + : GM alimentaire ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL) Faux - : rapporté sous ATF Sérum: >0.5 ng/ml Autres sites: seuil pas clairement défini

20 β1-3-D Glucane (BG) Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) Panfongique Faux + :
Candida, P. jiroveci, Fusarium Pas Cryptococcus et zygomycètes Faux + : BG environnementale (cellulose)  Ig+++, Hémodialyse, Chir, infections bactériennes Faux - : rapporté sous échinocandines Seuil sérum: > 80 pg/ml (Se 78-93%; Sp 77-92%) Incidence des faux + ?

21 Imagerie: ECIL3-2009 Poumon: Extra pulmonaire Scanner de contrôle
Thorax F+P debout Ne pas se limiter à un thorax normal en cas de NF TDM en coupes fines (y compris sans injection) A faire précocement IRM: meilleure détection des abcès (phase tardive des pneumonies) Extra pulmonaire Sinus: scanner +/- IRM Cérébral: IRM, à défaut, scanner Abdomen: échographie en chambre, scanner (IRM/CHS) TEP-scan: en cours d’évaluation Scanner de contrôle Si nouveaux signes Avant nouvelle immunodépression (cure, conditionnement etc…) Accessibilité aux examens TDM/IRM/LBA devraient être disponibles dans les 48h Arendrup BMT 2012

22 86% with hematological conditions
Greene CID 2007

23 Comparaison scanner vs. Rx thorax
215 patients. 30 API Rp normale Rp anormale TDM normal 1 TDM anormal 9 20 Halo 5 14 Croissant 8 Nodules 3 26 Kami Haematologica 2000 Corrélation entre diagnostic précoce et survie Scanner précoce : délai de diagnostic réduit : 1.9 j vs 7j Amélioration de la survie Caillot. JCO 2001 23

24 Aspergilloses Signe du « halo » Précoce J0-J5 Fugace
Adapté de D Caillot

25 Aspergilloses Signe du « croissant » Sortie de neutropénie
Tardif J10-J20 Adapté de D Caillot

26 L’évolution du scanner
Halo Infiltrat Croissant gazeux J0 - J5 J5 - J10 J10 - J20 Tres évocateur aspecifique retardé Neutropenie PNN >> 500 Caillot, JCO 2001

27 L’évolution du scanner
7/ /1 27/1 10/2 27/2 26/2

28 Aspect TDM des aspergilloses
Etude prospective/55 API 23 allogreffe/22 LA/10 autres 2 types d’anomalies TDM selon terrain et taux PNN nodules +/- halo = A angio- invasive micronodules centrolobulaires et/ou images d'arbre en bourgeon = A d'origine aérienne Bergeron Blood 2012

29 Aspect TDM des aspergilloses
LA: T°, PNN<100, aspergillose angio-invasive (45%) Allogreffés: plus de CTCD, infections associées, aspergillose d’origine aérienne (44%) Aspergillose angio-invasive associée à PNN <100 (13/14 vs 1/14, p=0,001) Rentabilité LBA: 58% Moins bonne pour LA (25 vs 82%, p=0.13) Pas de différence selon TT anti fongique Suggestion de modification de stratégie diagnostiques LBA pour non LA et surtout pour allogreffés Rechercher autres stratégies pour LA (biopsies/scan) Bergeron Blood 2012

30 Mucormycoses

31 Autres causes de nodules…
Tuberculose S. aureus Fusariose Adapté de D Caillot

32 Traitements de l’aspergillose
Prophylaxie Probabiliste Préemptif Curatif

33 Molécules 1950 1960 1970 1980 1990 2000 anidulafungine posaconazole
Azolés Triazolés micafungine Candines Polyènes caspofungine voriconazole nyotran ambisome amphotec abelcet itraconazole fluconazole ketoconazole terbinafine miconazole griseofuline 5-flucytosine Amphotéricine b nystatine 1950 1960 1970 1980 1990 2000

34 PK/PD Famille Paramètre Aspergillus Candida Effet post ATB Azolés
AUC/CMI Fongicide Fongistatique Oui Candines Cmax/CMI Flucytosine T/CMI / Non Polyènes Sinnollareddy. IJAA 2012

35 RISQUE INFECTIEUX FONGIQUE ET TRAVAUX EN ETABLISSEMENT DE SANTE
Prévention de la contamination aspergillaire Guide Technique/Recommandations Zones à risque Traitement d’air RISQUE INFECTIEUX FONGIQUE ET TRAVAUX EN ETABLISSEMENT DE SANTE SF2H/SFMM, Mars 2011

36 Prophylaxie Objectifs prophylaxie primaire
Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe

37 Posaco et prophylaxie: LAM/SMD
Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaco (200 x3) 304 2% 1% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P - 0.0009 0.0001 0.012 0,048 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable Cornely NEJM 2007

38 Posaco et prophylaxie: greffe
85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie Evaluation à J112 post tt Posaco (200 x3) 301 5.3% 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P - 0.07 0.006 0.046 NS Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable Ullmann NEJM 2007

39 Prophylaxie primaire: essais randomisés
Allogreffe: vori vs itra (n=489) IFI: 1,3% vs 2,1% NS DC J180: 18,1% vs 19,1% NS LAM/SMD: vori vs itra (n=123) IFI: 0% vs 4% NS Allogreffe: vori vs fluco (n=600) API: 2,9% vs 5,7% NS Hémopathies: itra vs fluco (n=494) API: 0,8 vs 1,2% NS LA Caspo vs autres prophylaxies (n=175) IFI: 7,5 vs 3,7 NS Allo/autogreffe: mica vs fluco (n=882) API: 0,2% vs 1,5% NS LAM/SMD: caspo vs itra iv (n=192) API: 1,9% vs 1,5% NS LAM/SMD (49%): Fluco + aérosols Amb-L vs placebo (n=271) API: n=6 (4%) vs n=18 (14%) P=0,005 Marks, BJH 2011 Mattiuzzi, SCC 2011 Wingard, Blood 2010 Glasmacher, JAC 2006 Cattaneo, JAC 2011 Van Burik, CID 2004 Mattiuzzi, AAC 2006 Rijnders, CID 2008

40 Prophylaxie: recos ECIL
Induction de LAM Posaco: AI Fluco BI (si peu d’IFI et stratégie préemptive) Itra BI (si beaucoup d’IFI) Aérosols de L-Amb + fluco PO: BI Vori BII (si beaucoup d’IFI) Allogreffe (jusqu’à prise de greffe) Fluco: AI (si faible risque) NON si haut risque Itra: BI Vori: BI Mica: BI (si haut risque CI) Posa: BII Allogreffe (si GVH chronique) Posa: AI Mica ou L-Amb + fluco PO: CII Secondaire: si ATCD API: Vorico AII Pour centres sans chambres à filtres HEPA ou avec forte incidence d’IFI à moisissures ECIL Maertens BMT 2011 ECIL5-2013

41 Prophylaxie Conséquences Choix à Lille
Moins d’IFI et de TT probabiliste Diagnostics d’IFI plus difficile: perte de sensibilité tests Choix à Lille Allogreffe de moelle : Conditionnement à prise de greffe: Fluconazole Si GVH grade ≥ 2 avec > 1 mg/kg CTCD: Posaconazole Voriconazole : 2ème choix selon tolérance/taux sérique posaconazole Micafungine : 3ème choix Inductions de LAM/SMD jusqu’à sortie d’aplasie: Posaconazole Prophylaxie secondaire Obligatoire si ATCD API: le + souvent vorico

42 Traitement probabiliste

43 Traitement probabiliste antifongique
Prise en charge standard depuis les recommandations IDSA Repose sur 2 études : Pizzo et al. AMJ 1982 50 patients fébriles avec 7 j ATB large spectre randomisés vers : Arrêt AB/poursuite AB/ AB + amphotéricine B Infections : 9/6/2 EORTC. AMJ 1989 132 patients fébriles avec 4 j ATB large spectre randomisés +/- AmB 1,5% (n=1) vs 9% IFI (n=6) Pas de différence significative en mortalité globale

44 Trois larges essais randomisés, avec résultats proches et peu d’évènements
Walsh NEJM

45 Pour/contre le traitement AF probabiliste
Traitement précoce d’une éventuelle infection Une étape de plus dans l’escalade anti infectieuse Pourrait retarder l’escalade vers les carbapénèmes Soutien psychologique des médecins qui AGISSENT Contre : La plupart des patients ont des AF sans qu’il y ait d’IFI Effets secondaires Coûts Nouveaux outils permettant un diagnostic plus précoce

46 Une alternative, le traitement préemptif
Empirique : Basé sur la fièvre Préemptif : Basé sur les critères diagnostiques Biomarqueurs Imagerie Pas de définition standardisée, risque de confusion dans la littérature Cordonnier CMI 2014

47 Traitement préemptif vs probabiliste
Essai randomisé français probabiliste: Basé sur la fièvre Pré-emptif : Pneumonie, choc, sinusite, cellulite orbitaire, aspect d’IFI cutanée, abcès hépatoplenique, mucite G4, colonisation aspergillaire ou 1GM + probabiliste (N=150) Préemptif (N=143) P Fièvre avant ATF (j) 7 13 <.01 Durée T° (j) 18.3 NS Patients sous AF % 62.7 39.2 <10-4 Jours d’AF 7.4 4.5 Survie 97% 95% IFI prouvées/probables 2,7% 9% <0.02 Cordonnier, CID 09

48 Stratégies équivalentes jusqu’à J15 !
probabiliste Préemptif IFI en préemptif IFI en probabiliste Cordonnier, CID 09

49 En cours : essai EORTC Induction/réinduction LAM/SMD ou conditionnement/allo Prophylaxie fluconazole systématique Prélèvements multiples pour PCR/GM/BDG Randomisation 2 bras Si T° et PNN < 0,5 G/L: HC, RP, etc probabiliste: 4 j T° (ou récidive après 2j apyrexie sous ATB) Préemptif sur : GM Ag > 0.5 ou Aspergillus en culture sur crachats Ou nouvel infiltrat sur RP Ou nouvelle lésion dense bien limitée sur TDM

50 Quand débuter un traitement antifongique ? Lille = Best of both worlds
Critères de début Fièvre chez le neutropénique débutant après 7 jours de neutropénie < 500 PNN/mm3 et persistant 72h après le début d’une antibiothérapie à large spectre Fièvre débutant après plus de 10 jours d’une neutropénie < 500 PNN/mm3 Antigénémie ≥ 0,5 ng/ml bd-glucane ≥ 80 pg/ml Hémoculture à levures Nodule/excavation pulmonaire (sauf autre diagnostic) Critères d’arret LA Scanner normal Sortie d’aplasie si anomalies scanner Allogreffe Prise de greffe

51 Traitement probabiliste
Timing d’initiation du traitement empirique modulé selon : - l’ancienneté de la neutropénie - la sévérité clinique Amphotéricine B liposomale 3 mg/kg/j ou Caspofungine 70 mg à J1 puis 50 mg/j Critères de choix : Épidémiologie locale Risque d’émergence de résistances Spectre d’activité Tolérance Prophylaxie antifongique Timing d’arrêt : se poser régulièrement la question de la poursuite du traitement

52 Faut-il tenir compte des prophylaxies pour le traitement probabiliste?
3 éléments de discussion La molécule en prophylaxie Si fluconazole: 0 couverture aspergillus Durée fièvre et neutropénie Neutropénie courte et fièvre récente: peu de risque Le taux sérique pour les azolés Si efficace et que l’on traite: changement de classe Si inefficace et que l’on traite: pas forcément de changement de classe Si autre molécule qu’un azolé Si IFI c’est qu’on est en échec Il faut changer de classe

53 Traitements curatifs

54 Traitement curatif Documenté 2 « gros » essais / survie à S12
Imagerie évocatrice et documentation mycologique Aspergilloses « probables »: Ag ou bdG Aspergilloses « prouvées »: histologie 2 « gros » essais / survie à S12 Voriconazole vs ampho B: 71 vs 58% Ambisome 3 vs 10mg/kg: 72 vs 59% Première ligne Vorico IV: 6 mg>/kg/12h J1 puis 4 mg/kg/12h Ambisome: 3 mg/kg/j Si impossible: Pas de bon choix: candines, itra, posa Herbrecht NEJM 2002. Cornely CID 2007

55 Apergillose prévue ou probable Survie à 12 semaines
Comprend aussi les possibles Herbrecht NEJM02/ICAAC12, Marr ESCMID12, Cornely CID07/Mycoses11, Viscoli JAC09, Herbrecht BMT10, Maertens ECCMID14

56 Traitement de 1ère ligne de l’API
Durée mal définie: variable selon évolution, Min 15j Première ligne Vorico: AI IDSA, AI ECIL L-Amb: AI IDSA, BI ECIL ABLC: BII Caspo: CII Itra: CIII Sauvetage L-Amb: B2 Caspo/Posaco/Vorico: B2 Itra: C3 Associations 1er ligne: CI Sauvetage Caspo + L-AmB: B2 Caspo + vori: B2 Chirurgie: C3 Isavuconazole AII ESCMID 2014 Ecil Herbrecht. Eur J Cancer 2007 Maertens. BMT 2011 Walsh CID 2008

57 Traitement de 2ème ligne de l’aspergillose invasive: En cas d’échec
Paramètres à prendre en compte pour évaluer l’échec* du traitement : Aggravation clinique sans autre cause retrouvée Persistance d’un galactomannane élevé Aggravation du syndrome inflammatoire Aggravation scannographique Dissémination de l’infection * En général après 8 à 15 jours sauf si aggravation clinique précoce

58 Traitement de 2ème ligne de l’aspergillose invasive: En cas d’échec
Si aspergillose non documentée mycologiquement (aspergillose possible) Si aspergillose documentée mycologiquement En cas de souche isolée au cours de l’épisode, déterminer sa sensibilité in vitro Soit changement de classe Soit association ‡ Refaire des investigations en envisageant l’hypothèse d’une mucormycose ou d’une co-infection Si amphotéricine B liposomale en 1ère ligne et en l’absence de CI Si voriconazole en 1ère ligne Voriconazole + caspofungine Amphotéricine B liposomale + caspofungine ‡ Autres associations au cas par cas Amphotéricine B liposomale préférentiellement Voriconazole* préférentiellement Amphotéricine B liposomale Alternative : Caspofungine Alternative : Posaconazole** *tenir compte de la toxicité hépatique du voriconazole **tenir compte de la toxicité hépatique du posaconazole ‡ ‡ Hors AMM 19/09/2018

59 Traitement de 2ème ligne de l’aspergillose invasive: si intolérance
Si traitement de 1ère ligne par autre antifongique que le voriconazole et intolérance de grade > 2 Si traitement de 1ère ligne par voriconazole Si toxicité neurologique Si photosensibilisation (y compris lors de photophérèses extracorporelles) Si autre intolérance (grade > 2) Discuter diminution de dose ou passage à la forme per os avec vérification du taux sérique ou monothérapie par amphotéricine B liposomale, caspofungine ‡ ou posaconazole ‡ En général monothérapie par amphotéricine B liposomale caspofungine ‡ ou posaconazole ‡ arrêt définitif, relai par posaconazole ‡ possible En général changement de classe Dans tous les cas, tenir compte des informations diagnostiques disponibles (identification d’espèce, antifongigramme) et de la réponse au traitement de première ligne ‡ Hors AMM 19/09/2018

60 Traitement de l’aspergillose émergente sous traitement
Traitement de 1er choix En cas de prophylaxie par posaconazole ou voriconazole avec dosage sérique adéquat : changement de classe : Amphotéricine B liposomale En cas de prophylaxie par posaconazole avec sous-dosage : amphotéricine B liposomale ou voriconazole IV En cas de prophylaxie par voriconazole avec sous-dosage : absence de données suffisantes ‡ Hors AMM 19/09/2018

61 Autres moisissures Mucormycose Fusariose
Antifungique + baisse immunodepression + chirurgie AII Ambisome 5 à 10 mg/kg) BII Posaco: CIII Fusariose Voriconazole ou ambisome Ecil5 2013 Lanternier ICAAC 2010 Nucci CMI 2013

62 Quel pronostic ?

63 Amélioration du pronostic de l’AI
Toutes AI diagnostiquées P<0.1 Upton, CID 2007 Nivoix, CID 2008

64 Facteurs de réponse Survie selon signe du halo
Rechute/survie selon critère diag Greene, CID 2007 Even, Haematologica 2011

65 Devenir des aspergilloses invasives ventilées en réanimation
67 API Réanimation hôpital St-Louis Neutropénie (73%), allogreffe (21%) et/ou CTCD (34%). Mortalité globale: 67% Abaissée si voriconazole Augmentée si co-infection Augmentée si VM Burghi Intens Care Med 2011

66 Autres points à considerer

67 Résistance aux azolés Pays Bas Royaume uni
Itra-R apparue en 1999 de 1,7 à 6%/an Royaume uni 519 isolats 5% itra-R en 65% vori-R 74% posa-R En rapport avec utilisation chez l’animal ? Et chez les humains ? Snelders, PLoS Med 2008 Howard, EID 2009

68 Résistance aux azolés Infections aspergillaires : données françaises
Etude française prospective multicentrique RADAR (12 laboratoires de microbiologie impliqués) De septembre 2013 à février 2014 : 1029 souches d’Aspergillus testées (dont 847 Aspergillus fumigatus) 821 souches étaient sensibles aux azolés 26 souches poussaient en présence d’itraconazole ou de voriconazole 9 souches d’Aspergillus fumigatus (correspondant à 8 patients) résistaient aux azolés La plupart des souches résistantes présentaient une résistance croisée et la mutation TR34/L98H au niveau du gène Cyp51A Choukri F, Botterel F, Costa JM, et al. Poster M-1098

69 Associations contre-indiquées avec les antifongiques azolés : ANSM
Médicament Antifongique Effet de l’interaction sur les concentrations plasmatiques Conséquences cliniques Halofantrine, cisapride, mizolastine, pimozide, quinidine Itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole*  du médicament associé Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes Ergotamine, dihydroergotamine Itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole *  de l'alcaloïde de l'ergot de seigle Risque d’ergotisme ou de poussées hypertensives Atorvastatine, rosuvastatine, simvastatine Itraconazole, voriconazole, posaconazole  de l’HMG-CoA reductase Rhadbomyolyse Carbamazépine, phénobarbital, primidone Voriconazole  du voriconazole Perte d’efficacité de l’azolé Rifampicine  Perte d’efficacité de l’azolé Efavirenz , ritonavir > 400 mgx2/j  de l’efavirenz Perte d’efficacité de l’azolé et majoration toxicité de l’efavirenz Millepertuis Erythromycine Fluconazole  de l’érythromycine Dabigatran Itraconazole  du dabigatran Majoration du risque de saignement Aliskiren  de l’aliskiren Majoration des effets indésirables Triazolam  du midazolam Majoration de la sédation Vardenafil (homme > 75 ans)  du vardenafil Risque d'hypotension sévère  : augmentation des concentrations plasmatiques,  : diminution des concentrations plasmatiques * Lorsque l’interaction a été démontrée pour un antifongique azolé, la contre-indication a été étendue à l’ensemble des antifongiques azolés 19/09/2018

70 Monitorage sérique: large variabilité interindividuelle
Crés Voriconazole Posaconazole Johnson, AAC 2010 Sansone-Parsons, AAC 2006

71 Variabilité PK : facteurs modifiant métabolisme
Polymorphismes génétiques Voriconazole Métabolisme hépatique par CYP2C (+ 2C9 et 3A4) CYP2C19 polymorphe (~ 20 variants alléliques) CYP2C19*2 (splice defect) CYP2C19*3 (codon stop) CYP2C19*17 (promoter SNPs) Métab. limités Métab. ultra-rapides 20% chez asiatiques 3-5% chez caucasiens 20% chez caucasians 1-4% chez asiatiques Diapo: D Allorge, Lille

72 TDM du voriconazole En 2008: objectif 1-5,5 mg/l En 2012
Etude prospective: 55 pts – 505 dosages Echec clinique: 22% Neurotoxicité grade ¾: 9% Analyse multivariée Objectif cible: 1,5-4,5 mg/l Recommandation: donner posologie PO > poso IV puis ajuster selon dosage Pascual CID 2008 Pascual CID 2012

73 TDM du VRC: un essai randomisé
Etude monocentrique, à évaluation aveugle (n=110) Pas de TDM vs TDM (objectif 1-5,5mg/l) à j4 Génotype CYP2C19 identique dans les 2 groupes Indication: IFI ou empirique Poso : charge 6mg/kg/12h J1, puis 4 mg/kg/12h (IV ou PO) Moins d’arret pour toxicité si TDM 4 vs 17%; p=0,02 Plus de réponses complètes ou partielles 81 vs 57%; p=0,04 Park CID 2012

74 TDM du pozaconazole Etude retrospective – Grenoble – allogreffe avec GVHD Administré en 3 doses avec boisson acide 29 pts dosages – 4 API 20% < 0,7 mg/l et 4% indétectable Tolani AAC 2012

75 Des recommandations actualisées régulièrement
Walsh CID 2008 Stevens, CID 2000 IDSA 2008/2000 ECIL Adultes: Enfant: 2011 Diagnostic 2010 Herbrecht, UJC 2007 Maertens, BMT 2011 Herbrecht, slides ECIL 2011 sur EBMT.org Arendrup, BMT 2012 Marchetti, BMT 2011 Lamoth, CID 2012

76 Conclusion API évènement marqueur de sévérité En hématologie
Peu de mortalité directe mais mortalité « toutes causes » élevée à 1 an En hématologie Retarde le calendrier de chimiothérapie Retarde ou annule une éventuelle allogreffe Augmente le risque de rechutes/échec Fait diminuer/modifier les immunosuppresseurs Augmente le risque de GVH Il reste du chemin à faire Marqueurs précoces d’infection Monitorage et pharmacogénétique des azolés Diminution de la mortalité toute causes

77 Résumé protocoles AF MdS Lille
Prophylaxie: Allo hors GVH: Fluconazole (sinon myca) Allo et GVH/CTCD: Posaco (sinon vori sinon myca) LAM/SMD: posa pour induction (sinon vori sinon myca) Probabiliste Sur T°, Ag, bDG, image TDM….. Equilibrer ambisome/caspo (sinon vori) Arrêt si pas confirmation Curatif Asperg: vori, sinon ambisome, sinon caspo mais bof Candida: caspo, sinon ambisome, sinon vori. Adapter a ATFG GM et bDG 2/sem si neutropénie Scanner facile Dosage systématique posa/vori (po et IV)