Modèles mathématiques d’angiogenèse. I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse *: Reproductive and cardiovascular disease.

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1 Modèles mathématiques d’angiogenèse

2 I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse *: http://www.sghms.ac.uk Reproductive and cardiovascular disease research group *

3 I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse La balance angiogénique D. Hanahan, J. Folkman: « Patterns and emerging mecanims of the angiogenic switch during tumourigenesis »

4 I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse   VEGF Ang-2 TSP-1 PDGF Endostatine Angiostatine Ang-1 Vaisseau principal A.R.A. Anderson, M.A.J. Chaplain: « Continuous and discrete model of tumor-induced angiogenesis » Anti-angiogéniques Pro-angiogéniques Facteurs de maturation

5 II. Les modèles mathématiques dans la littérature Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs)Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs) Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions?Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions? Les modèles numériques et les simulationsLes modèles numériques et les simulations Pourquoi un nouveau modèle?Pourquoi un nouveau modèle?

6 II. Les modèles mathématiques Un premier modèle Un premier modèle Conditions aux bords Conditions initiales n: densité des cellules endothéliales, C: chemoattractant

7 Un modèle avec haptotaxisUn modèle avec haptotaxis Trois phénomènes: Diffusion aléatoire La chemotaxis: présence de chemoattractant ( c ) L’haptotaxis: présence de fibronectine ( f ) II. Les modèles mathématiques

8 Les modèles numériques et les simulationsLes modèles numériques et les simulations Les travaux de A.R.A Anderson et M.A.J Chaplain En tenant compte du phénomène d’haptotaxis En excluant le phénomène d’haptotaxis II. Les modèles mathématiques

9 Les modèles numériques et les simulationsLes modèles numériques et les simulations Extensions et améliorations du modèle Modèle discret basé sur une marche aléatoire renforcée Modélisation de l’écoulement d’un flux à travers le réseau de capillaires Modèle discret où chaque cellule peut se mouvoir indépendamment d’une grille Modèle intégrant l’action des angiopoiétines dans la maturation des vaisseaux II. Les modèles mathématiques

10 III. Un modèle … un peu plus complet Structure généraleStructure générale Le modèle discursifLe modèle discursif Le système d’équations aux dérivées partiellesLe système d’équations aux dérivées partielles Les résultats de simulationLes résultats de simulation

11 Stress oxydatif Hypoxie Angiogenèse MVD O2O2 EntréeSortieMarqueur Structure généraleStructure générale III. Modèle Tumeur Cellules endothéliales Fibroblastes

12 MVD: densité locale en micro-vaisseaux Densité locale de cellules endothéliales Pericytes (membrane basale) Cellules musculaires lisses Migration Endostatine Ang1 ~ Tie2R PDGF~PDGFβ VEGF ~ Flt-1 Contact cellule-cellule Recrutement de fibroblastes Ang2 ~ Tie2R Prolifération Angiostatine Thrombospondine-1 VEGF ~ Flk-1 Apoptose Le modèle discursifLe modèle discursif III. Modèle

13 Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles Les variables Les cellules endothéliales: Les fibroblastes: Les concentrations des différentes substances: III. Modèle

14 Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles La prolifération des cellules endothéliales III. Modèle

15 Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles La migration des cellules endothéliales III. Modèle

16 Prolifération et migration des fibroblastes III. Modèle Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles

17 Concentration des différentes substances III. Notre modèle Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles

18 Les conditions initiales Les conditions aux limites Tumeur Cellules endothéliales Vaisseau sanguin III. Modèle sur Les équations aux dérivées partiellesLes équations aux dérivées partielles Concentration en VEGF (μM) Concentration en Ang-2x100 (μM)

19 Les résultats de simulationLes résultats de simulation Évolution de la densité de cellules au cours du temps Dans un milieu hétérogène Dans un milieu homogène III. Modèle Temps (heures) Temps (heures)

20 Dans un milieu homogène Les résultats de simulationLes résultats de simulation Dans un milieu hétérogène Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. III. Modèle (heures) (MVD) (densité moyenne) (heures) (densité moyenne) (MVD)

21 Avec angiostatine Sans angiostatine Les résultats de simulationLes résultats de simulation Intervention de l’angiostatine III. Modèle Temps (heures) 260

22 Avec angiostatine Sans angiostatine Les résultats de simulationLes résultats de simulation Évolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. III. Modèle (heures) (MVD) (densité moyenne) (heures) (densité moyenne) (MVD)

23 Sans endostatine Les résultats de simulationLes résultats de simulation Intervention de l’endostatine: III. Modèle Temps (heures) 260 Avec endostatine

24 Sans endostatine Les résultats de simulationLes résultats de simulation Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. III. Notre modèle (heures) (MVD) (densité moyenne) (heures) (densité moyenne) (MVD)

25 Sans endostatine ni angiopoiétine-2Avec endostatine et angiopoiétine-2 Les résultats de simulationLes résultats de simulation Intervention couplée de l’endostatine et l’angiopoiétine-2: III. Notre modèle Temps (heures) 260

26 Avec endostatine et angiopoiétine-2Sans endostatine ni angiopoiétine-2 Les résultats de simulationLes résultats de simulation Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. III. Modèle (heures) (MVD) (densité moyenne) (heures) (densité moyenne) (MVD)

27 IV. Conclusion DomaineHypothèses simplificatrices ChimioattractantVEGF Anti-angiogéniqueEndos,angio,TSP1 Facteurs internesGènes mutés? Facteurs externesHypoxie, SO Interaction avec la matrice extra- cellulaire Phénomène d’haptotaxis non pris en compte Conditions initialesTumeur homogène, circulaire, et statique Source ponctuelle de cellules endothéliales à intervalles réguliers Conditions aux limitesConditions de Neumann

28 IV. Conclusion Intérêts du modèle:Intérêts du modèle:  Etat hypoxique altéré au cours du temps  Interaction ligand-récepteur Possibilités d’extensions et d’améliorations:Possibilités d’extensions et d’améliorations:  Discrétisation du modèle  Coupler avec le modèle de croissance tumorale  Prendre en compte le protocole thérapeutiques Évaluation des hypothèses simplificatricesÉvaluation des hypothèses simplificatrices