L’équipe de rédaction Charlotte Charpentier François Raffi CHU Nantes

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CHU Bichat François Raffi CHU Nantes Jacques Reynes CHU Montpellier Jade Ghosn Hôpital Hôtel Dieu, Paris Gilles Peytavin CHU Bichat

Mentions légales Ce diaporama a été réalisé sous la seule responsabilité des rédacteurs-auteurs et reflète le plus fidèlement possible le contenu des présentations de la CROI (4 au 7 mars Boston)

Sommaire I. Virologie - Immunologie I.1 Résistance 1 à 24 I.2
Réservoir 25 à 50 I.3 Rémission - Cure 51 à 63 II. Pharmacologie 64 à 86 III. Traitements antirétroviraux III.1 Première ligne de traitement 87 à 100 III.2 Patients prétraités 101 à 116 IV. Grossesse – Enfant 117 à 133 V. Comorbidités V.1 Tuberculose 134 à 148 V.2 Co-infection VHB ou VHC 149 à 158 V.3 Autres comorbidités 159 à 181 VI. PrEP 182 à 206 VII Epidémiologie, Test and Treat, Prévention 207 à 220

I. Virologie - Immunologie
1 I. Virologie - Immunologie I. 1. Résistance

2 Cohorte ANRS PRIMO : prévalence de la transmission de résistance (1) Patients et méthode 1 121 patients diagnostiqués au stade de primo-infection dans 46 centres : 355 patients en 2014, 381 en 2015 et 385 en 2016 Mutations protéase et TI : liste OMS 2009 Mutations ETR, RPV et INI : listes IAS et ANRS Mutations DOR : V106A, V106M, V108I, H221Y, F227L, F227C, F227V, M230I, L234I, P236L Caractéristiques (% ou médianes) 90 % d’hommes Age : 36 ans (IQR = ) HSH : 74 % CD4 : 479/mm3 (IQR = ) CV : 5,5 log10 c/ml (IQR = 4,7 - 6,4) Sous-type B : 57 % Tropisme Non-R5 : 15,3 % Chaix ML, CROI 2018, Abs. 529

3 Cohorte ANRS PRIMO : prévalence de la transmission de résistance (2) Prévalence globale de la transmission de résistance (TDR) : 10,8 % (liste OMS) et 18,6 % (listes OMS + ANRS) Facteurs de risque de transmission d’un virus résistant : > 30 ans et tropisme non-R5 (OR = 1,8) Les virus de 40 % des patients en primo-infection sont inclus dans 151 chaînes de transmission Conclusions Stabilité de la prévalence de la TDR par rapport aux études précédentes TDR élevée pour INNTI et INI (mais pas de mutation majeure pour les INI) Transmission de la résistance aux différentes classes ARV selon l’année d’inclusion INTI INNTI DOR IP INI 2 4 6 8 10 12 14 16 % 5,6 5,5 3,9 5,3 2,9 14,9 12,1 11,2 0,6 1,7 3,4 2,6 7,4 2014 2015 2016 + RPV/ETR Chaix ML, CROI 2018, Abs. 529

Analyse de la transmission de résistance dans l’essai START (1)
4 Analyse de la transmission de résistance dans l’essai START (1) Essai START : essai international (4 684 patients recrutés entre 2009 et dans 35 pays) ayant évalué traitement ARV immédiat vs différé chez des patients avec des CD4 > 500/mm3 Objectif sous-étude virologique : étude par séquençage haut débit (Illumina) de la prévalence de transmission de résistance à l’inclusion Mutations protéase et TI : liste OMS T215N et E138K Mutations intégrase : liste Stanford Détection de la résistance transmise aux seuils de 2 % et 20 % % Conclusions : Augmentation d’un facteur 2,4 de la prévalence de la transmission de résistance avec la technologie du séquençage haut débit. Disparités de la prévalence de la TDR entre les régions du monde : plus élevée aux Etats-Unis et en Australie, plus faible en Afrique. Virus avec résistance aux INI : un seul cas (0,05 %) de virus avec mutations Q148H détecté en séquençage standard ; prévalence faible de variants minoritaires (n = 12/2194 ; 0,55 %) les plus fréquents étant Y143H, Y143C et T66I. Analyse de l’impact de la présence des variants résistants minoritaires sur la réponse virologique à venir. Baxter JD, CROI 2018, Abs. 527

Analyse de la transmission de résistance dans l’essai START (2)
5 Analyse de la transmission de résistance dans l’essai START (2) Transmission de la résistance aux INTI Transmission de la résistance aux INNTI % % > 2 % > 20 % Transmission de la résistance aux IP Transmission de la résistance aux INI % % Baxter JD, CROI 2018, Abs. 527

Activité TI des virus mutants (cpm/µl)
6 Identification de mutations dans l’enveloppe conférant de la résistance aux ARV (1) Contexte : identification de mutations dans l’enveloppe (P81S, Y61H dans gp120 et A556T dans gp41) restaurant la capacité réplicative de virus mutants (Fujii K, Virology, 2009) Objectif : caractériser la capacité de ces mutants dans l’enveloppe à : conférer un avantage réplicatif sur un grand nombre de mutants défectifs surmonter et/ou échapper à l'inhibition par les ARV Les mutations compensatrices dans env permettent de récupérer la réplication d’un mutant dans le domaine catalytique de l’intégrase (N155E) Activité TI des virus mutants (cpm/µl) 10 000 8 000 6 000 4 000 2 000 5 10 15 20 Jours post-transfection WT IN-N155E Env-Y61H/IN-N155E Env-P81S/IN-N155E Env-A556T/IN-N155E Env (-) Contrôle négatif Référence pour le travail sur les mutations compensatrices dans l’enveloppe : Fujii K. Functional role of Alix in HIV-1 replication. Virology Sep 1;391(2): Van Duyne R, CROI 2018, Abs. 111

Activité TI des virus mutants (cpm/µl)
7 Identification de mutations dans l’enveloppe conférant de la résistance aux ARV (2) Les mutants env confèrent de la résistance à FTC, TFV, EFV, RPV, NFV, RTV et DTG Les mutants env (Y61H ou P81S ou A556T) confèrent de la résistance aux IP (NFV et RTV) et INI (DTG) sans mutations sur les gènes cibles Activité TI des virus mutants (cpm/µl) Sélection de mutations env sous DTG : E209K (gp120) A539V et H641Y (gp41) WT + DMSO WT Env-Y61H Env-P81S Env-A556T Contrôle négatif 40 000 30 000 20 000 10 000 50 000 5 10 15 20 25 30 + DTG 3,0 nM Jours post-transfection A noter que les autres INI n’ont pas été testés. La concentration de DTG donnant lieu à la sélection de mutations env est très faible : relevance in vivo ? Résistance à DTG, RTV et RPV du virus mutant A539V-env Van Duyne R, CROI 2018, Abs. 111

8 Identification de mutations dans l’enveloppe conférant de la résistance aux ARV (3) Caractérisation in vitro du virus mutant A539V-env Infectivité et transmission cellules-cellules égales au virus WT Infectivité (%) Transmission cellules à cellules 120 100 80 60 40 20 Contrôle négatif Sauvage Env (-) Env-A539V 293T  Jurkat (% cellules cibles) Sauvage Env (-) Env-A539V 10 20 30 ** Résistance à DTG Sauvage A556T A539V 6 000 4 000 2 000 -1 1 2 3 log DTG (nM) FC DTG A539V = 5,3 FC DTG A556T = 4,6 Analyses phénotypiques des virus mutants env Van Duyne R, CROI 2018, Abs. 111

Mutations sélectionnées in vitro
9 Identification de mutations dans l’enveloppe conférant de la résistance aux ARV (4) Expériences de sélection et séquençage Sanger Conclusions Caractérisation de mutants dans l’enveloppe Infectieux et capables de transmission efficace de cellules à cellules Conférant de la résistance aux différentes classes d’ARV (INNTI, IP et INI) Echappement in vitro sous pression de sélection associée avec l’émergence de mutations dans l’enveloppe (FC environ 5 à DTG) Ces résultats montrent que des mutations dans l’enveloppe peuvent contribuer à de la résistance in vitro aux ARV Le rôle de ces mutations dans les échecs in vivo reste à évaluer Mutations sélectionnées in vitro ARV Protéase TI Intégrase Vpu Enveloppe RTV WT - A70T NFV Y61H, A70T, G248R DTG E47K, E57K A70T, E209K, A273T, A539V, L600F, H641Y Van Duyne R, CROI 2018, Abs. 111

Prévalence du polymorphisme E157Q
10 Polymorphisme E157Q dans l’intégrase : phénotype et réponse au traitement (1) Etude multicentrique ANRS : analyse de séquences d’intégrase issues de patients naïfs d’INI (56 % sous-type B, 23 % CRF02_AG et 21 % autres sous-types non-B) Prévalence du polymorphisme E157Q 12 Tous n = 8 528 10 8 6 4 2 14 16 18 B 4 759 CRF02_AG 1 945 Autres sous-types non-B 1 824 H 24 CRF09_cpx 17 CRF06_cpx 43 D 124 G 127 CRF01_AE 140 C 199 A 320 F 189 Indéterminé 452 2,7 % 1,7 % 5,6 % 2,2 % % Charpentier C, J. Antimicrob Chemother 2018 ; EACS 2017, Abs. PE 6/11 ; CROI 2018, Abs. 547

11 Polymorphisme E157Q dans l’intégrase : phénotype et réponse au traitement (2) Tests phénotypiques recombinants avec des mutants E157Q, CE50 moyenne + ET RAL EVG DTG CE50 (nM) + ET FC pNL43 (sous-type B) WT 20,3 + 7,8 - 20,1 + 5,5 7,7 + 2,1 E157Q 12,2 + 5,2 0,6 39,1 + 2,4 1,9 6,9 + 1,5 0,9 CRF02_AG 26 + 7,1 39,8 + 15,6 7,1 + 3,4 29,3 + 0,9 1,1 95,5 + 31 2,4 13,5 + 1,0 En triplicate Conclusions : en présence d’une mutation E157Q : EVG ne devrait pas être proposé en raison de l’augmentation modérée du FC dans le contexte CRF02_AG DTG et RAL semblent envisageables au vu des résultats phénotypiques Toutefois 2 cas décrits de sélection in vivo de la mutation E157Q en cas d’échec sous RAL Cas rapportés de sélection de E157Q à l’échec de RAL : Malet I, Delelis O, Valantin M-A et al. Mutations associated with failure of raltegravir treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1351–8. Ghosn J, Mazet A-A, Avettand-Fenoel V et al. Rapid selection and archiving of mutation E157Q in HIV-1 DNA during short-term low-level replication on a raltegravir-containing regimen. J Antimicrob Chemother 2009;64:433–4. Charpentier C, J. Antimicrob Chemother 2018 ; CROI 2018, Abs. 547

12 Polymorphisme E157Q dans l’intégrase : phénotype et réponse au traitement (3) Réponse virologique de 39 patients avec un virus E157Q initiant un traitement ARV à base d’INI 15 patients avec CV < 50 c/ml Maintien de la CV < 50 c/ml (n = 13) Blip : n = 2 (à S48 dans les 2 cas) 8 patients en 1ère ligne de traitement ARV (EVG, n = 5 ; RAL, n = 2 ; DTG, n = 1) CV < 50 c/ml à S24 et à S48 (n = 6) 2 patients recevant un traitement à base d’EVG n’atteignent pas une CV < 50 c/ml à S24 (151 c/ml et 236 c/ml), changement de traitement ARV entre S24 et S48 dans les 2 cas 16 patients traités par ARV en échec avec CV > 50 c/ml (RAL, n = 11 ; EVG, n = 2 ; DTG, n = 3) CV < 50 c/ml à S24 : n = 8 (devenir à S48 : CV < 50 c/ml : n = 4 ; arrêt du traitement INI : n = 2 ; blip : n = 2)  initiale de la CV > 2,5 log10 c/ml à S24 mais sans atteindre < 50 c/ml (n = 4) Non réponse virologique avec une  de la CV < 2 log10 c/ml à S24 (n = 4) Pas d’association entre le GSS du traitement INI et la réponse virologique Charpentier C, J. Antimicrob Chemother 2018 ; EACS 2017, Abs. PE 6/11 ; CROI 2018, Abs. 547

Variants résistants minoritaires et INI (1)
13 Variants résistants minoritaires et INI (1) 1er objectif : décrire la prévalence des variants résistants minoritaires (VRM) aux INI à l’échec Patients et méthode 134 patients en échec d’un traitement à base d’INI (RAL, n = 65 ; EVG, n = 20 ; DTG, n = 49) CV médiane à l’échec = 459 c/ml (IQR = ) Durée du traitement INI = 6 mois (IQR = ) Séquençage Sanger et haut débit (Illumina) de l’intégrase Résultats Mutation de résistance aux INI détectée dans 40 % des échecs (Sanger) Présence de VRM aux INI à l’échec non détectés en Sanger : 9 % des patients pour un seuil de détection de VRM à 5 % 18 % des patients pour un seuil de détection de VRM à 1 % Changement d’interprétation du niveau de sensibilité génotypique avec séquençage haut débit : Sensible  Résistance possible : +7 % Résistance possible  Résistance : +13 % Nguyen T, CROI 2018, Abs. 545

14 Variants résistants minoritaires et INI (2) Mutations intégrase à l’échec par séquençage Sanger et haut débit Séquençage Proportion du virus Mutations détectées (chez n patients) T66A/I L74I/M E92Q T97A E138 A/K G140 A/C/S Y143 C/H/R S147G Q148 H/R S153F N155H E157Q S230 G/R R263K Sanger - 3 9 4 6 7 12 24 Haut débit > 20 % 5 25 1 % 2 1 - 5 % Total 10 8 14 27 Pour le séquençage haut débit > 20 % comparaison avec le séquençage Sanger Pour le séquençage haut débit % ou % n mutations non détectées en Sanger Conclusion : un plus grand nombre de mutations de résistance aux INI est détecté par séquençage haut débit comparé au séquençage par la technologie Sanger Nguyen T, CROI 2018, Abs. 545

15 Variants résistants minoritaires et INI (3) 2ème objectif : étude de l’impact de la présence d’un VRM aux INI à J0 sur la réponse virologique Patients et méthode : séquençage haut débit intégrase à J0 chez 65 patients : 31 en succès virologique (RAL, n = 3 ; EVG, n = 15 ; DTG, n = 13) et 34 en échec (RAL, n = 11 ; EVG, n = 10 ; DTG, n = 13) Résultats Pas de différence dans la prévalence des VRM aux INI à J0 entre les patients en échec (14,7 %) et ceux en succès (12,9 %) Mutations INI à l’échec (n = 17) : aucune détectée à J0 comme VRM Aucun des VRM à J0 n’a émergé comme virus majoritaire à l’échec Conclusions Pas d’impact de la présence de VRM à J0 sur la réponse virologique Pas d’émergence des VRM INI détectés à J0 en cas d’échec Exemples de réponse virologique chez 2 patients avec des VRM INI à J0 Patients ARV à l’échec CV à J0 (c/ml) CV à l’échec (c/ml) VRM à J0 Mutations INI à l’échec (Sanger) C24 INI à l’échec (ng/ml) Echec ETR/RAL bid 775 1 000 S147G (1,8 %) N155H (100 %) 91 (efficace) Succès EVG/c/FTC/TDF 1 515 - Q148H (13,1 %) Les concentrations d’INI étaient efficaces dans le groupe succès et dans le groupe échec. Nguyen T, CROI 2018, Abs. 545

Quantité d’ADN viral total (/µg d’ADN cellulaire)
16 De l’ADN viral non intégré impliqué dans un mécanisme de résistance à DTG (1) Description d’un virus résistant à DTG sélectionné in vitro sous 500 nM de DTG avec des mutations dans la région du 3’-PPT mais pas dans l’intégrase (Malet I, CROI 2017, Abs. 499) Description de la sélection de mutations dans la région 3’-PPT chez un patient en échec dans l’essai DOMONO (monothérapie DTG) Objectif : exploration in vitro du mécanisme de résistance de ce virus Réplication virale effective du mutant 3’-PPT en présence ou absence de DTG Quantité d’ADN viral total (/µg d’ADN cellulaire) WT WT + DTG Mutant 3’-PPT Mutant 3’-PPT + DTG Virus mutant catalytique 2 3 4 5 7 8 9 10 11 12 13 104 105 106 107 108 109 1010 Jours post-infection La région 3’-PPT (ou PolyPurine Tract) sert d’initiation pour la transcription inverse. Le virus mutant catalytique correspond à une intégrase mutée dans son domaine catalytique, donc complétement inactive (contrôle positif d’intégrase mutante pour les expériences). Intégration du mutant 3’-PPT : pas de détection d’ADN viral intégré Malet I, CROI 2018, Abs. 544

17 De l’ADN viral non intégré impliqué dans un mécanisme de résistance à DTG (2) Analyses des formes cercles 1-LTR et cercles 2-LTR Pas d’accumulation des formes cercles 2-LTR Forte accumulation des formes cercles 1-LTR Formes cercles 2-LTR Formes cercles 1-LTR WT WT+DTG 3’-PPT 3’-PPT+DTG Mutant catalytique % 10 30 50 70 WT WT+DTG 3’-PPT 3’-PPT+DTG Mutant catalytique 10 20 30 40 % Conclusions Réplication de ce virus mutant non expliquée par l’intégration de son ADN  rôle des cercles 1-LTR ? Les cercles 1-LTR sont la principale forme de l’ADN viral non intégré en présence d’INI, alors que normalement ce sont les cercles 2-LTR Est-ce que les mutations en 3’-PPT pourraient conduire à une plus forte expression des formes épisomales de virus ? Malet I, CROI 2018, Abs. 544

Emergence de la mutation T97A et résistance à DTG (1)
18 Emergence de la mutation T97A et résistance à DTG (1) Description de 2 patients suivis aux Etats-Unis, lourdement pré-traités avec des échecs virologiques et porteurs de virus multi-résistants, recevant un traitement de sauvetage à base de DTG Emergence à l’échec d’une mutation T97A dans l’intégrase, comme seule mutation supplémentaire, dans les 2 cas (fold change > 10 pour DTG) Description des 2 cas Patient 1 (51 ans ; diagnostic VIH : 1989) Patient 2 (53 ans ; diagnostic VIH : 1993) Traitement ARV DTG bid + DRV/r bid + TDF/FTC + MVC DTG/ABC/3TC + TDF CV à l’échec 1 638 c/ml ≅ c/ml Génotype cumulé avant initiation DTG Mutations INTI M41L, T69ins, M184V, T215D M41L, D67N, E44D, T69D, V75M, M184V, L210W, T215Y Mutations INNTI A98G, K101E, Y181C, G190A V90I, L100I, K103N, E138A, V179L Mutations IP V32I, M46L, I54L, I84V, L90M V32I, M46L, I54L, Q58E, V82A, I84V, L90M Mutations INI G140S, Q148H E138T, G140S, Q148H Tropisme R5 Non-R5 GSS 1,5 T97A : mutation de résistance secondaire qui peut être présente en polymorphisme chez des patients naïfs d’INI. Pour les IP, uniquement les mutations de résistance majeures (2017 Update of the Drug Resistance Mutations in HIV-1. Wensing AM et al, Calvez V, Günthard HF, Johnson VA, Paredes R, Pillay D, Shafer RW, Richman DD. Top Antivir Med (4):132-3). Le score de sensibilité génotypique (GSS) a été calculé avec l’algorithme de l’ANRS (non présenté dans le poster). Kuriakose S, CROI 2018, Abs. 543

Emergence de la mutation T97A et résistance à DTG (2)
19 Emergence de la mutation T97A et résistance à DTG (2) Pourcentage d’inhibition (analyse phénotypique) selon la concentration de DTG Phenosense® (Monogram) 0,0001 0,0010 0,0100 0,1000 25 50 75 100 % FC = 4,61 Concentration DTG (µM) FC = 66,0 Patient 1 FC = 6,71 FC = 119 Patient 2 T97A-G140S-Q148H G140S-Q148H Sauvage Conclusions Impact majeur de la seule sélection de la mutation T97A sur le niveau de résistance à DTG dans le contexte d’un double-mutant G140S-Q148H Emergence rapide de la mutation T97A (entre 8 et 24 semaines) Kuriakose S, CROI 2018, Abs. 543

Mutation S230R et résistance à DTG
20 Mutation S230R et résistance à DTG Objectif : analyses in vitro du mutant S230R dans l’intégrase sélectionné in vivo à l’échec d’une monothérapie de DTG Patient inclus dans l’essai DOMONO, échec à S30 (CV = c/ml) Résultats  63 % de l’activité enzymatique  d’un facteur 1,3 de l’infectivité du mutant S230R vs virus sauvage Conclusion : un échec avec sélection de la mutation S230R dans l’intégrase peut survenir sous monothérapie de DTG sans générer un niveau très élevé de résistance à DTG Constante d’inhibition (Ki) du virus S230R aux INI (FC) CI50 du mutant S230R aux INI (FC) DTG CAB RAL EVG S230R 2,62 1,92 2,16 3,19 DTG CAB RAL EVG S230R 3,85 3,72 1,52 1,21 L'affinité d'un inhibiteur pour une enzyme est donnée par la constante d'inhibition Ki, qui représente la concentration en inhibiteur pour laquelle la moitié des sites enzymatiques sont occupés. Pham HT, CROI 2018, Abs. 548

Sélection de résistance in vitro avec les différents INI
21 Sélection de résistance in vitro avec les différents INI Objectif : décrire les profils de résistance à BIC par sélection avec concentrations croissantes de drogues Expériences de pression de sélection à partir d’un virus sauvage Sélection par les INI à partir d’un virus sauvage Profils génotypiques et phénotypiques des virus sélectionnés in vitro 50 100 150 200 250 0,1 1 10 1 000 10 000 Conc INI (nM) Mutations intégrase (Sanger) Fold-change CR BIC DTG EVG RAL Début (P0) Sauvage 1,0 1,1 1,5 1,3 102 % BIC (P13) S24S/G, S153F 1,4 1,7 2,8 15 % DTG (P13) S153Y, L234F 2,0 1,9 2,9 7,2 % EVG (P13) T66T/I, E138E/K, Q148Q/RK 3,3 > 145 61 12 % RAL (P13) G118G/D, Q148K 0,8 71 47 3,3 % BIC (final = P13, 207 jours) DTG (final = P13, 229 jours) EVG (final = P13, 138 jours) RAL (final = P13, 166 jours) P = passage, CR = capacité réplicative Jours de culture Andreatta K, CROI 2018, Abs. 546

Sélection de résistance in vitro avec les INI : BIC vs DTG
22 Sélection de résistance in vitro avec les INI : BIC vs DTG Expériences de pression de sélection à partir de virus porteurs de mutations aux INI : E92Q, Q148R, R263K, N155H Profils génotypiques et phénotypiques des virus sélectionnés in vitro après passages multiples Virus J0 Mutations intégrase sélectionnées par BIC FC BIC DTG CR Mutations intégrase sélectionnées par DTG E92Q E92Q-G140G/E-M154M/I 0,9 1,7 2 % 1,1 1,4 13 % Q148R 0,6 4,9 % G52G/E-E138K- Q148R-H171H/Y 3,5 % R263K 1,6 NR 1,8 7,5 % N155H L45Q-N155H 1,5 59 % S147N-N155H CR : capacité réplicative virale, NR : non réalisé Mutant E92Q-G140E : FC BIC > 100, FC DTG > 200 et CR < 1 % Conclusions Identification de 2 profils de résistance à BIC : S153F/Y (FC < 2) et E92Q-G140E (FC > 100 mais CR < 1 %  non présent in vivo ?) L’ensemble des virus sélectionnés sous pression d’INI reste sensible à BIC ou avec une faible  du FC Andreatta K, CROI 2018, Abs. 546

23 Sélection de résistance in vitro avec les INI selon le sous-type de VIH (1) Expériences de sélections de résistance in vitro à EVG, CAB, BIC et DTG à partir de différents sous-types du VIH-1 (B, C, CRF01_AE et CRF02_AG) Délai dans l’acquisition de mutations de résistance aux INI (à partir d’un sous-type B) 8 16 24 32 40 48 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 EVG CAB DTG BIC Semaines Conc INI (µM) Brenner B, CROI 2018, Abs. 549

Sélection de mutations de résistance aux INI et analyses phénotypiques
24 Sélection de résistance in vitro avec les INI selon le sous-type de VIH (2) Sélection de mutations de résistance aux INI et analyses phénotypiques Virus J0 DTG BIC CAB Mutations intégrase FC Mutations intégrase B R263K (4/7) H51H/Y (1/7) WT (2/7) 2 NR - R263K (2/7) S153Y (1/7) WT (4/7) R263K (1/7) R263K-S153A (1/7) L74M-G140S-S147G-Q148K (1/7) WT (3/7) 1 700 C R263K (1/2) WT (1/2) S147G (1/2) CRF01_AE R263K (1/1) S153Y (1/1) S153Y-G163R (1/1) 3,2 CRF02_AG S153F/S-E157E/K (1/2) L74M-E138K-Q148R-R263K (1/2) 165 Conclusions Nombre de mutations de résistance sélectionnées : EVG > CAB > DTG et BIC Profils de sélection similaires entre les différents sous-types VIH Brenner B, CROI 2018, Abs. 549

25 I. Virologie - Immunologie I. 2. Réservoir

26 Présence et persistance d’ARN viral dans les ganglions lymphatiques dès le stade Fiebig 1 malgré un traitement ARV précoce (1) Objectif : impact d’un traitement ARV précoce sur la taille du réservoir, la suppression virologique et l’architecture des structures lymphatiques Patients Diagnostic aux stades Fiebig 1 (n = 15), Fiebig 2 (n = 19), Fiebig 3 (n = 36), Fiebig 4 (n = 9), Fiebig 5 (n = 7) Biopsie ganglionnaire inguinale à S24, S48, S96, S144 et S240 des ARV Analyses virologiques Réservoir ADN viral établi dans les ganglions dès le stade Fiebig 1 et maintenu dans le temps malgré un traitement ARV précoce ARN viral associé aux cellules (c/g de ganglion) Patients non traités, n = 55 (ganglions prélevés à la phase de primo infection) Patients traités, n = 31 moyenne de 48 semaines de traitement ARV F1 F2 F3 F4 F5 107 106 105 104 103 102 101 100 10-1 Rappel sur les stades Fiebig (primo-infection VIH) : Fiebig 1 : ARN positif. Fiebig 2 : p24 positive. Fiebig 3 : Sérologie positive. Fiebig 4 : 1ère bande sur le WB. Fiebig 5 : WB complet. Kroon E, CROI 2018, Abs. 66

27 Présence et persistance d’ARN viral dans les ganglions lymphatiques dès le stade Fiebig 1 malgré un traitement ARV précoce (2) Analyses immunologiques : la population des cellules T CD8+ spécifiques anti-VIH dans les PBMC est significativement réduite quand les patients sont traités au stade Fiebig 1 Analyses des marqueurs inflammatoires : les dépôts de collagène au niveau des zones T parafolliculaires des ganglions surviennent précocement et ne sont pas modifiés par l’initiation des ARV Conclusions Etablissement très précoce du réservoir dans les ganglions lymphatiques, dès le stade Fiebig 1, sans impact d’une initiation précoce des ARV Fréquente détection de l’ARN viral associé aux cellules dans les ganglions lymphatiques surtout au stade Fiebig 1 Dégâts sur l’architecture des ganglions dès le stade Fiebig 1 Kroon E, CROI 2018, Abs. 66

Surface ganglionnaire exprimant l’Ag p24, %
28 Persistance de l’ARN-VIH dans les ganglions de patients traités dès le stade Fiebig I Biopsies ganglionnaires chez 17 patients traités au stade Fiebig I (durée médiane de TAR = 355 sem.), 8 patients VIH+ non traités et 8 volontaires sains Marquage par immuno-histochimie et hybridation in situ pour localiser les cellules produisant de l’ARN-VIH dans les ganglions Surface ganglionnaire exprimant l’Ag p24, % VIH- (n = 8) Traitement Précoce Fiebig I (n = 17) Pas de Traitement (n = 8) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 2,0 4,0 6,0 p = 0,0070 p = 0,0030 p = 0,0238 Pour les patients VIH+ non traités, l'information sur le délai entre la date présumée de l’infection VIH et la biopsie ganglionnaire n’a pas été donnée. Baiyegunhi O, CROI 2018, Abs. 341

Facteurs influençant la pénétration lymphoïde des ARV (1)
29 Facteurs influençant la pénétration lymphoïde des ARV (1) Objectif : étude de l’influence des transporteurs (efflux et entrée), du sexe et du statut de l’infection sur la pénétration lymphoïde des ARV chez des macaques rhesus Méthode 9 primates (3 femelles) infectés par SHIV comparés à 9 non infectés ARV : FTC (16 mg/kg), TDF (30 mg/kg), EFV (200 mg/j), RAL (200 mg/j), MVC (150 mg/j), ATV (270 mg/j) traitement jusqu’à l’état d’équilibre Après sacrifices des animaux, prélèvement des ganglions lymphatiques (mésentérique, axillaire, inguinal et iliaque) Après homogénéisation des tissus lymphoïdes, détermination des concentrations des : Composés parents (FTC, TFV, EFV, RAL, MVC et ATV) et des métabolites (FTC-TP et TFV-DP) (transformation des ng/ml en ng/g par la densité tissulaire de 1,06 g/ml) Protéines de transport : Efflux : MRP1, MRP2, MRP4, PgP, BCRP Entrée : OATP2A1, ENT1, OCT3 Analyse statistique en regroupant les résultats de l’ensemble des ganglions lymphatiques (concentrations médianes ARV et protéines de transport) Burgunder EM, CROI 2018, Abs. 476

Facteurs influençant la pénétration lymphoïde des ARV (2)
30 Facteurs influençant la pénétration lymphoïde des ARV (2) RMG (IC 95 %)* des concentrations lymphoïdes d’ARV SHIV- / SHIV+ RMG (IC 95 %)* des concentrations lymphoïdes d’ARV femelle / male FTC FTC-TP TFV TFV-DP EFV RAL MVC ATV 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Conc ARV > chez SHIV+ Conc ARV > chez SHIV- FTC FTC-TP TFV TFV-DP EFV RAL MVC ATV 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Conc ARV > chez mâles Conc ARV > chez femelles *RMG (IC 95 %) : rapport des moyennes géométriques des concentrations (Intervalle de confiance à 95 %) Conclusions Les concentrations lymphoïdes des ARV sont plus élevées chez les SHIV- que chez les SHIV+ pour les 6 ARV testés. Les concentrations d’INTI phosphorylées sont plus élevées chez les SHIV+ Un transporteur d’efflux (BCRP) et 2 d’entrée (ENT1 et OCT3) sont exprimés dans tous les ganglions lymphatiques Ni l’expression des transporteurs, ni le statut d’infection, ni le sexe ne semble corrélé à la pénétration des ARV dans les ganglions lymphatiques Ces résultats sont en faveur d’un mécanisme de diffusion passive des ARV dans les tissus lymphoïdes Burgunder EM, CROI 2018, Abs. 476

Pénétration des INI dans les ganglions lymphatiques (1)
31 Pénétration des INI dans les ganglions lymphatiques (1) Rationnel La distribution tissulaire des ARV n’est pas uniforme et celle dans les ganglions lymphatiques semble moindre comparée aux PBMC ou autres tissus (Fletcher C, PNAS 2014) Une faible exposition des ARV peut expliquer une suppression virale incomplète (Estes JD, Nature Medicine, 2017) Toutefois, les déterminants de pénétration tissulaire des ARV restent assez mal connus Modèle in vitro de cellules humaines lymphoïdes endothéliales (hLEC) d’évaluation de la biodisponibilité des ARV dans le tissu lymphoïde* Elevée (> 67 %) Moyenne ( %) Faible (< 33 %) RPV 4,5 RTV 5,2 ATV 5,6 EFV 4,0 TFV 1,6 DRV 2,9 EVG 5,3 DTG 2,4 RAL 1,1 Cobi 5,7 MVC 5,1 FTC -0,6 ABC 0,9 Log P** moyen 4,9 3,6 1,9 * Présenté par Dyavar SR au HIV Persistence during Therapy, Miami, déc 2017 ** Log P : indicateur de liposolubilité des médicaments Fletcher C, CROI 2018, Abs. 27

32 Pénétration des INI dans les ganglions lymphatiques (2) Méthode Patients VIH+ recevant DTG ou EVG/c ou RAL, avec CV indétectable Prélèvements de PBMC, cellules mononuclées des ganglions lymphatiques, iléum et rectum Mesures des concentrations intracellulaires par LC-MS/MS Calcul des Quotients Inhibiteurs (QI) = Résultats 34 patients : DTG (n = 11), EVG/c (n = 17) et RAL (n = 6) ARV associés : FTC/TDF (n = 24) ; ABC/3TC (n = 5) ; ABC/3TC + TDF (n = 1) ; 3TC/TDF (n = 1) ; FTC/TAF (n = 5) (certains patients ont changé de traitement au cours de l’étude) Concentration intracellulaire PBCI90-95* Echantillons quantifiés et analysés DTG (n = 11) EVG (n = 17) RAL (n = 6) PBMC 16/17 27/27 22/23 Cellules mononucléées des ganglions lymphatiques 13/17 19/25 4/6 Cellules mononucléées de l’iléum 23/24 0/0 Cellules mononucléées du rectum 6/6 * PBCi90-95 correspond aux concentrations inhibitrices de 90 ou 95 % de la réplication virale corrigée par la fixation protéique pour chacun des INI : DTG 64,0 ng/ml, EVG 44,9 et RAL 14,7 ng/ml Fletcher C, CROI 2018, Abs. 27

33 Pénétration des INI dans les ganglions lymphatiques (3) Quotients inhibiteurs (médiane, IQR) Milieu biologique DTG EVG RAL PBMC 6,68 (4,06 - 8,16) 9,40 (5, ,84) 6,08 (0, ,14) Cellules mononucléées des ganglions lymphatiques 0,43 (0,13 - 0,67) 1,50 (0,76 - 2,29) 0,28 (0,26 - 0,48) Cellules mononucléées de l’iléum 4,83 (0, ,07) 9,10 (4, ,37) - Cellules mononucléées du rectum 0,62 (0,33 - 9,68) 14,40 (4, ,91) 2,71 (2,62 - 5,91) Conclusions Dans les PBMC, les QI sont 6 fois PBCI90-95 supérieurs, ce qui semble suffisant pour permettre une décroissance rapide et importante de la CV plasmatique Dans les tissus lymphoïdes, les QI sont inférieurs à ceux des PBMC sauf pour EVG (QI élevé dans iléum et rectum) Dans les ganglions lymphatiques, seuls le QI d’EVG est supérieur à 1 Concordance de ces résultats in vivo avec les données in vitro (hLEC) : pénétration EVG > DTG > RAL Si la décroissance de CV plasmatique est dépendante des C24h plasma d’INI (avec des QI > 8), l’efficacité antivirale dans les tissus lymphoïdes reste à évaluer compte tenu de la diminution d’exposition des INI dans ces compartiments Fletcher C, CROI 2018, Abs. 27

Corrélation entre réservoir viral
34 Importance de la réponse immune anti-CD8 sur la constitution du réservoir (1) Objectif : analyse de la qualité de la réponse immune anti-CD8 et de son impact sur la constitution du réservoir dans le contexte d’un traitement ARV précoce lors de la primo-infection Patients : femmes (Afrique du Sud), entre 18 et 25 ans, exposées au risque d’acquisition du VIH, diagnostiquées au stade Fiebig 1 Résultats Corrélation positive entre la virémie cumulative et la réponse anti-CD8 (r = 0,5 ; p = 0,02) Corrélation positive entre l’ampleur de la réponse immune et la  de la taille du réservoir sur 1 an (r = 0,75 ; p = 0,009)  induction réponse anti-CD8 en cas de traitement ARV précoce Corrélation entre réservoir viral et réponse T CD8+ 1 000 100 10 1 2 4 6 8 Etendue de la réponse T CD8 (IFN-g Elispot) Baisse de l’ADN VIH sur 1 an (FC) Ndhlovu Z, CROI 2018, Abs. 67

Hybridation in situ du ganglion lymphatique
35 Importance de la réponse immune anti-CD8 sur la constitution du réservoir (2) Biopsie ganglion inguinal chez un patient traité précocement avec CV < 50 c/ml : persistance à S48 des ARV d’Ag p24 dans le tissu ganglionnaire Hybridation in situ du ganglion lymphatique Noyau CD4 Gag p24 BCL-6 (marqueur nucléaire) Ndhlovu Z, CROI 2018, Abs. 67

36 Pas d’évidence de réplication dans les ganglions lymphatiques chez les patients avec CV < 50 c/ml Rationnel : les ganglions lymphatiques ont été décrits comme potentiels sites de réplication résiduelle continue en raison de la mauvaise pénétration des ARV dans ces sanctuaires Patients et méthode 5 patients traités par ARV avec CV < 50 c/ml (depuis 1,8 à 12,9 années) Analyse des séquences ADN VIH des PBMC et des ganglions lymphatiques (séquençage génome unique de la région pol) Résultats Pas d’évolution des séquences ADN VIH entre PBMC pré-ARV et sous traitement ganglions pré-ARV et sous traitement Pas d’évidence de compartimentalisation Conclusion : pas d’évidence de réplication résiduelle chez les patients avec CV < 50 c/ml, ce qui suggère que l’infection VIH est maintenue par la prolifération de cellules infectées avant les ARV, et non par des cycles continus de réplication virale aussi bien dans le plasma que dans les ganglions McManus WR, CROI 2018, Abs. 70

37 Essai d’intensification avec DTG : pas de réplication virale résiduelle (1) Les essais randomisés d’intensification avec RAL ont montré une  des cercles 2-LTR chez une partie des patients, argument en faveur d’une réplication résiduelle continue Objectif : évaluer l’impact d’une intensification avec DTG sur la réplication résiduelle chez des patients traités par ARV avec CV < 50 c/ml Patients et schéma de l’étude Traités par ARV (86 % INNTI, 14 % IP) avec CV < 50 c/ml depuis au moins 3 ans (Australie) Essai randomisé en double aveugle (bras DTG, n = 21 ; bras placebo, n = 19) Intensification par DTG 50 mg qd pendant 56 jours Critère principal : quantification des cercles 2-LTR dans les cellules CD4+ circulantes à 7 jours de l’intensification par DTG Références pour les essais randomisés d’intensification avec RAL : Buzon et al., Nat Med ; Hatano et al. J Inf Dis, 2013. Rasmussen TA, CROI 2018, Abs. 71

Quantification des cercles 2-LTR (c/106 cellules)
38 Essai d’intensification avec DTG : pas de réplication virale résiduelle (2) Pas d’impact de l’intensification par DTG sur le niveau des cercles 2-LTR Pas d’impact sur ADN total, ADN intégré, ARN associé aux cellules, niveau d’activation des cellules (HLA-DR CD38+ et PD-1), marqueurs de l’inflammation (CD14s, D-dimères, IL-6 et CRPus) Conclusion : pas d’évidence de réplication résiduelle plasmatique après intensification par DTG Quantification des cercles 2-LTR (c/106 cellules) 7 14 28 42 56 70 84 DTG Placebo 0,1 1 10 100 1 000 Intensification DTG ou placebo Jours Hypothèses pour expliquer les discordances avec les essais RAL : La différence de pénétration dans les compartiments entre RAL et DTG. La plus faible proportion de patients sous IP dans cet essai DTG (14 %) que dans les essais RAL (IP : classe connue pour être associée plus fréquemment à de la virémie résiduelle). Pas d’analyse de tissus. Le critère statistique utilisé : au moins une augmentation d’un facteur 3 des cercles 2-LTR, critère qui n’a peut être pas permis de voir de faibles différences. Et, de plus, aucune donnée sur les interactions avec les ARV en cours dans cette étude. Rasmussen TA, CROI 2018, Abs. 71

Déterminants de la taille du réservoir ADN VIH total (1)
39 Déterminants de la taille du réservoir ADN VIH total (1) Analyse longitudinale de la taille du réservoir chez les patients de la cohorte Suisse traités avec CV < 50 c/ml Critères d’inclusion Patients traités avec CV < 50 c/ml depuis au moins 5 ans Pas d’interruption de traitement ARV Pas d’échec virologique (2 CV consécutives > 200 c/ml) 1 078 patients avec 3 valeurs longitudinales d’ADN VIH Caractéristiques des patients (n = 1 078) 16,8 % traités en primo-infection 20,4 % non caucasiens 49,3 % HSH ; 2,6 % femmes UDIV CV pré-ARV médiane : 4,91 log10 c/ml (IQR = 4,38 - 5,40) 29,8 % sous-types non-B Bachmann N, CROI 2018, Abs. 69LB

Déterminants de la taille du réservoir ADN VIH total (2)
40 Déterminants de la taille du réservoir ADN VIH total (2) Pentes de décroissance de l’ADN VIH ( médiane/an) - 0,054 log10 ADN VIH/an pour une durée de traitement ARV entre 1,5 et 5,5 ans - 0,026 log10 ADN VIH/an pour une durée de traitement ARV entre 1,5 et 10,5 ans Conclusion : les blips permettent le ré-ensemencent du réservoir et sont associés avec un ADN VIH plus élevé 1,5 ans après l’initiation des ARV. Leur survenue prédit également la pente de  de l’ADN VIH Impact sur l’ADN total VIH 1,5 ans après le début des ARV (analyse multivariée) Blanc Non-blanc Age HSH Hommes, autres Femmes, autres Hommes, UDIV Femmes UDIV Hommes hétérosexuels Femmes hétérosexuelles Groupe à risque -0,50 -0,25 0,25 -0,50 -0,25 0,25 -0,75 Blips entre 0,5 et 1,5 ans CD4 pré-ARV, per 200 CV pré-ARV B Non-B Durée de CV < 50 c/ml Durée du traitement ARV Primo-infection Sous-type Initiation des ARV Infection chronique Limite : la définition du blip en termes de niveau de CV n’a pas été donnée. Bachmann N, CROI 2018, Abs. 69LB

Dynamique de l’ADN VIH sous ARV dans différents réservoirs anatomiques
41 Dynamique de l’ADN VIH sous ARV dans différents réservoirs anatomiques Objectif : décrire l’évolution de l’ADN VIH dans les différentes sous-populations CD4 dans des réservoirs anatomiques des patients traités Patients et méthode : ARV > 3 ans avec CV < 50 c/ml ; prélèvements PBMC, ganglions lymphatiques et GALT Fréquence d’infection (fold change/an) TN 100 10 1 0,1 0,01 TSCM TCM TTM TEM Total CD4 X5-R6+ X5+R6- PBMC Ganglions lymphatiques GALT Chronique Primo-infection Résultats PBMC :  fréquence d’infection des TEM mais taille du réservoir stable, régulation homéostasique avec expansion clonale des TEM contenant des séquences VIH identiques Ganglions :  taille du réservoir et de la fréquence d’infection des CD4 (facteur 5 en médiane) chez les patients traités en primo-infection X5-R6 : cellules de phénotype CXCR5-CCR6. Lee E, CROI 2018, Abs. 362

Dynamique de l’ADN VIH dans les différentes sous-populations CD4
42 Dynamique de l’ADN VIH dans les différentes sous-populations CD4 Objectif : analyser la dynamique de l’ADN VIH dans les différentes sous-populations CD4 chez les patients recevant un traitement à base de DTG Patients et méthode Quantification de l’ADN VIH dans les différentes sous-populations CD4 (TN, TCM, TTM et TEM) à J0 et S48 d’un traitement efficace à base de DTG dans différentes catégories de patients : Traités en primo-infection (n = 8) Traités au stade chronique de l’infection (n = 5) Pré-traités en échec virologique (n = 4) Pré-traités en succès virologique (n = 10) Impact à S48 d’un traitement efficace à base de DTG sur la quantité d’ADN VIH total dans les différentes sous-populations CD4  20 % dans toutes les sous-populations CD4 pour le groupe « Primo »  10 % dans toutes les sous-populations CD4 pour les groupes « chroniques » et « échec »  5 % uniquement dans les TEM pour le groupe « succès » Stabilité de la distribution de l’ADN VIH dans les différentes sous-populations entre J0 et S48 : principale TTM pour le groupe « Primo » et TCM pour les 3 autres groupes TN : T naïves, TCM : T Centrales Mémoires, TTM : T Transitionnelles Mémoires, TEM : T Effectrices Mémoires. Gantner P, CROI 2018, Abs. 346

43 Essai INDOOR : le switch IP/r pour DTG permet-il de réduire le réservoir intestinal ? Sous-étude de l’essai INDOOR (44 patients sous IP/r avec CV < 50 c/ml randomisés entre poursuite IP ou changement pour DTG) Analyse du réservoir sang et iléon chez 33 patients (20 du groupe poursuite IP et 13 du groupe switch DTG) à J0 et S24 : ADN VIH total PBMC 4 à 8 biopsies iléon : ADN VIH cellules CD45+ Résultats Très bonne corrélation entre le réservoir PBMC et iléal (réservoir iléal = environ 2,1 fois plus important que réservoir PBMC) A S24 après switch pour DTG, aucune modification du réservoir PBMC ou iléal Pas d’analyse des marqueurs d’activation, d’inflammation Réservoir VIH dans le groupe switch IP pour DTG ADN VIH total, c/106 CD45+ iléon ADN VIH total, c/106 PBMC J0 S24 1 000 2 000 3 000 4 000 NS J0 S24 500 1 000 1 500 2 000 NS Moron-Lopez S, CROI 2018, Abs. 501

44 Les virus du réservoir compétents à la réplication seraient majoritairement présents dans les cellules CD4+ CD32a+ (1) Rappel publication 2017 (Descours B, Nature) Auparavant, aucun marqueur cellulaire ne permettait d’identifier les cellules infectées Les auteurs ont fait l’hypothèse que les cellules latentes infectées pourraient avoir un profil d’expression des gènes différent de celui des cellules latentes non infectées Patients et méthode PBMC issus de sujets non infectés (n = 4) et de patients VIH+ traités avec CV < 50 c/ml (n = 12) Détermination du profil d’expression génique par analyse du transcriptome (obtenu par séquençage haut débit de l’ARN, RNAseq) Analyse du niveau d’expression cellulaire des différents marqueurs identifiés par cytométrie de flux Isolement des cellules CD32a+ par tri cellulaire Analyse de la réactivation virale in vitro par les expériences de « Quantitative Viral Outgrowth Assay » Identification in vitro des marqueurs des cellules infectées Identification de 103 gènes régulés positivement dans les cellules latentes infectées, en comparaison aux cellules latentes non infectées, dont 16 codant des protéines de surface cellulaire transmembranaire Le criblage de l'expression à la surface des cellules CD4 latentes infectées par le VIH a montré que le récepteur de faible affinité pour le fragment Fc d'immunoglobuline G, CD32a, était le plus fortement et spécifiquement induit par le VIH Descours B, Nature 2017, 543(7646): 564-7

Quantification de l’ADN total VIH
45 Les virus du réservoir compétents à la réplication seraient majoritairement présents dans les cellules CD4+ CD32a+ (2) Confirmation ex vivo des cellules CD4+ CD32a+ comme marqueur du réservoir compétent à la réplication Quantification de l’ADN total VIH (c/cellule) 10 1 0,1 0,01 0,001 0,0001 Total CD32a- CD32aint CD32ahi Cellules CD4 27 45 62 489 566 658 706 724 768 769 771 776 *** ** * Corrélation entre la fréquence d’infection et l’expression du marqueur CD32a Contribution des cellules CD4+ CD32a+ au réservoir total comprise entre 27 % et 86 % selon les patients Enrichissement d’un facteur en virus compétent à la réplication dans la sous-population CD4+ CD32a+ par rapport à l’ensemble des cellules CD4+ Les cellules CD4+ CD32a+ représentent seulement 0,012 % de l’ensemble des cellules CD4+ Conclusion : l’identification de cette sous-population cellulaire cible va aider à la compréhension des mécanismes qui permettront d’envisager le ciblage et l'élimination spécifiques du réservoir Descours B, Nature 2017, 543(7646): 564-7

Résumé des caractéristiques des populations cellulaires CD4+ CD32+
46 Réservoir : synthèse de 4 études ayant analysé les cellules CD4+ CD32+ (1) CROI 2018 : 4 communications orales ont présenté des résultats sur les caractéristiques des cellules CD4+ CD32+ Méthode : patients VIH+ avec CV < 50 c/ml, tri cellulaire Résumé des caractéristiques des populations cellulaires CD4+ CD32+ CD4+ CD32+ Descours B, Nature 2017 Noto A, Abs. 155 Bertagnolli LN, Abs. 156 Osuna CE, Abs. 157 Abdel-Mohsen M, Abs. 158 Témoins VIH- Absence Présence Proportion 0,012 % 0,5-1,0 % Non étudié 0,41 % Enrichissement en ADN VIH FC > 3 000 Oui Non FC < 1,5 Principale population avec virus inductible Oui (avec les cellules PD1+) Transcription virale Oui (ganglions) Activation cellulaire Sélection HLA-DR - Oui (CD69, CD25, HLA-DR) Tous les patients de ces 4 études avaient des CV < 50 c/ml, toutefois leurs caractéristiques (ancienneté d’infection, nadir CD4, etc, …) ne sont pas détaillées et pourraient être très différentes. Concernant le tri des populations cellulaires, les méthodes peuvent également différer. De plus, à la CROI 2018, 4 posters ont également rapporté des analyses sur les populations cellulaires les CD4+ CD32+ : Badia R, CROI 2018, Abs. 385 : association entre niveau d’expression du CD32 et niveau d’activation cellulaire. Wittner M, CROI 2018, Abs. 387 : association entre niveau d’expression du CD32 et niveau d’activation cellulaire. Spivak AM, CROI 2018, Abs. 389 : les CD4+CD32+ ne sont pas enrichies en ADN VIH. Peinado CS, CROI 2018, Abs. 390 : les CD4+CD32+ sont le siège de la transcription du VIH. Noto A, CROI 2018, Abs. 155 ; Bertagnolli LN, CROI 2018, Abs. 156 ; Osuna CE, CROI 2018, Abs. 157 ; Abdel-Mohsen M, CROI 2018, Abs. 158

47 Réservoir : synthèse de 4 études ayant analysé les cellules CD4+ CD32+ (2) ADN VIH total dans les ganglions (c/106 cellules) Fréquence de cellules latentes infectées (%) 0,01 0,10 1 10 100 CD4+ total CD3+CD4+ CD32- CD3+CD4+ CD32+ p = 0,3373 Non détecté (n = 6) 8 000 6 000 4 000 2 000 CD32- CD32+ PD-1- PD-1+ Noto Bertagnolli ADN VIH total (c/cellule) Contribution au réservoir ADN (%) 0,00001 0,0001 0,001 0,01 0,1 p = 0,28 Total CD32neg CD32Int CD32high CD32- CD32+ 100 80 60 40 20 Osuna Abdel-Mohsen Noto A, CROI 2018, Abs. 155 ; Bertagnolli LN, CROI 2018, Abs. 156 ; Osuna CE, CROI 2018, Abs. 157 ; Abdel-Mohsen M, CROI 2018, Abs. 158

48 Réservoir : synthèse de 4 études ayant analysé les cellules CD4+ CD32+ (3) Etude de Noto A (Abs. 155) Cellules CD4+ CD32+ issues des ganglions lymphatiques à la différence de l’étude de Descours (cellules CD4+ CD32+ circulantes) Résultats non contradictoires : 50 % des cellules CD4+ CD32+ sont PD-1+ CD4+ CD32+ et CD4+ PD-1+ enrichies en ADN VIH Etude de Bertagnolli LN (Abs. 156) 3 protocoles différents de tri cellulaire sans différence sur les résultats obtenus Hypothèses pour expliquer les discordances avec Descours : L’utilisation d’un test ultra-sensible d’Ag p24 dans l’étude de Descours (seuil : 0,01 pg/ml) aurait permis de détecter des très faibles quantités de p24 ne reflétant pas une production virale mais la présence de provirus défectifs quand même capables de produire de très faibles quantités de Gag La faible quantité de cellules utilisée pour les essais d’infectivité aurait pu causer l’enrichissement observé en ADN VIH Noto A, CROI 2018, Abs. 155 ; Bertagnolli LN, CROI 2018, Abs. 156 ; Osuna CE, CROI 2018, Abs. 157 ; Abdel-Mohsen M, CROI 2018, Abs. 158

49 Réservoir : synthèse de 4 études ayant analysé les cellules CD4+ CD32+ (4) Etude de Osuna CE (Abs. 157) Les cellules CD4+ CD32+ sont fortement activées Les cellules CD4+ CD32+ présentent également de multiples marqueurs des cellules B ; ainsi cette population cellulaire pourrait résulter des interactions entre les lymphocytes T CD4+ et les cellules B du centre germinatif Etude de Abdel-Mohsen M (Abs. 158) Co-expression in vivo du CD32a et de l’ARN VIH dans les ganglions lymphatiques (non étudié par Descours) Conclusion générale Cellules CD4+ CD32+ détectées chez les sujets VIH- CD32 exprimé majoritairement dans les cellules T CD4 activées enrichies en ARN VIH transcrit  Ces résultats sont des arguments majeurs selon lesquels les cellules CD4+ CD32+ ne peuvent pas constituer un marqueur exclusif du réservoir latent du VIH Noto A, CROI 2018, Abs. 155 ; Bertagnolli LN, CROI 2018, Abs. 156 ; Osuna CE, CROI 2018, Abs. 157 ; Abdel-Mohsen M, CROI 2018, Abs. 158

CD30 : marqueur de la transcription du VIH ?
50 CD30 : marqueur de la transcription du VIH ? Etude de l’expression du CD30 (membre de la superfamille des récepteurs au TNF) dans le sang et le GALT de patients VIH+ Résultats  fréquence cellules CD4+ CD30+ chez les VIH+ vs VIH- (p < 0,05) Cellules CD4+ CD30+ enrichies en ARN VIH chez les patients virémiques (p = 0,007) et chez ceux avec CV < 50 c/ml (p = 0,008) CD30 et ARN VIH co-localisent dans le GALT Traitement ex vivo par anti-CD30 (brentuximab) :  ADN VIH dans 5/7 cas Conclusion : CD30 semble être un marqueur de l’activité transcriptionnelle résiduelle du VIH chez les patients traités, à la fois dans le sang et dans le GALT ARN VIH (log10 c/106 cellules CD4) CV < 50 c/ml Virémique Contrôleur 108 107 106 105 104 103 102 101 100 10-1 CD30+ CD30- CD30+ CD30- CD30+ CD30- Hogan LE, CROI 2018, Abs. 391

51 I. Virologie - Immunologie I. 3. Rémission - Cure

52 HIV controllers HLA-B*57(+) : réponses anticorps efficaces contre le VIH Comparaison des réponses Ac isotypiques et fonctionnelles (IgG2 et IgG3) chez les patients « HIV controllers » (HIC) HLA-B57*(+), chez les HIC HLA-B*57(-) de la cohorte ANRS-CO 21 Codex et chez des patients VIH+ chroniquement infectés B*57+ HIC B*57- HIC Chroniques HIC = HIV controllers selon la définition de la cohorte ANRS CO21 Codex. Les profils de réponses Ac sont différents entre les trois groupes Les HIC HLA-B*57(+) sont capables d’induire des réponses Ac neutralisantes anti-VIH (rectangles rouges) Kiingler J, CROI 2018, Abs. 230

53 HIV controllers : le traitement ARV réduit l’activation cellulaire T et l’épuisement immunitaire (1) Objectifs : évaluer L’impact du traitement ARV sur l’activation CD4 et CD8 chez des patients « HIV controllers » (HIC) naïfs (cohorte Etats-Unis) Les modifications de la CV et des CD4 suite au traitement ARV L’évolution des marqueurs d’inflammation et d’épuisement immunitaire suite au traitement ARV 35 HIC ont reçu un traitement par RPV/FTC/TDF pendant au moins un an Caractéristiques à l’inclusion (n = 35) Femmes, % 43 Age, années (médiane) 47 Ethnie, % Blanc, non-hispanique 17 Noir, non-hispanique 74 Hispanique 9 CD4/mm3 pré-traitement ARV 655 ARN-VIH < 40 c/ml à l’inclusion, % 37 HLA*B27 ou 57, % 57 Pas de traitement ARV RPV/FTC/TDF Pas de traitement ARV 12 semaines d’observation 48 semaines de traitement ARV Suivi facultatif supplémentaire 48 semaines avec ou sans traitement ARV Etape 1 Etape 2 Li JZ, CROI 2018, Abs. 229

% des cellules CD4+ et CD8+ exprimant CD160
54 HIV controllers : le traitement ARV réduit l’activation cellulaire T et l’épuisement immunitaire (2) Evolution des paramètres d’activation T et des marqueurs d’épuisement immunitaire sous traitement ARV % des cellules CD8+ exprimant CD38+HLA-DR+ % des cellules CD4+ et CD8+ exprimant CD160 4 12 24 48 72 96 Semaines 10 20 30 40 50 Médiane (Q1, Q3) % 4 12 24 48 72 96 Semaines 25 CD4+ Médiane (Q1, Q3) % 20 15 10 5 4 12 24 48 72 96 Semaines CD8+ Médiane (Q1, Q3) % 80 60 40 20 N contribuant à l’analyse n = 35 34 33 29 24 22 35 34 33 29 24 22 35 34 33 29 24 22 Conclusion : un an de traitement ARV permet de réduire significativement l’activation cellulaire T et les marqueurs d’épuisement immunitaire chez des HIC (avec une diminution supplémentaire chez ceux restant sous traitement ARV une 2ème année) Li JZ, CROI 2018, Abs. 229

Fréquence des non-contrôleurs, %
55 HIV controllers suite à l’arrêt du traitement ARV : 9 cohortes/essais Etats-Unis - Canada (1) Identification de contrôleurs post-traitement dans 9 cohortes nord-américaines chez des VIH+ naïfs, démarrant un traitement au stade de primo-infection ou au stade chronique, avec interruption du traitement ARV Caractéristiques Traitement précoce (n = 25) Traitement en phase chronique (n = 28) Age médian à l’arrêt du traitement ARV, années 34 ( ) 42 ( ) Hommes, % 80 73 Origine ethnique : noir / blanc / hispanique, % 20 / 68 / 8 39 / 50 / 11 Durée médiane du traitement ARV, semaines 52 ( ) 255 ( ) Durée médiane de suppression virale, semaines 106 ( ) 96 ( ) CV pré-thérapeutique, log10 c/ml 4,8 (4,3 - 5,5) 4,6 (3,5-5) Définition : avoir 2/3 des CV réalisées < 400 c/ml sans traitement ARV pendant au moins 6 mois. Fréquence des non-contrôleurs, % Non contrôleurs p Traitement en phase précoce vs en phase tardive 12 % vs 4 % < 0,01 ACTG 5068 vs autres 10 % vs 3 % Plusieurs interruptions vs 1 seule interruption 15 % vs 5 % Namazi G, CROI 2018, Abs. 231

56 HIV controllers suite à l’arrêt du traitement ARV : 9 cohortes/essais Etats-Unis - Canada (2) Pic précoce d’ARN-VIH (c/ml) suite à l’arrêt du traitement ARV Contrôleurs post-traitement (n = 46) 59 % 6 % 4 % 20 % 11 % 20 40 60 80 100 % p = 0,04 > < 400 Hebdomadaire Moins fréquent 11 22 33 63 10 21 3 Une reprise des ARV si CV > c/ml peut rater l’identification du statut de contrôleur post-traitement Non contrôleurs (n = 193) 2 % 24 % 55 % 19 % Les contrôleurs post-traitement avec pic de charge virale post-arrêt ≥ c/ml ont eu une diminution en médiane de la CV de 1,4 log10 c/ml dans les 1 à 2 semaines qui suivent. CV (c/ml) selon la fréquence du monitoring de CV chez les contrôleurs Namazi G, CROI 2018, Abs. 231

Persistance du statut de contrôleur post-traitement (%, IC 95 %)
57 HIV controllers suite à l’arrêt du traitement ARV : 9 cohortes/essais Etats-Unis - Canada (3) Persistance du statut de contrôleur post-traitement (%, IC 95 %) 1 2 3 4 5 20 40 60 80 100 Années après l’arrêt du traitement ARV Participants contribuant à l’analyse 38/46 26/38 15/29 9/25 6/23 Namazi G, CROI 2018, Abs. 231

58 L’association d’un Ac neutralisant (PGT121) et d’un agoniste du TLR-7 (GS-9620) retarde le rebond virologique à l’arrêt des ARV chez le macaque (1) Objectif : évaluer l’impact de l’association d’un Ac neutralisant (PGT121) à large spectre et d’un agoniste du TLR-7 (GS-9620) sur le réservoir et le délai du rebond virologique à l’arrêt des ARV chez les macaques GS-9620 : 10 administrations (toutes les 2 semaines) par gavage oral entre S96 et S114 PGT121 : 5 injections iv (toutes les 2 semaines) entre S106 et S114 ARV arrêtés à S130 (16 semaines après la dernière cure de GS-9620 et/ou PGT121) Infection SHIV Schéma de l’étude Arrêt des ARV Arrêt des Ac Semaine 1 96 114 130 DTG/FTC/TDF Placebo (n = 11) GS-9620 (n = 11) Anticorps PGT121 : sites glycanes de la boucle V3 de la gp120. Agoniste du TLR-7 : immunomodulateur qui va augmenter la présentation de l’antigène et l’activation des cellules NK, CD4 et CD8. PGT121 (n = 11) PGT121 + GS-9620 (n = 11) Barouch D, CROI 2018, Abs. 73LB

dans les ganglions (log10 c/cellules)
59 L’association d’un Ac neutralisant (PGT121) et d’un agoniste du TLR-7 (GS-9620) retarde le rebond virologique à l’arrêt des ARV chez le macaque (2) PGT121 détectable dans le plasma pendant plus de 10 semaines après injection, mais non détectable (plasma, ganglions lymphatiques, rectum) 8 à 10 semaines avant l’arrêt des ARV Association PGT121 + GS-9620  de la quantité d’ADN viral dans les ganglions lymphatiques à S120  du nombre de rebond virologique Quantité d’ADN viral dans les ganglions (log10 c/cellules) Rebonds virologiques p = 0,004 p = NS 4 3 2 1 Contrôle négatif PGT121 GS-9620 PGT GS-9620 Groupes Rebonds virologiques Contrôle 11/11 (100 %) GS-9620 10/11 (91 %) PGT121 9/11 (82 %) PGT121 + GS-9620 6/11 (55 %) Barouch D, CROI 2018, Abs. 73LB

Délai du rebond virologique
60 L’association d’un Ac neutralisant (PGT121) et d’un agoniste du TLR-7 (GS-9620) retarde le rebond virologique à l’arrêt des ARV chez le macaque (3) Après l’arrêt des ARV, l’association PGT121 + GS-9620 Retarde le délai du rebond virologique  le niveau de CV au rebond (au pic et à l’équilibre) Délai du rebond virologique Pic de CV (log10 c/ml) % 20 40 60 80 100 120 140 160 Contrôle GS-9620 PGT121 PGT121 + GS-9620 p < 0,0001 p = 0,002 7 5 4 3 2 PGT121 GS-9620 6 Contrôle négatif + GS-9620 Les étude de phase 1b d’escalade de dose avec le GS-9620 chez les patients virologiquement contrôlés ont débuté et un dérivé du PGT121, le GS-9722, vient également d’entrer en phase 1. Jours Conclusions 5 des 11 singes n’ont pas présenté de rebond virologique à l’arrêt des ARV, sans capacité de ré-infection de singes non-infectés à partir de leurs PBMC Le mécanisme implique probablement l’activation des cellules CD4 infectées par l’agoniste du TLR-7 suivie d’une fixation accrue et de leur clairance par l’Ac neutralisant Barouch D, CROI 2018, Abs. 73LB

61 L’IL-15, cytokine clé pour la guérison fonctionnelle de l’infection VIH ? IL-15 = cytokine stimulant la prolifération et l’activation cellulaire (lymphocytes T et cellules NK) au sein des organes lymphoïdes IL-15 hétérodimérique (hetIL-15), forme stable de l’IL-15 Macaques rhesus, chroniquement infectés par SHIV ou non infectés Administration SC de hetIL-15 tous les 2 jours, à dose croissante, pendant 2 semaines Prélèvements sang, ganglion, tissu Sacrifice des animaux à S2 Résultats Accumulation de cellules cytotoxiques dans les follicules B des ganglions lymphatiques Activation des lymphocytes CD4, CD8 et des cellules NK anti-SHIV Réduction de l’ARN viral SHIV dans les ganglions (2 à 3 log10 c/106 cellules) et les PBMC (1 à 2 log10 c/106 cellules) sans modification de l’ADN SHIV Diminution de la CV plasmatique SHIV chez 11/13 macaques (d’un facteur 3 à 176) Watson DC, CROI 2018, Abs. 353LB

ALT-803 (superagoniste de IL-15) : phase 1 (1)
62 ALT-803 (superagoniste de IL-15) : phase 1 (1) IL-15 stimule la fonction NK et des cellules T et rétablit la capacité des cellules NK et des lymphocytes T pour éliminer les cellules infectées par le VIH ALT-803 est un superagoniste de l’IL-15, en évaluation en cancérologie Patients VIH sous traitement ARV, CV < 20 c/ml, CD4 > 500/mm3 ALT-803 : 1 injection/semaine x 3 semaines, 0,3 µg/kg IV (n = 2), 1 µg/kg SC (n = 5) Résultats Virémie VIH transitoire (H8 à H24) de faible niveau après 8 des 13 doses (transcription VIH des cellules latentes)  d’un facteur 23 de l’activation CD4  d’un facteur 10 de l’activation CD8  d’un facteur 7,6 de l’activation des cellules NK Prolifération et activation cellulaire retrouvées dans les ganglions lymphatiques + infiltration en cellules NK Injections associées à éruption locale et adénomégalie Conclusion : ALT-803 réactive le virus latent et active les cellules T et NK Davis Z, CROI 2018, Abs. 356

ALT-803 (superagoniste de IL-15) : phase 1 (2)
63 ALT-803 (superagoniste de IL-15) : phase 1 (2) Activation des lymphocytes T et des cellules NK par ALT-803 CD4 CD8 NK % Ki67+ % CD69+ 2 4 6 8 20 40 60 80 5 10 15 50 30 Pré-dose 24h après dose 1 24 h après dose 2 24h après dose 3 Ganglion 48 h après dose 3 PBMC 48h après dose 3 Activation de la transcription du VIH par ALT-803 10 20 30 Avant 1ère dose J7 post- 2ème dose 3ème dose M6 post- Après traitement des cellules par la concanamycine A, on observe une diminution des événements de transcription au cours du temps. Davis Z, CROI 2018, Abs. 356

64 II. Pharmacologie

65 TAF vs TDF : pénétration, activité anti-VIH et qualité du liquide séminal (1) Rationnel Persistance du VIH dans les réservoirs (dont tractus génital mâle) La capacité des ARV à pénétrer dans le tractus génital mâle est essentielle pour le contrôle du VIH et la prévention de la transmission sexuelle Objectifs Mesure des concentrations (C24h) de TFV (plasma et liquide séminal) et de TFV-DP intracellulaire (PBMC et cellules mononuclées séminales) Mesure de CV plasma et séminale Evaluation de la qualité du liquide séminal Schéma de l’étude Hommes adultes VIH+ recevant EVG/c/FTC/TDF stable depuis > 6 mois avec CV < 40 c/ml Switch vers EVG/c/FTC/TAF et analyses à J0 et S12 : Mesures des concentrations par LC-MS/MS et des CV par RT-PCR Evaluation de la qualité du liquide séminal selon les recommandations OMS 2010 Résultats (médianes) 14 hommes (42 ans) ; 10,5 ans d’ARV ; 18 mois d’EVG/c/FTC/TDF ; 82 mois de CV < 40 c/ml et 632 CD4/mm3 CV < 40 c/ml à J0 et S12 dans plasma et liquide séminal Imaz A, CROI 2018, Abs. 478

Distribution des C24h (ng/ml) de TFV, médiane, [IQR], extrêmes
66 TAF vs TDF : pénétration, activité anti-VIH et qualité du liquide séminal (2) Distribution des C24h (ng/ml) de TFV, médiane, [IQR], extrêmes Distribution des C24h (fmol/106 cellules) de TFV-DP, médiane, [IQR], extrêmes Plasma Liquide séminal TDF TAF 5 10 20 50 150 200 100 500 1 000 2 000 5 000 PBMC Cellules mononucléées séminales TDF TAF 20 50 100 200 500 1 000 5 10 Conclusions Les distributions de TFV diffèrent selon TDF ou TAF mais la CV reste < 40 c/ml et la qualité du liquide séminal ne semble pas modifiée de manière significative Les C24h médianes de TFV dans le liquide séminal sont : 12 fois supérieures à celles dans le plasma avec TAF Inférieures à celles dans le plasma avec TDF mais restent 10 fois supérieures à la CI50 pour VIH WT (11,5 ng/ml) Les C24h médianes de TFV-DP dans les cellules mononucléées séminales sont : De 6 % de celles des PBMC avec TAF De 27 % de celles des PMBC avec TDF (p = 0,002) Sont comparables avec TAF et TDF (respectivement 28 et 30 fmol/106 cellules) Imaz A, CROI 2018, Abs. 478

PK et tolérance de MK-8591 (EFdA) en doses répétées quotidiennes (1)
67 PK et tolérance de MK-8591 (EFdA) en doses répétées quotidiennes (1) Rappels MK-8591 (4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine) est un inhibiteur de RT bloquant la translocation agissant comme terminateur de chaine non obligatoire (Grobler J. CROI 2016, Abs. 98) MK-8591 a montré une : efficacité antivirale chez les patients VIH+ (- 1,78 log10 de réduction ARN VIH-1 plasma) après 10 jours d’une dose unique de 10 mg en monothérapie (Friedman E. CROI 2016, Abs. 437LB) diffusion dans les compartiments rectal et vaginal chez les rats (50 mg/kg) et macaques (3,9 mg/kg) et une persistance dans les tissus lymphoïdes (Grobler J, CROI 2017, Abs. 435) Rationnel Les essais de phase 2 (sélection de doses de 0,25 à 30 mg) ont montré que : la dose la plus faible (0,25 mg du) permettait d’obtenir une C24h intracellulaire de EFdA-TP de l’ordre de 0,05 pmol/106 PBMC soit 5 x CI50 cette même dose répétée, permettait d’obtenir une C24h intracellulaire de EFdA-TP de l’ordre de 0,4 pmol/106 PBMC Objectifs PK et tolérance du MK-8591 (EFdA) en doses répétées quotidiennes MK-8591 (4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine) est un inhibiteur de reverse transcriptase bloquant la translocation agissant comme terminateur de chaine non obligatoire (Grobler J. CROI 2016, Abs. 98). Caractéristiques : Puissante activité in vitro (CE50 sur PBMC = 0,2 nM). Activité sur VIH-1, VIH-2, souches multirésistantes. T1/2 intracellulaire du composé triphosphorylé dans PBMC macaques rhesus > environ 50 heures : possible administration 1 fois/semaine. Modèle infection SIV macaque : efficacité maximale (réduction charge virale avec dose de 3,9 mg/kg x 1/semaine (cible : C7j intracellulaire de MK-5891-TP intracellulaire de 0,53 pmol/106 PBMC). Matthews RP, CROI 2018, Abs. 26

68 PK et tolérance de MK-8591 (EFdA) en doses répétées quotidiennes (2) Schéma de l’étude A 5 mg ou PCB B 0,25 mg ou PCB C 0,75 mg ou PCB S0 S5 MK-8591 ou PCB S1 S2 S3 S4 S6 S9 S12 Données biologiques PK Groupe A Groupe B Méthode 12 adultes volontaires sains, répartis en 3 groupes A, B et C selon les doses de MK-8591 vs PCB et durée d’exposition A : 5 mg qd pendant 42 jours B : 0,25 mg qd pendant 28 jours C : 0,75 mg qd pendant 28 jours Biopsies rectales et vaginales (prélèvement optionnel) après la dernière dose Résultats de tolérance Evénements indésirables légers à modérés, chez 17 participants indépendamment des doses et durées d’exposition dont 4 reliés au MK-8591 Aucun EIG Matthews RP, CROI 2018, Abs. 26

69 PK et tolérance de MK-8591 (EFdA) en doses répétées quotidiennes (3) Concentrations intracellulaires de MK-8591-TP (pmol/106 PBMC) selon les doses répétées 10,0 1,0 0,1 10 20 30 40 Jours 0,25 mg MK-8591 0,75 mg MK-8591 5 mg MK-8591 10,0 1,0 0,1 10 20 30 40 Jours Dernier jour du dosage Résultats PK Dès J1 et à la dose la plus faible testée (0,25 mg qd), la cible d’efficacité des concentrations intracellulaires de MK-859-TP est atteinte (0,05 pmol/106 PBMC) Compte tenu de la longue demi-vie du MK-8591, l’état d’équilibre des concentrations intracellulaires de MK-859-TP est atteint à J28 Les concentrations intracellulaires de MK-859-TP s’accumulent x 10 dans les PBMC et sont encore > cible d’efficacité antivirale pendant 30 jours après la dernière dose Matthews RP, CROI 2018, Abs. 26

70 PK et tolérance de MK-8591 (EFdA) en doses répétées quotidiennes (4) Concentrations intracellulaires de MK-8591-TP (μM) dans les biopsies rectales et vaginales à l’état d’équilibre selon les doses de MK-8591 100 10 1 0,1 0,25 mg qd 0,75 mg qd 5 mg qd 1 000 Biopsie rectale Biopsie vaginale Cmoy dans PBMC au moment de la biopsie Concentration cible Conc cible efficace de TFV-DP dans le tissu rectal Conclusions Bonne tolérance générale du MK-8591 en doses répétées chez le volontaire sain à toutes les doses testées Les concentrations intracellulaires du métabolite actif MK-8591-TP sont > à la cible d’efficacité antivirale après la 1ère dose de 0,25 mg de MK-8591 La pénétration du MK-8591 dans les tissus rectal et vaginal à l’état d’équilibre laisse préjuger d’une efficacité antivirale dans ces compartiments Matthews RP, CROI 2018, Abs. 26

Polymorphisme génétique et PK de DTG (1)
71 Polymorphisme génétique et PK de DTG (1) Objectifs Rechercher un éventuel lien entre variants pharmacogénétiques pour les gènes codant pour UGT1A1, ABCG2, NR1I2 et CYP3A en relation soit avec le transport soit avec le métabolisme de DTG Méthode Données issues de 6 études cliniques de phases 1 et 3 chez des sujets recevant DTG (50 mg qd) + 2 INTI sans interaction avec des co-médications et ayant donné leur consentement pour l’étude pharmacogénétique Tous les sujets ont participé à une PK plasma intensive à l’état d’équilibre (LC-MS/MS) Extraction de l’ADN à partir du sang total (Omega Bio-tek) Génotypage de UGT1A1*6, UGT1A1*27, ABCG2, NR1I2 et CYP3A par PCR Analyse par régressions multiples linéaires Résultats 95 sujets (59 VIH+, 36 volontaires sains), dont 26 femmes, 71 caucasiens, 16 noirs, âge médian : 51 ans Paramètres PK plasma de DTG : Cmin = ng/ml Cmax = ng/ml ASC0-24h = ng.h/ml Elliot ER, CROI 2018, Abs. 467

72 Polymorphisme génétique et PK de DTG (2) Résultats des analyses de régression linéaire univariée (p < 0,02) et multivariée (p < 0,05) Régression linéaire univariée Régression linéaire multivariée p β (IC 95 %) r² Log10 Cmax Log10 taille (log10 cm) 0,008 -1,716 0,092 0,012 -1,649 0,394 Poids (kg) 0,000 -0,004 0,175 0,009 -0,003 Ethnie 0,297 0,002 0,015 ARV 0,019 0,061 0,071 0,001 0,074 ABCG2 421 C > A (rs ) 0,111 0,050 0,034 0,047 0,053 NR1/ C > T (rs ) 0,010 0,045 0,086 0,033 0,032 Log10 Cmin UGT1A*28 (rs ) 0,153 -0,101 0,027 ASC0-24h 0,025 ,5 0,066 0,622 ,2 0,329 -348,9 0,088 0,007 351,2 0,283 0,005 814,3 0,1 934,2 0,112 4 407,3 0,042 0,240 2 965,9 0,322 CYP3A4*22 (rs ) 0,057 5 909,5 0,048 0,195 3 592,6 0,304 CYP3A5*3 (rs776746) 0,140 -3 374,7 0,030 0,603 1 591,8 0,326 NR1/ C >T (rs ) 4 324,7 0,011 5 968,0 Elliot ER, CROI 2018, Abs. 467

73 Polymorphisme génétique et PK de DTG (3) Relation entre le génotype NR1I C > T et les moyennes géométriques (IC 95 %) des Cmax (ng/ml) et ASC (ng.h/ml) de DTG Cmax ASC 80 000 60 000 40 000 20 000 CC CT TT NR1/ C > T (rs ) 7 400 5 400 3 400 1 400 CC CT TT NR1/ C > T (rs ) Conclusions Mise en évidence d’une relation entre le génotype NR1I C > T et Cmax et ASC0-24h de DTG, suggérant l’influence possible du récepteur nucléaire PXR Par ailleurs, confirmation de l’association entre ABCG2 421 C > A et Cmax de DTG, suggérant un impact sur l’absorption intestinale du DTG Peu d’impact du polymorphisme génétique sur la PK de DTG Elliot ER, CROI 2018, Abs. 467

Interaction PK entre DTG et DRV/c (1)
74 Interaction PK entre DTG et DRV/c (1) Objectifs Etude PK de phase 1, ouverte, en cross-over, chez des adultes volontaires sains âgés de 18 à 65 ans, randomisés en 1 ou 2 groupes Méthode PK plasma intensives sur 24 h à J14, J35 et J56 Mesures des concentrations plasmatiques de DTG, DRV et Cobi par LC-MS/MS Schéma de l’étude DTG 50 mg qd DRV/c 800/100 mg qd DTG 50 mg + DRV/c 800/100 mg qd Wash out J1 J14 J21 J35 J43 J56 PK intensive Groupe 1 Groupe 2 14 jours 7 jours Elliot ER, CROI 2018, Abs. 468

Interaction PK entre DTG et DRV/c (2)
75 Interaction PK entre DTG et DRV/c (2) Paramètres PK plasma de DTG, DRV et cobicistat (RMG, IC 90 %) (n = 20 volontaires sains) Moyennes géométriques ASC0-24h (IC 90 %) (ng.h/ml) Moyennes géométriques C24h (IC 90 %) (ng/ml) Seul Co-administré RMG DTG ( ) ( ) 0,95 (0,87-1,04) 952 ( ) 852 ( ) 0,90 (0,80-1,00) DRV ( ) ( ) 0,93 (0,86-1,00) 1 146 ( ) 1 070 ( ) 0,93 (0,78-1,11) COBI 7 829 ( ) 7 650 ( ) 0,98 (0,88-1,08) 19 (10,4-28) 19 (6,7-31) 0,98 (0,79-1,22) *RMG : rapport des moyennes géométriques Concentrations plasma de DTG (moyennes géométriques), ng/ml Concentrations plasma de DRV (moyennes géométriques), ng/ml 1 000 2 4 6 8 12 Heures 24 2 000 3 000 4 000 DTG seul DTG co-administré avec DRV/c CI90 = 64 ng/ml 100 1 100 3 100 5 100 6 100 DRV seul DRV co-administré avec DTG CE90 = 220 ng/ml 4 100 2 100 Sur un plan franco-français, cette association oblige juste à utiliser DRV/c/FTC/TAF + DTG puisque DRV/c n’est pas disponible. Conclusions L’exposition plasmatique de DTG baisse de 10 % en association à DRV/c L’exposition plasmatique de DRV baisse de 7 % en association à DTG De fait, les C24h des 2 ARV restent > aux PBCI90 et PBCE90 à tous les points de mesure, suggérant que cette association peut être prescrite sans appréhension d’interaction médicamenteuse à l’inverse de l’association DTG + DRV/r Elliot ER, CROI 2018, Abs. 468

76 Interactions PK entre RAL et antiacides ou complexes multi-vitaminés (1) Objectif : distinguer les facteurs influençant l’absorption de RAL : modification du pH intestinal (antiacides) ou de la solubilité par complexation (cations divalents) Etude RALpH (NCT ) Mono-centrique, ouverte, randomisée en 3 bras, 5 phases chez des volontaires sains de RAL (400 mg bid) à jeun pendant 4 jours : + Maalox plus® (30 ml) + bicarbonate de sodium (1 g) + Complexe multivitaminique (Forceval® 1 gel) ou Maalox plus® (30 ml 2 h avant RAL) PK plasma intensives (9 points entre 0-12h) Mesures des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS Mesures de pH gastro-intestinal sur 12h post-dose par système télémétrique Heidelberg après ingestion d’une gélule ( Analyse PK par méthode non compartimentale (WinNonLin®) Résultats 15 volontaires sains dont 1 retrait de consentement et 4 sorties pour EI (n = 3) et incapacité de satisfaire au suivi de l’étude (n = 1) Reynolds H, CROI 2018, Abs. 470

77 Interactions PK entre RAL et antiacides ou complexes multi-vitaminés (2) Concentrations plasma de RAL (ng/ml)* Enregistrement du pH gastro-intestinal post-dose (aire grisée : pH optimal d’absorption de RAL) Heures * Moyennes géométriques RAL RAL + Maalox plus® RAL+ vitamines RAL + bicarbonate de sodium RAL+ Maalox plus® 2 h avant 7 000 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 2 4 6 8 10 12 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Transit intestinal présumé Fenêtre présumée de transit gastrique Heures Conclusions  ASC0-12h et Cmax plasma de RAL significative avec bicarbonate de sodium (sans cation divalent) en relation avec une  pH intestinal Maalox plus® (avec cation divalent) + 2 h ou le complexe multivitaminé ne semble pas influencer l’absorption intestinale de RAL même si le Tmax de RAL semble plus précoce avec Maalox plus® en prise concomitante De manière surprenante, la présence de Fe2+ dans le complexe multivitaminé ne semble pas délétère à l’absorption intestinale de RAL comme c’est le cas avec les autres INI Reynolds H, CROI 2018, Abs. 470

78 Simulation PB/PK des interactions entre RPV LA ou CAB LA et rifampicine (1) Contexte Co-administration entre ARV et anti-TB est source de nombreuses interactions médicamenteuses à l’origine de conséquences cliniques souvent délétères CAB et RPV sont tous 2 substrats des CYP450 ou UGT ou transporteurs d’efflux et susceptibles d’interactions avec rifampicine (RFP) L’étude des interactions avec les ARV « Long Acting » (LA) rend compliqués, longs et coûteux les schémas d’études in vivo chez les volontaires sains L’utilisation de modèles PB/PK (Physiologically based Pharmacokinetic) permet dans un 1er temps la simulation mathématique d’interactions via la compréhension de mécanismes PK détaillés Objectifs Etude de simulation PB/PK de l’induction de RFP sur les PK de CAB LA et RPV LA Méthode Simulation sur 100 sujets virtuels pendant 84 jours (Simbiology v.4.3.1, MATLAB, version 2013b) Schémas de doses : RFP 600 mg po à J6 et J14 CAB et RPV po en dose unique et doses multiples et en IM Doses de charge de CAB (800 mg) et RPV (900 mg en IM) Doses de maintenance de CAB (400/800 mg) et RPV (600/900 mg) avec 1 IM/semaine pendant 4 et 6 semaines Rajoli RKR, CROI 2018, Abs. 458

79 Simulation PB/PK des interactions entre RPV LA ou CAB LA et rifampicine (2) Paramètres PK spécifiques utilisés dans le modèle PB/PK Concentrations plasma simulées (modèle PB/PK), mg/ml CAB RPV RFP Log P 2,20 4,32 2,70 pKa 4,14 3,26 1,70 Fixation protéique 99,3 % 99,7 % 80 % Rapport Sang/Plasma 0,441 0,67 0,90 Clint CYP3A4 (μl/min/pmol) - 2,04 Clint UGT1A1 (μl/min/pmol) 4,5 Clint UGT1A9 (μl/min/pmol) 2,2 Vitesse de libération IM (h-1) 4,54 x 10-4 9,0 x 10-4 Indmax/Ind50 CYP450 15/0,715 Clairance UGT  2,4 x CAB (400 mg) mensuel (maintenance) 2,5 2 1,5 1 0,5 7 14 21 28 CAB seul CAB mg RFP Jours RPV (600 mg) mensuel (maintenance) 80 60 40 20 7 14 21 28 RPV seul RPV mg RFP Jours Résultats  ASC et Cmin plasma de CAB ( 40 %) et RPV ( 80 %) aux 2 doses de maintenance IM testées alors que les t1/2 sont inchangées (Flip-Flop) Conclusion La simulation PB/PK traduit une interaction délétère pour l’association étudiée Rappel sur le Flip-Flop : Pour les voies IM et SC, les demi-vies sont souvent plus longues que pour la voie IV (référence) notamment si on utilise des formulations galéniques de type suspension. L’absorption du médicament à partir de son site d’administration est alors plus lente que sa vitesse d’élimination. La pente de la phase terminale traduit la vitesse d’absorption et son temps de demi-vie correspond à un temps de demi-absorption et non un temps de demi-élimination. Ce phénomène est appelé le Flip-Flop. Rajoli RKR, CROI 2018, Abs. 458

Interaction PK entre TAF et rifampicine (1)
80 Interaction PK entre TAF et rifampicine (1) Rationnel Mécanisme supposé de l’interaction Etude PK entre TAF (25 mg bid) + RFP (600 mg qd) :  15 % et  20 % ASC0-24h plasma de TAF et TFV et  24 % ASC0-24h intracellulaires de TFV-DP, concluant à la possibilité d’associer RFP et TAF à double dose (Custodio JM, EACS 2017, Abs. PS13/4) Etude chez 21 volontaires sains Co-administration de FTC/TAF + RFP Mesure des concentrations plasmatiques (FTC, TAF, TFV) et intracellulaires (FTC-TP, TFV-DP) par LC-MS TAF RFP Transporteurs d’efflux P-gp/BCRP Substrat Inducteur OATP1B1/1B3 CYP450 3A4 - Schéma de l’étude TDF 300 mg qd FTC/TAF 200/25 mg qd + RFP 600 mg qd PK intensive J1 J28 J29 J56 J57 J84 Cerrone M, CROI 2018, Abs. 28LB

81 Interaction PK entre TAF et rifampicine (2) Paramètres PK plasma de TAF et TFV Moyennes géométriques (IC 95 %) et CV (%) RMG (IC 90 %) FTC/TAF + RFP CV (%) FTC/TAF FTC/TAF + RFP vs TAF TAF Cmax (ng/ml) 32 ( ) 44 % 64 ( ) 53 % 0,50 (0,42 - 0,61) ASC0-24 (ng.h/ml) 39 ( ) 88 ( ) 59 % 0,45 (0,33 - 0,60) TFV 6 (5 - 7) 34 % 18 (16 – 22) 38 % 0,35 (0,30 - 0,42) 95 ( ) 26 % 208 ( ) 43 % 0,46 (0,40 - 0,52) C24h (ng/ml) 3 (3 - 4) 30 % 7 (6 – 9) 36 % 0,45 (0,42 - 0,50) Paramètres PK intracellulaires de TFV-DP Moyennes géométriques (IC 95 %) et CV (%) RMG (IC 90 %) FTC/TAF + RFP CV (%) FTC/TAF FTC/TAF + RFP vs TAF Cmax (fmol/106) 4 994 ( ) 69 % 8 082 ( ) 64 % 0,62 (0,52 - 0,74) ASC0-24 (fmol*h/106) ( ) 82 % ( ) 102 % 0,64 (0,54 - 0,75) C24h (fmol/106) 3 529 ( ) 87 % 6 138 ( ) 58 % 0,57 (0,47 - 0,71) TDF Cv (%) 1 135 ( ) 0,23 (0,17 - 0,30) ( ) 70 % ( ) 0,24 (0,18 - 0,32) 851 ( ) 71 % RMG : rapport des moyennes géométriques Cerrone M, CROI 2018, Abs. 28LB

82 Interaction PK entre TAF et rifampicine (3) Concentrations plasma de FTC (ng/ml) Heures 2 000 1 500 1 000 500 5 10 15 20 25 n = 21 FTC FTC + RFP IC 95 % Conclusions TAF (25 mg qd) + RFP (600 mg qd)  55 % ASC0-24h plasma de TAF et  36 % ASC0-24h intracellulaires de TFV-DP L’exposition intracellulaire de TFV-DP post-TAF + RFP reste 76 % > à celle post-TDF (300 mg qd) La co-administration de RFP ne modifie ni l’exposition de FTC ni celle de FTC-TP Mécanisme supposé :  absorption via induction des transporteurs d’efflux type PgP par RFP plutôt que  Clairance Ces résultats doivent être confirmés chez des patients co-infectés VIH et TB. Cerrone M, CROI 2018, Abs. 28LB

Interaction PK entre BIC bid et rifampicine (1)
83 Interaction PK entre BIC bid et rifampicine (1) Rationnel : puissante induction des CYP3A4 et UGT1A1 par la RFP Objectifs Evaluer l’interaction PK à l’état d’équilibre entre BIC et rifampicine administré sous la forme de BIC/FTC/TAF bid + RFP (600 mg qd) vs BIC/FTC/TAF qd Etude mono-centrique, ouverte, de phase 1, en doses multiples, en 2 cohortes de 26 volontaires sains Détermination des concentrations plasma de BIC par LC-MS/MS Estimation des paramètres PK par méthode non compartimentale (WinNonlin 6.4) 100 200 -100  75 % Modification ASC de BIC en association à RFP BIC RFP Enzymes responsables du métabolisme CYP3A Substrat Inducteur UGT1A1 BIC/FTC/TAF 20/200/25 mg qd ou bid BIC/FTC/TAF 50/200/25 mg bid + RFP 600 mg qd PK intensive J28 Cohorte 2 (n = 26) Cohorte 1 (n = 26) Schéma de l’étude Custodio JM, CROI 2018, Abs. 36

Interaction PK entre BIC bid et rifampicine (2)
84 Interaction PK entre BIC bid et rifampicine (2) Concentrations plasma moyenne (ET) de BIC, (ng/ml) Quotients inhibiteurs (QI) de BIC (phase 3) et extrapolés à l’interaction avec RFP (Phase 3, n = 1 193) - 80 % 100 1 000 10 000 BIC/FTC/TAF qd BIC/FTC/TAF bid + RFP qd 4 8 12 16 20 24 Heures paEC95 = 162 ng/ml 10 paCE95 = 162 ng/ml Patients susceptibles d’être en échec virologique QI moyen : 16,1 QI moyen : 3,2 Paramètres PK plasma moyens (CV %) de BIC + RFP (26 volontaires par groupe) BIC/FTC/TAF qd [ref] BIC/FTC/TAF bid + RFP qd RMG (IC 90 %) ASC0-24h (ng.h/ml) (21) (23) 39,5 (35,7 - 43,7) Cmax (ng/ml) 8 530 (16) 4 560 (19) 53,2 (49,1 - 57,6) Cmin (ng/ml) 3 070 (28) 608 (30) 19,7 (17,2 - 22,7) Bonne tolérance générale de tous les participants, qui ont tous terminé l’étude. Conclusion  80 % de Cmin et  60 % ASC0-24h de BIC après BIC/FTC/TAF 50/200/25 mg bid en association à RFP 600 mg qd Du fait de cette interaction, le QI estimé de BIC ne garantit pas l’obtention d’un succès virologique chez tous les patients : l’association BIC/FTC/TAF et RFP n’est donc pas recommandée Custodio JM, CROI 2018, Abs. 36

Interactions PK entre DTG et antipaludiques (1)
85 Interactions PK entre DTG et antipaludiques (1) Objectif : évaluer les interactions PK à l’état d’équilibre entre DTG (50 mg qd) et Artéméther/Luméfantrine Riamet® (AL 20/120 mg) Artésunate/Amodiaquine Coarsucam® (AS-AQ 100/270 mg) Méthode PK plasma intensives chez des volontaires sains ougandais dans 2 études d’interactions à doses standard d’AL et AS-AQ administrés avec repas léger Schéma des études AL + AL DTG AS-AQ 1 3 4 2 Séquence 1 Séquence 2 Bras 1 Bras 2 Wash-out Etude A (n = 16) randomisation 1:1 Etude B (n = 30) randomisation AL-0,1,2,3,4,8,12,24,48,72,96,168,264 h post 6ème dose DTG-0,1,2,3,4,8,12,24 h AS-AQ-0,1,2,3,4,8,12,24,48,72,96,120,228,624 h post 3ème dose DTG et ACT points de prélèvements (Cf ci-dessus) Prélèvements PK Walimbwa SI, CROI 2018, Abs. 459

Interactions PK entre DTG et antipaludiques (2)
86 Interactions PK entre DTG et antipaludiques (2) Résultats Etude A : interaction entre DTG et artéméther/luméfantrine Riamet® Aucune différence statistique des paramètres PK plasma Cmax, Tmax et ASC0-τ d’artéméther, dihydroartémisinine, luméfantrine et desbutyl-luméfantrine  37 % des C24h de DTG inexpliquée, alors que Cmax et ASC0-24h sont inchangées Etude B : interactions PK entre DTG et artésunate/amodiaquine Coarsucam® Aucune différence statistique des paramètres PK plasma Cmax, Tmax et ASC0-τ d’artésunate, dihydroartémisinine, amodiaquine et desethyl-amodiaquine  42 % des C24h et  24 % ASC0-24h de DTG Concentrations plasma de DTG (ng/ml) Etude A Concentrations plasma de DTG (ng/ml) Etude B 6 000 DTG seul DTG + AL 2 6 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 4 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Heures 6 000 DTG seul DTG + AS-AQ 2 6 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 4 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Conclusion : la baisse de C24h de DTG, bien que non expliqué sur un plan mécanistique, ne devrait pas avoir de conséquences cliniques, du fait de valeurs toujours > ng/ml et de la courte durée des traitements antipaludiques Walimbwa SI, CROI 2018, Abs. 459

III. Traitements antirétroviraux III. 1. Première ligne de traitement
87 III. Traitements antirétroviraux III. 1. Première ligne de traitement

Probabilité IRIS selon trithérapie (avec ou sans INI)
88 IRIS : l’initiation avec un INI est-elle un facteur de risque dans l’essai OPTIMAL ? Probabilité IRIS selon trithérapie (avec ou sans INI) Rappel : essai randomisé en double aveugle, 416 patients naïfs d’ARV avec CD4 ≤ 200/mm3 ou sida Trithérapie (IP, INNTI, ou INI = 15,2 %) + maraviroc Trithérapie + placebo Absence d’impact de MVC sur le risque de survenue d’infections sida, d'événements sévères non sida, d’IRIS et de décès (Lévy Y. IAS 2018, Abs.MOAB0102) Parmi les 28 IRIS survenus (documentation par un comité de validation indépendant), dont 26 au cours des 6 premiers mois : 6 étaient sous INI et 22 sous autre trithérapie % HRa = 1,49 ; IC 95 % : 0,60-3,71 Non significatif 12 24 36 48 60 72 2 4 6 8 10 INI Autre 9,7 6,5 N à risque Semaines INI Autre 62 347 56 312 56 306 56 305 56 298 56 293 56 285 Parmi les 62 patients ayant initié le traitement ARV avec INI, pour 55 cas il s’agissait de RAL. Analyse multivariée : seul facteur associé à survenue IRIS = CV J0 > c/ml (HRa = 4,06) Tendance (non significative) pour CD4 < 50/mm3 ou CV – c/ml Lelievre JD, CROI 2018, Abs. 495

89 IRIS : impacts de l’intensification par RAL et d’une prophylaxie renforcée dans l’essai REALITY (1) REALITY : essai randomisé ouvert chez adultes/enfants avec CD4 < 100/mm3 initiant un traitement ARV en Afrique sub-saharienne Randomisations simultanées pour évaluer : Intensification ARV par RAL pendant 12 semaines vs trithérapie standard (2 INTI + 1 INNTI) Prophylaxie antimicrobienne renforcée par ajout INH/Vit B6 (12 sem.), fluconazole 100 mg (12 sem.), azithromycine 500 mg (5 j), albendazole 400 mg (1 fois) vs prophylaxie standard (cotrimoxazole) (Hakim J, NEJM 2017;337:233-45) Apport alimentaire supplémentaire vs pas de supplémentation Analyse « aveugle » par un comité de validation des : Evénements indésirables grade 3/4 Causes de décès Evénements fatals/non fatals compatibles avec un diagnostic d’IRIS Caractéristiques initiales 1 805 patients randomisés (1 733 adultes, 72 enfants) Médiane CD4 : 37/mm3 CV > c/ml : 74 % Gibb D, CROI 2018, Abs. 23 ; Post F, CROI 2018, Abs. 490

90 IRIS : impacts de l’intensification par RAL et d’une prophylaxie renforcée dans l’essai REALITY (2) Evaluation de l’intensification initiale par RAL (Kityo C, IAC 2016) CV < 50 c/ml (%) CD4/mm3 (moyenne) 4 12 24 48 20 40 60 80 100 Semaines après randomisation (début ARV) p < 0,001 p = 0,59 p = 0,12 42,8 74,1 77,2 82,9 54,6 76,0 79,5 ARV standard ARV intensifié par RAL 14,5 4 12 24 48 50 100 150 200 Semaines après randomisation (début ARV) +63 +96 +115 +163 +97 +109 +148 ARV standard ARV intensifié par RAL +66 p = 0,04 Mortalité toutes causes : pas de différence à S24 (10,9 % vs 10,2 %) et S48 (12,4 % vs 13 %) selon ajout ou pas de RAL, pas d’interaction avec les autres randomisations Gibb D, CROI 2018, Abs. 23 ; Post F, CROI 2018, Abs. 490

IRIS fatals et non fatals
91 IRIS : impacts de l’intensification par RAL et d’une prophylaxie renforcée dans l’essai REALITY (3) IRIS fatals et non fatals IRIS fatals 8 16 24 32 40 48 150 100 50 Semaines depuis randomisation (initiation ARV) Taux d’événements / 100 patient-années Taux de décès / 100 patient-années 8 16 24 32 40 48 Semaines depuis randomisation (initiation ARV) 50 30 20 10 Standard Intensification RAL RAL Standard p Nombre total d’IRIS 89 (9,9 %) 86 (9,5 %) 0,79 Principales causes d’IRIS Tuberculose Cryptococcose Kaposi Autres causes 53 (5,9 %) 15 (1,7 %) 8 (0,9 %) 9 (1 %) 54 (6,0 %) 16 (1,8 %) 4 (0,5 %) 10 (1,1 %) RAL Standard p Nombre d’IRIS fatals 36 (4,0 %) 31 (3,4 %) 0,54 Principales causes d’IRIS Tuberculose Cryptococcose Kaposi Autres causes 20 (2,2 %) 8 (0,9 %) 1 (0,1 %) 7 (0,8 %) 21 (2,3 %) 5 (0,6 %) 2 (0,2 %) 3 (0,3 %) Délai médian de survenue après initiation ARV : 4,4 semaines (IQR = 2,6 - 9,4) Gibb D, CROI 2018, Abs. 23 ; Post F, CROI 2018, Abs. 490

Facteurs prédictifs des IRIS fatals et non fatals
92 IRIS : impacts de l’intensification par RAL et d’une prophylaxie renforcée dans l’essai REALITY (4) Facteurs prédictifs des IRIS fatals et non fatals Hazard ratio (IC 95 %) p Intensification RAL vs ARV standard 1,08 (0,80 - 1,45) 0,63 Prophylaxie renforcée vs prophylaxie standard 0,60 (0,44 - 0,82) 0,001 CD4 pré-ARV (/10 CD4/mm3) 0,87 (0,82 - 0,93) < 0,001 Tuberculose présente à l’initiation des ARV 1,62 (1,11 - 2,37) 0,01 Pas d’effet significatif additionnel de la CV pré-ARV d’un traitement corticoïde à l’initiation des ARV du sexe Gibb D, CROI 2018, Abs. 23 ; Post F, CROI 2018, Abs. 490

Semaines depuis randomisation (initiation ARV)
93 IRIS : impacts de l’intensification par RAL et d’une prophylaxie renforcée dans l’essai REALITY (5) Incidence (pour 100 p-a) des IRIS fatals et non fatals selon le bras de randomisation prophylaxie renforcée ou prophylaxie standard (cotrimoxazole) 8 16 24 32 40 48 150 100 50 Semaines depuis randomisation (initiation ARV) Prophylaxie standard Prophylaxie renforcée IRIS fatals et non fatals 67 (7,4 %) prophylaxie renforcée vs 108 (12 %) prophylaxie standard (p = 0,001) Conclusions Taux d’IRIS plus faibles que dans d’autres études (effet de l’analyse en aveugle par comité de validation ?) L’initiation avec un INI n’a pas augmenté le nombre d’IRIS La prophylaxie renforcée chez les patients avec CD4 pré-ARV très bas est bénéfique à S24, tant au niveau de la mortalité globale (8,9 % vs 12,2 %) que de l’incidence des IRIS (7,4 % vs 12 %) (Hakim J, NEJM 2017;337:233-45) Gibb D, CROI 2018, Abs. 23 ; Post F, CROI 2018, Abs. 490

94 Infection VIH avancée : essai randomisé d’un symbiotique, en association au traitement ARV Schéma étude Randomisation 1:1 Trithérapie ARV + symbiotique (n = 41) Patients VIH Naïfs d’ARV CD4 < 350/mm3 ou sida Critères de jugement Tolérance Réponse immunologique S48 Trithérapie ARV + placebo (n = 38) 4 24 48 Semaines 200 400 600 800 1 000 p = 0,461 Caractéristiques à l’inclusion (patients évaluables) CD4/mm3 Symbiotique (n = 32) Placebo (n = 27) Sida, % 12,5 7,4 CV, c/ml (médiane) 77 595 50 119 CD4/mm3, médiane 226 221 Rapport CD4/CD8, médiane 0,21 0,22 Co-infection VHC, % 3,1 11,1 Sous prophylaxie antibiotique, % 18,5 28,1 1ère ligne ARV (INI / IP/r / INNTI), % 59 / 16 / 25 63 / 15 / 22 Le produit symbiotique utilisé dans cette étude est le PMT25341, dosé à 30 g 1 fois/jour, constitué de prébiotiques, probiotiques, oligo-éléments, acide docosahexaenoique (DHA), acide eicosapentaenoique (EPA), acide gamma-linolénique (GLA), acides aminés essentiels, vitamine D et Saccharomyces boulardii. Sur le plan de la tolérance, un goût désagréable a été rapporté dans 11 % des cas. 4 24 48 Semaines 0,0 0,2 0,4 0,8 1,0 0,6 p = 0,854 Rapport CD4/CD8 Amélioration similaire des marqueurs de l’inflammation et de la translocation bactérienne dans les 2 groupes Serrano-Villar S, CROI 2018, Abs. 275

Intérêt chronologique des différents marqueurs d’observance
95 Essai ACTG A5257 : réponse virologique et concentration capillaire des ARV (1) Le dosage des médicaments dans les cheveux est un bon marqueur d’observance du fait de leur croissance (≈ 1 cm/mois), de l’incorporation des xénobiotiques, de leur faible coût (prélèvement facile et non invasif) et du stockage à température ambiante, sans contamination Intérêt chronologique des différents marqueurs d’observance Cheveux TFV-DP DBS PBMC Plasma 4 semaines 3 semaines 2 semaines 1 semaine Collection des échantillons Sous-étude de l’essai ACTG A5257 (FTC/TDF + ATV/r vs DRV/r vs RAL) : évaluation de l’association entre concentrations capillaires des ARV et réponse virologique Prélèvements de cheveux à S4, S8, S16, puis tous les 4 mois : concentrations de RAL, ATV et DRV mesurées par LC-MS/MS Concentrations capillaires et CV réalisées chez 599 patients (2 192 patient-visites) Caractéristiques des patients à l’inclusion : femmes : 32 % ; âge médian : 38 ans, ethnie blanche : 48 %, noire : 33 %, hispanique : 17 % ; CV > c/ml : 27,7 % Suivi médian : 124 semaines L’observance au long cours du traitement ARV aussi bien dans le traitement que dans la prévention de l’infection VIH est déterminante du succès des stratégies. Les auto-évaluations de l’observance en particulier en PrEP montrent leurs limites. L’utilisation des cheveux pour mesurer des médicaments ou des drogues a été initialement développé en toxicologie médico-légale. Les objectifs de cette sous-étude étaient d’évaluer la relation entre concentrations capillaires des ARV et réponse virologique dans l’ACTG A5257 (ATV/r + FTC/TDF vs RAL + FTC/TDF vs DRV/r + FTC/TDF) dans lequel le bras RAL est supérieur aux autres bras en termes de tolérance et d’efficacité antivirale. L’analyse statistique par modèle de régression a estimé l’association entre exposition capillaire (dernière mesure avant) et échec virologique. Ghandi M, CROI 2018, Abs. 24

Risque d’échec virologique : analyse multivariée
96 Essai ACTG A5257 : réponse virologique et concentration capillaire des ARV (2) Délai de survenue de l’échec virologique par tertiles de concentrations capillaires % échec virologique à S104 Semaines 26 52 78 104 70 75 80 85 90 95 100 Tertile 1 Tertile 2 Tertile 3 HR = 6,79 (2, ,00) ; p = 0,004 HR = 1,71 (0,52 - 6,53) ; p = 0,39 HR = 1,00 % Tertile 1 3 % Tertile 2 6 % Tertile 3 26 % Risque d’échec virologique : analyse multivariée Paramètre Hazard ratio (IC 95 %) p Médiane, extrêmes Par  de moitié de la concentration capillaire 2,43 (1,96 - 3,13) < 0,0001 ATV : 3,52 (0, ,3) ng/mg DRV : 2,71 (0, ) ng/mg RAL : 0,54 (0,02 - 4,42) ng/mg Ethnie blanche (réf) Noire Hispanique 1,00 4,5 (1,6 - 12,8) 2,3 (0,82 - 6,6) 0,006 0,11 CV à J0 > c/ml 2,1 (0,97 - 4,6) 0,06 Sexe : femmes vs hommes 0,94 (0,45 - 1,94) 0,86 Age (par décennie) 0,86 (0,63 - 1,19) 0,43 Niveau d’étude : non sup. vs supérieures 2,9 (1,3 - 6,3) 0,009 Le délai de survenue de l’échec virologique par tertile reste similaire lorsque l’on stratifie sur le sexe. Ghandi M, CROI 2018, Abs. 24

97 Essai ACTG A5257 : réponse virologique et concentration capillaire des ARV (3) Résultats Faible corrélation entre les résultats d’observance issus des auto-questionnaires (médiane de 100 % dans chacun des bras) et ceux issus des concentrations capillaires : ATV (r = 0,18) ; DRV (r = 0,15) et RAL (p = -0,04) (Pearson) Les concentrations capillaires d’ATV les plus élevées étaient prédictives des hyperbilirubinémies Conclusions Les concentrations capillaires se sont révélées un bon marqueur prédictif indépendant du succès virologique dans cet essai clinique randomisé Les autres facteurs prédictifs d’échec virologique étaient la CV à J0 élevée, les afro-américains et le faible niveau d’éducation (comme précédemment rapporté) Limites Les cheveux ne peuvent être considérés comme un marqueur de l’observance précoce du fait de la pousse des cheveux et de la durée nécessaire à l’incorporation des ARV (4-6 semaines) L’analyse segmentaire des cheveux permet l’étude longitudinale de l’observance Tous les patients/participants n’ont pas forcément de cheveux ! A noter, qu’une faible corrélation entre évaluation de l’observance par auto-questionnaires et mesures de concentrations capillaires a également été rapportée dans plusieurs essais de PrEP. Ghandi M, CROI 2018, Abs. 24

Pas de donnée virologique
98 Analyses combinées de la résistance dans les essais BIC/FTC/TAF chez les patients naïfs (1) Essais GS-US et GS-US (n = 634 patients bras BIC ; 11,2 % sous-types non-B) Prévalence des mutations de résistance à J0 (séquençage haut débit, seuil : 15 %) INTI : TAM (2,5 %) ; K65R (0 %) et M184V (0 %) Mutations primaires INI (1 %) : T97A (n = 5 ; 0,8 %) ; Q148H (n = 1 ; 0,2 %), Mutations secondaires INI (51 %) : S119P/R/T (n = 197, 31 %) ; E157K/Q (n = 35 ; 5,5 %) Réponse virologique à S48 selon la présence de mutations de résistance à J0 INI-R majeure (n = 6) Total (n = 634) INI-R secondaire (n = 325) INTI-R (n = 16) INNTI-R (n = 76) IP-R (n = 16) % CV < 50 c/ml CV > 50 c/ml Pas de donnée virologique 91 100 92 88 90 94 3 2 6 13 11 White K, CROI 2018, Abs. 532

99 Analyses combinées de la résistance dans les essais BIC/FTC/TAF chez les patients naïfs (2) Contexte pour analyse de la résistance : 8 patients (1,3 %) CV médiane = 4,14 log10 c/ml Arrêt précoce des ARV de l’essai (n = 5), échec virologique (2 CV consécutives > 50 c/ml, n = 2), CV > 200 c/ml à S48 (n = 1) Aucune sélection de mutation de résistance à l’échec (TI et intégrase) Description du cas du patient avec un virus double mutant G140S-Q148H à J0 de BIC/FTC/TAF (FC BIC = 2,1 ; FC DTG = 4,5) : CV < 50 c/ml dès S4 CV (log10 c/ml) 12 24 36 48 60 72 10 100 1 000 10 000 50 Semaines White K, CROI 2018, Abs. 532

Essai ANDES : bithérapie DRV/r + 3TC en 1ère ligne – Résultats à S48
100 Essai ANDES : bithérapie DRV/r + 3TC en 1ère ligne – Résultats à S48 Schéma : essai randomisé, ouvert, multicentrique (Argentine) Critères d’inclusion Adultes VIH, naïfs d’ARV, Ag HBs-, CV > c/ml Absence de résistance aux INTI et IP DRV/r 800/100 mg qd + 3TC 300 mg qd (n = 75) DRV/r 800/100 mg qd + 3TC/TDF 300/300 mg qd (n = 70) S48 critère principal DRV/r coformulation (générique) Randomisation 1:1 stratifiée sur CV < ou > c/ml Caractéristiques à l’inclusion : âge médian : 33 ans, hommes : 91 %, CV médiane : 4,5 log10 c/ml, CV > c/ml : 24 %, CD4, médiane : 383/mm3 % CV < 50 c/ml à S48 Evénements indésirables les plus fréquents : gastro-intestinaux Bithérapie : 7 % Trithérapie : 14 %  lipides (cholestérol total, LDL-cholestérol, triglycérides) moindre dans le groupe trithérapie DRV/r + 3TC DRV/r + 3TC/TDF ITT- Tous patients 93 94 ITT – CV J0 > c/ml 91 92 Per protocole 100 99 Figueroa MI, CROI 2018, Abs. 489

III. Traitements antirétroviraux III. 2. Patients prétraités
101 III. Traitements antirétroviraux III. 2. Patients prétraités

102 Switch de RPV/FTC/TDF ou de EFV/FTC/TDF vers RPV/FTC/TAF : résultats à 96 semaines 2 essais randomisés, double aveugle (Amérique du Nord, Europe) Essai 1160 RPV/FTC/TAF (n = 438) vs poursuite EFV/FTC/TDF (n = 437) Essai 1216 RPV/FTC/TAF (n = 316) vs poursuite RPV/FTC/TDF (n = 314) S48 S96 % CV < 50 c/ml Echec virologique Absence de donnée S48 S96 CV < 50 c/ml Echec virologique Absence de donnée % Pas d’émergence de résistance détectée dans les bras RPV/FTC/TAF 5 arrêts (0,7 %) pour EI liées aux ARV dans les bras RPV/FTC/TAF : diarrhée, diminution DFG, dysgueusie, prurit généralisé, vomissements et anxiété Amélioration des biomarqueurs tubulaires et de la densité minérale osseuse dans les bras RPV/FTC/TAF Mills A, CROI 2018, Abs. 504

103 Essai GS-US : EVG/c/FTC/TAF chez des adultes VIH+ en hémodialyse chronique (1) Essai de switch vers E/C/F/TAF, monobras, multicentrique (Amérique du Nord, Europe) Critère principal J1 EVG/c/FTC/TAF qd S96 S48 55 patients VIH+ CV < 50 c/ml sous ARV DFGe < 15 ml/min En hémodialyse depuis au moins 6 mois Pas de résistance documentée à EVG, FTC/TFV S2 ou S4 Sous-étude PK Evénements indésirables : aucun grade > 3 relié au traitement ou ayant conduit à l’arrêt du traitement ARV Sous-étude PK (n = 12) : exposition élevée au TFV et FTC / patients normo-rénaux Efficacité à S48 : 1 échec virologique chez un patient ayant une résistance pré-existante à FTC (M184V) et EVG (G140S, Q148H) et ayant développé une résistance à TAF (K65R) Questionnaire de satisfaction : 78 % de patients plus satisfaits du STR en comparaison au traitement antérieur Eron J, CROI 2018, Abs. 732

Normo-rénal (historique)
104 Essai GS-US : EVG/c/FTC/TAF chez des adultes VIH+ en hémodialyse chronique (2) ASCtau (ng.h/ml), moyenne (% CV) à S2-S4 de EVG/c/FTC/TAF n Hémodialyse Normo-rénal (historique) EVG 10 (55) 18 (36) COBI 11 (59) 9 500 (34) FTC (48) (12) TAF 12 232 (53) 230 (47) TFV 8 720 (39) 320 (15) ASC moyenne (ng.h/ml) 70 000 60 000 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 > 90 18 11 10 ClCr, ml/min n = < 15, hémodialysé Données historiques Eron J, CROI 2018, Abs. 732

Essai 380-1844 : BIC/FTC/TAF en switch de DTG/ABC/3TC (1)
105 Essai : BIC/FTC/TAF en switch de DTG/ABC/3TC (1) Essai de phase 3, multicentrique (Amérique du Nord, Europe, Australie), randomisé en double aveugle J0 S48 BIC/FTC/TAF 50/200/25 mg qd Adultes VIH+ CV < 50 c/ml > 3 mois sous DTG + ABC/3TC ou DTG/ABC/3TC DFGe > 50 ml/min Pas d’infection VHB active Pas de résistance connue aux ARV de l’étude n = 282 Placebo DTG/ABC/3TC qd Phase extension ouverte BIC/FTC/TAF DTG/ABC/3TC 50/600/300 mg qd Placebo BIC/FTC/TAF qd n = 281 Critère principal : CV > 50 c/ml à S48 : analyse ITT-snapshot, borne de non infériorité à 4 % Caractéristiques médianes des patients à l’inclusion Age : 46 ans, hommes : 89 % CD4/mm3 (IQR) : 732 ( ) et 661 ( ) DFGe (Cockroft Gault) : 101 ml/min Molina JM, CROI 2018, Abs. 22

106 Essai : BIC/FTC/TAF en switch de DTG/ABC/3TC (2) Résultats virologiques Différence % CV > 50 c/ml % CV > 50 c/ml CV < 50 c/ml Pas de donnée virologique En faveur de DTG/ABC/3TC En faveur de BIC/FTC/TAF - 4 % 4 % (Borne de non-infériorité) - 1,0 2,8 0,7 Le switch vers BIC/FTC/TAF est non inférieur au maintien sous DTG/ABC/3TC Aucune émergence de résistance identifiée aux ARV de l’étude Molina JM, CROI 2018, Abs. 22

107 Essai : BIC/FTC/TAF en switch de DTG/ABC/3TC (3) Tolérance BIC/FTC/TAF (n = 282) DTG/ABC/3TC (n = 281) p Evénements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement 6 (2 %) Céphalées (n = 2), vomissements, AVC, rêves anormaux, idées suicidaires non liées aux ARV 2 (1 %) Céphalées, prurit EI de tous grades liés aux ARV, fréquence > 1 % Céphalée Rêves anormaux Insomnie Flatulence Nausées Diarrhée Asthénie 23 (8 %) 7 (3 %) 1 (< 1 %) 2 (< 1 %) 44 (16 %) 8 (3 %) 5 (2 %) 3 (1 %) 4 (1 %) 0,01 Anomalies biologiques grade 3 ou 4 Elévation LDL Elévation ALAT Elévation CPK (pas de rhabdomyolyse) 5 % 2 % 0 % Modification médiane DFGe-CG à S48, ml/min + 1,0 - 1,8 < 0,001 Molina JM, CROI 2018, Abs. 22

Switch pour BIC/FTC/TAF : analyse de la résistance
108 Switch pour BIC/FTC/TAF : analyse de la résistance Essais GS-US et 1844 : switch chez des patients avec CV < 50 c/ml pour BIC/FTC/TAF Echec virologique (CV ≥ 50 c/ml, ITT snapshot) à S48 = 1,4 % Aucune émergence de résistance Maintien du succès virologique (CV < 50 c/ml) à S48 chez les patients avec mutations de résistance archivées (génotype ADN VIH PBMC au switch) Parmi les 170 patients avec génotype ADN sur l’intégrase au switch, présence de polymorphisme aux INI chez 87 patients (T97A, n = 1, M50I = 30 et S119P/R/T = 54, E157K/Q = 8) Echec virologique à S48 = 4/87 patients avec polymorphisme à J0 dont 2 avec S119P/T et 1 avec M50I Mutation de résistance à FTC/TAF 35/36 (97 %) K65K/N 5/5 M184V/I/T 18/18 M184 + autre(s) mutation(s) INTI 12/13 ≥ 2 TAM sans M184V 4/4 Andreatta K, CROI 2018, Abs. 506

Essai 380-1961 : BIC/FTC/TAF en switch chez les femmes
109 Essai : BIC/FTC/TAF en switch chez les femmes Essai phase 3, randomisé ouvert, multicentrique S0 BIC/FTC/TAF Poursuite traitement S48 470 femmes VIH+ CV < 50 c/ml > 6 mois Sous EVG/c/FTC/TAF (53 %) ou EVG/c/FTC/TDF (42 %) ou FTC/TDF + ATV/r (5 %) n = 234 n = 236 Randomisation 1 : 1 Phase d’extension Résultats à S48 (Snapshot) 1 résistance acquise (M184M/I/V) dans bras poursuite (E/C/F/TAF) Aucun arrêt pour événement indésirable lié aux ARV  DFGe (CG) : - 1,8 ml/min BIC/FTC/TAF vs - 2,7 ml/min poursuite 1,7 20 40 60 80 100 CV > 50 c/ml CV < 50 c/ml Pas de donnée virologique % 3 96 95 Pays ayant participé à l’étude (pourcentage d’inclusion) : Ouganda : (27 %), Russie : (24 %), Thaïlande : (22 %), Etats-Unis : (15 %), République Dominicaine : (12 %). Kityo C, CROI 2018, Abs. 500

Efficacité, tolérance et PK de FTC/TAF chez des adolescents VIH+ (1)
110 Efficacité, tolérance et PK de FTC/TAF chez des adolescents VIH+ (1) Objectifs : déterminer les PK plasma de FTC, TAF et TFV chez des adolescents VIH+ virologiquement contrôlés et recevant FTC/TAF dans leur traitement ARV Méthode Etude de phase 2/3, ouverte, multicentrique, mono-bras (NCT ) CV < 50 c/ml depuis > 6 mois sous traitement stable avec 2 INTI + 3ème agent CD4 > 200/mm3 Fonction rénale DFGe > 90 ml/min/1,73 m2 Dose de TAF de 10 mg avec booster et 25 mg sans booster Caractéristiques des 28 adolescents à J0 (médiane) : âge 14 ans (extrêmes = 12-17), poids 45,3 kg ; 16 garçons, CV < 50 c/ml (n = 27) ; CD4 = 909 /mm3 ; DFGe = 157 ml/min/1,73 m2, transmission : verticale (n = 24), hétérosexuelle (n = 3) et inconnue (n = 2) Evaluation de l’efficacité et de la tolérance (EI cliniques, biologiques et DMO) Paramètres PK plasma à l’état d’équilibre chez 24 participants pour FTC, TAF et TFV et comparaison à des données historiques adultes Résultats à S24 Tolérance : 24 événements indésirables notifiés dont 3 grade 3/4, 5 reliés au traitement de l’étude, 2 sévères et aucun arrêt ou décès Efficacité : CV < 50 c/ml : 26/28 (92,9 %) 1 adolescent avec CV > 50 c/ml Les EI retrouvés chez > 2 adolescents : infections virales respiratoires hautes (n = 9) et basses (n = 3), mal de tête (n = 7), vomissements (n = 5), diarrhées (n = 4), acné (n = 6) et rhinites (n = 3). Observance moyenne (ET) : 93 % (10 %) avec 20/28 adolescents présentant > 95 % d’observance. Chen J, CROI 2018, Abs. 843

Efficacité, tolérance et PK de FTC/TAF chez des adolescents VIH+ (2)
111 Efficacité, tolérance et PK de FTC/TAF chez des adolescents VIH+ (2) Paramètres PK moyens de TAF et TFV indépendamment du 3ème agent (CV %) Dose TAF Adolescent Adulte RMG, % (IC 90 %) n ASCtau (h.ng/ml) TAF FTC/TAF 200/25 mg 9 201 (41,8) 161 167 (32,7) 117 (93,7 ; 147) FTC/TAF 200/10 mg 140 (80,9) 131 101 (60,2) 116 (72,2 ; 185) TFV 11 193 (24,2) 176 356 (37,2) 56 (49,0 ; 64,2) 13 416 (25,5) 152 336 (43,1) 128 (113 ; 145) RMG : rapport des moyennes géométriques Evolution moyenne du DFGe (ml/min/1,73 m2) Semaines 30 20 10 -10 -20 4 8 12 16 24 Evolution médiane de DMO et Z-score (ml/min/1,73 m2) J0 S24 Densité Minérale osseuse Z-Score pondéré par taille et âge -4 -2 2 6 Rachis Total corps sans tête DMO Z-score + 3,56 % + 1,57 % + 0,03 0,5 1 1,5 -0,5 -1 Pour les doses de FTC/TAF de 200/25 mg et 200/10 mg, les ASC plasma de FTC sont de l’ordre de ng.h/ml (42,5 %) et ng.h/ml (30,3 %). Les expositions plasmatiques de FTC, TAF et TFV selon le 3ème agent (EFV ou LPV/r) sont cohérentes avec les valeurs historiques chez les adultes. Chen J, CROI 2018, Abs. 843

112 Efficacité, tolérance et PK de BIC/FTC/TAF chez des adolescents VIH+ (1) Objectifs Déterminer les PK plasma de BIC chez des adolescents VIH+ virologiquement contrôlés, en association à FTC/TAF (BIKTARVY®) Méthode Etude de phase 2/3, ouverte, multicentrique, mono-bras (NCT ) CV < 50 c/ml depuis > 6 mois sous traitement stable CD4 > 200/mm3 Fonction rénale DFGe > 90 ml/min/1,73 m2 Caractéristiques des 24 adolescents à J0 (médiane) : âge 15 ans (extrêmes = 12-17), poids 48,9 kg, 19 filles, CD4 = 708 /mm3, DFGe = 143 ml/min/1,73 m2, transmission : verticale (n = 21), horizontale (n = 1) et inconnue (n = 2) Evaluation de l’efficacité et la tolérance (EI cliniques, biologiques et DMO) Paramètres PK plasma à l’état d’équilibre (S2 ou S4) pour BIC, FTC et TAF et comparaison à des données historiques adultes Résultats à S24 Tolérance Evénements indésirables : 15 notifiés (aucun de grade 3/4), 1 relié au traitement de l’étude, 1 sévère et aucun arrêt de traitement ou décès  DFGe : - 8,0 à - 14,0 ml/min/1,73 m2 (non cliniquement significatif) Efficacité : CV < 50 c/ml : 100 % Les EI les plus fréquents : infections virales respiratoires hautes (n = 5), mal de tête (n = 2), douleurs abdominales (n = 2), pharyngite (n = 2), diarrhées (n = 4), grippe (n = 2), teigne (n = 2) et rhinite allergique (n = 2). Gaur A, CROI 2018, Abs. 844

113 Efficacité, tolérance et PK de BIC/FTC/TAF chez des adolescents VIH+ (2) Paramètres PK moyens de BIC, FTC et TAF (CV %) Paramètres PK Cohorte < 18 ans ; > 35 kg (n = 24) BIC/FTC/TAF traités Adultes (n = 1 193) Adolescents / adultes RMG % (IC 90 %) BIC ASCtau, (h.ng/ml) (31) (27) 107 ( ) Cmax (ng/ml) 8 087 (30) 6 146 (23) 130 ( ) Ctau, (ng/ml) 2 327 (49) 2 610 (35) 86 ( ) FTC ASCtau (h.ng/ml) (22) (29) 113 ( ) 2 689 (34) 2 127 (35) 127 ( ) Ctau (ng/ml) 64 (25) 96 (37) 69 ( ) TAF 271 (50) 229 (63) 125 ( ) 262 (45) 277 (62) 101 ( ) RMG : rapport des moyennes géométriques Les expositions plasmatiques de BIC, FTC et TAF sont cohérentes avec les valeurs historiques chez les adultes (pour des doses supposées administrées de BIC/FTC/TAF (50/200/25 mg qd) non mentionnées dans cette étude) Gaur A, CROI 2018, Abs. 844

114 Essai DOMONO : facteurs prédictifs de l’échec de la monothérapie de DTG Rappel : essai randomisé, patients sous trithérapie avec CV indétectable, évaluant poursuite trithérapie vs switch pour monothérapie DTG. Essai interrompu pour échec de la monothérapie DTG avec émergence de résistance à DTG (Wijting I, Lancet HIV;2017:4:e547-54) Recherche, en analyse univariée, des facteurs associés à l’échec de la monothérapie de DTG (8/95 patients) : ADN VIH plus élevé (p = 0,037) Nadir CD4 plus bas (p = 0,011) Durée plus longue d’infection VIH avant le début du traitement ARV (p = 0,015) Tous les patients en échec avaient des concentrations plasmatiques de DTG adéquates Limites Pas d’analyse multivariée (nombre trop faible d’échecs) Wijting IEA, CROI 2018, Abs. 505

115 Essai DAWNING : DTG + 2 INTI vs LPV/r + 2 INTI en 2ème ligne : résultats selon les INTI associés (1) Essai international de phase 3b, randomisé (1:1), en ouvert Critère principal S48 DTG + 2 INTI (n = 312) Patients VIH, en échec virologique (CV > 400 c/ml confirmée) sous 1ère ligne INNTI + 2 INTI sans résistance aux IP ou INI S52 Randomisation stratifiée sur CV < ou > c/ml, et nombre d’INTI actifs dans le backbone, sélectionné par l’investigateur selon le génotype à la pré-inclusion (2 ou < 2) LPV/r + 2 INTI (n = 312) Analyse intermédiaire S24 DTG + 2 INTI Phase poursuite Evaluation dans le contexte de pays à ressources limitées de la trithérapie DTG + 2 INTI vs la trithérapie LPV/r + 2 INTI recommandée par l’OMS dans les échecs de 1ère ligne (INNTI + 2 INTI). Critère principal : % CV < 50 c/ml à S48 (ITT, snapshot, marge de non infériorité à 12 %) Au vu des résultats d’une analyse intermédiaire (tous les patients ayant atteint S24 et 52 % ayant atteint S52), recommandation du comité indépendant d’interrompre le bras LPV/r avec possibilité de switch vers l’autre bras % CV < 50 c/ml à S24 : DTG = 82 % vs LPV/r = 69 % (différence ajustée : 13,8 %, IC 95 % = 7,3 à 20,3) Aboud M, CROI 2018, Abs. 508

116 Essai DAWNING : DTG + 2 INTI vs LPV/r + 2 INTI en 2ème ligne : résultats selon les INTI associés (2) CV < 50 c/ml à S24 (ITT-exposés snapshot) selon 1ère et 2ème ligne INTI LPV/r + 2 INTI DTG + 2 INTI 87 100 80 60 40 20 71 50 46 115 102 10 13 % 66 64 59 57 48 51 86 73 88 74 79 67 n 1ère ligne INTI TDF + FTC ou 3TC ZDV + 3TC ZDV ou d4T + 3TC 2ème ligne INTI Aboud M, CROI 2018, Abs. 508

117 IV. Grossesse - Enfant

118 Passage transplacentaire des ARV : évaluation par un modèle ex vivo (1) Objectifs Evaluation de la corrélation entre 2 mesures du passage transplacentaire des ARV : In vivo, classique, en utilisant le rapport des concentrations plasmatiques dans le sang de cordon/sang maternel prélevées à l’accouchement Ex vivo, alternative, utilisant un modèle de double perfusion de cotylédon humain à terme Méthode In vivo, classique : requête sur les 10 dernières années ( ) portant sur les concentrations plasmatiques de 540 couples sang de cordon/sang maternel et calcul d’un taux de transfert observé Ex vivo, alternative : requête portant sur les données de la littérature rapportant les taux de transfert materno-fœtal des ARV sur le modèle de double perfusion de cotylédon humain à terme et calcul d’un taux de transfert (FTR) corrigé (%) selon la formule d’Hudson JR (Clin Pharmacol Ther 2011) tenant compte de la fixation protéique et de l’ionisation du composé au pH du compartiment : ou FTRcorrigé = x FTR %libreM %libreF [ARV]fœtal [ARV]maternel FTR = 1 + 10pka-pHF 1 + 10pka-pHM Madelain V, CROI 2018, Abs. 810

119 Passage transplacentaire des ARV : évaluation par un modèle ex vivo (2) Corrélation entre les 2 méthodes in vivo (référence) et ex vivo (alternative) Rapport observé des conc plasma sang de cordon / sang maternel 0,0 0,4 0,8 1,2 0,1 0,2 0,3 FTR corrigé TFV RAL LPV rho = 0,85 p = 0,006 DRV NFV SQV T20 3TC FTC Conclusions Le modèle ex vivo de double perfusion de cotylédon humain à terme représente une bonne alternative à la méthode in vivo classique, en particulier pour des composés potentiellement toxiques pour le fœtus Les INTI traversent bien la membrane placentaire pour s’accumuler dans le liquide amniotique (probablement en raison d’une réciprocité du passage moindre) Les IP (plus fixés aux protéines plasmatiques) traversent moins bien la membrane placentaire Enfurvirtide ne passe pratiquement pas la membrane placentaire en raison de sa masse moléculaire élevée Le RAL présente une bonne diffusion à travers la membrane placentaire Madelain V, CROI 2018, Abs. 810

Traitement ARV et allaitement maternel (1)
120 Traitement ARV et allaitement maternel (1) Objectifs Synthèse de la littérature sur les données PK dans le lait maternel Diffusion selon la classe d’ARV : INNTI : moins concentrés dans le lait maternel que dans le plasma (excepté ETR) IP : très faible diffusion dans le lait maternel, probablement en raison de leur forte fixation protéique plasmatique INTI : expositions très variables dans le lait maternel mais peuvent s’accumuler dans ce compartiment (excepté TFV qui est ionisé dans le plasma maternel) TFV n’est donc jamais détectable chez les enfants allaités en raison aussi de sa faible biodisponibilité orale lorsqu’il n’est pas sous forme de pro-drogue Rapport des expositions lait/plasma maternel des ARV (médiane, IQR) ARV Transfert (%) N études NVP 59 ( ) 17 EFV 78 ( ) 2 ETR 244 ( ) LPV 22 ( ) 6 NFV 10 (8 - 12) 8 RTV 20 ( ) 5 ATV 14 ( ) 3TC 158 ( ) 14 ZDV 51 ( ) 9 ABC 85 1 d4T 98 ( ) FTC 88 ( ) 3 TFV 3 (2 - 3) Waitt C, CROI 2018, Abs. 55

Traitement ARV et allaitement maternel (2)
121 Traitement ARV et allaitement maternel (2) Risque de transmission Compatibilité des doses maternelles utilisées avec l’allaitement ? Quel risque de transmission en dehors des essais cliniques ? Quelle interprétation de l’ADN proviral ? Quelle fréquence optimale de mesure de la CV ? Optimisation des traitements ARV Quels risques de résistance virologique ou toxiques pour l’enfant VIH+ Certains schémas ARV sont-ils mieux tolérés pour l’enfant ? Certains schémas ARV ont-ils une PK plus pardonnante ? Questions non résolues et perspectives de recherche Nouveaux ARV Données PK de DTG, BIC, TAF et autres ? Etudes précoces (d’enregistrement) dans lesquelles la diffusion dans le lait est prévue ? Utilisation de la modélisation pour prédire PK et tolérance chez l’enfant Systèmes de pharmacovigilance Quels risques sur le développement fœtal/enfant ? Quelle approche dans la collection et l’analyse des données ? Quel consensus et quelles collaborations pour la réalisation de banque de données ? Waitt C, CROI 2018, Abs. 55

122 Risque élevé d’acquisition du VIH en fin de grossesse et en post-partum (1) Incidence du VIH (estimations ONUSIDA) : pendant la grossesse : 4,7 pour 100 personne-années pendant la période post-partum : 2,9 pour 100 personne-années Objectif : estimer la probabilité d’acquérir le VIH pendant la grossesse ou le post-partum par rapport aux autres moments de la vie d’une femme Méthode : 2 études longitudinales : Partners PrEP (4 747 couples) et Partners in Prevention (3 408 couples) Censure au 1er diagnostic de transmission VIH chez une femme liée au partenaire régulier 4 périodes d’intérêt : grossesse phase précoce (0-13 SA) grossesse phase tardive (13 SA à l’accouchement) post-partum (6 mois après l’accouchement) hors grossesse/post-partum Au Kenya, l’indice de fécondité est proche de 4. En considérant que l’espérance de vie d’une femme est de 63 ans dans ce pays, que la durée moyenne de la grossesse et de la période d’allaitement est de 1,75 ans, une femme Kenyane passerait 10 % de sa vie (soit environ 7 ans) avec un sur-risque d’acquisition du VIH. Heffron R, CROI 2018, Abs. 45

Caractéristiques des 2 751 femmes VIH négative à l’inclusion
123 Risque élevé d’acquisition du VIH en fin de grossesse et en post-partum (2) Caractéristiques des femmes VIH négative à l’inclusion Age, années, médiane (IQR) 32 ( ,7) Rapports sexuels avec le partenaire, dernier mois, N médian (IQR) 4,0 (2,0 - 8,0) Rapports non protégés par préservatif, dernier mois 24,4 % Grossesses durant le suivi 22,4 % Grossesses totales, n Naissances vivantes Fausses-couches Toujours en cours à la fin des études 686 426 (62,1 %) 169 (24,6 %) 91 (13,3) Incidence des 78 nouvelles infections VIH, pour 100 personne-années (IC 95 %) Total 1,62 (1,29 - 2,01) En dehors de grossesse ou du post-partum 1,25 (0,95 - 1,62) Entre la phase précoce de grossesse et la fin du post-partum Grossesse phase précoce Grossesse phase tardive Post-partum 5,37 (3,44 - 7,99) 3,75 (1,22 - 8,75) 7,02 (3, ,01) 4,68 (1, ,18) Heffron R, CROI 2018, Abs. 45

Infectiosité pour 1 000 rapports sexuels*
124 Risque élevé d’acquisition du VIH en fin de grossesse et en post-partum (3) Infectiosité pour rapports sexuels* 1 2 3 4 5 1,05 IC 95 % : 0,55 -1,87 2,19 IC 95 % : 0,38-9,32 2,97 IC 95 % : 0,66-10,85 4,18 IC 95 % : 0,72-17,70 En dehors de grossesse / post-partum Grossesse Phase précoce Phase tardive Post-partum * Calculée en considérant comme infectiosité de référence celle d’une femme de 25 ans, non enceinte, n’utilisant pas de PrEP, et dont le partenaire VIH+ a une CV plasmatique de c/ml Heffron R, CROI 2018, Abs. 45

Risque relatif d’acquisition du VIH
125 Risque élevé d’acquisition du VIH en fin de grossesse et en post-partum (4) Risque relatif d’acquisition du VIH Modèle de base* Modèle ajusté ** Période RR (IC 95 %) p En dehors de grossesse/post-partum 1,00 - Grossesse et post-partum 4,97 (2,95 - 8,38) < 0,001 2,76 (1,58 - 4,81) Grossesse phase précoce 3,20 (1,24 - 8,25) 0,02 2,07 (0,78 - 5,49) 0,14 Grossesse phase tardive 5,54 (2, ,69) 2,82 (1,29 - 6,15) 0,01 Post-partum 7,80 (3, ,02) 3,97 (1, ,51) * Ajusté sur utilisation de préservatif, période ** Ajusté sur utilisation de préservatif, période, âge, utilisation de la PrEP, charge virale du partenaire Heffron R, CROI 2018, Abs. 45

126 Cohorte ANRS-EPF : impact de 4 combinaisons thérapeutiques différentes sur la grossesse et le nouveau-né entre 2005 et 2015 (1) Caractéristiques maternelles à l’inclusion en fonction du traitement ARV LPV/r (n = 1 251) ATV/r (n = 942) DRV/r (n = 541) RAL (n = 103) p < 25 / / ≥ 35 ans, % 6,4 / 56,8 / 36,8 4,0 / 52,6 / 43,4 5,6 / 53,4 / 41,0 5,8 / 51,5 / 42,7 0,03 Nullipare, % 20,6 16,2 20,0 21,6 0,06 Origine France métropolitaine, % Afrique sub-saharienne, % Autre, % 9,7 74,8 15,5 8,2 77,3 14,5 7,5 76,7 15,9 13,6 72,8 ns Durée d’infection VIH < 5 ans, % 5 - 9 ans, % ≥ 10 ans, % 36,2 43,0 20,8 28,0 42,4 29,6 37,1 37,9 25,0 33,3 < 0,01 Stade CDC C, % 12,8 13,0 14,1 11,9 0,92 % Réf. ORa CD4 < 200/mm3 à l’inclusion 8,8 6,3 0,8 10,6 1,4 1,5 0,2 CV > 50 c/ml à l’inclusion 19,5 22,1 0,6 CD4 < 200/mm3 à l’accouchement 6,2 4,1 0, 7 6,8 1,1 CV > 50 c/ml à l’accouchement 11,4 9,8 0,9 14,8 1,3 4,7 0,4 0,09 Modification TRT en cours de grossesse, % 29,4 1,2 11,7 44,7 2,3 0,01 Pas de différence entre les 4 combinaisons thérapeutiques concernant les paramètres immuno-virologiques. Modification de traitement ARV significativement plus fréquente sous RAL, avec une tendance à plus de modifications sous ATV/r. En revanche, peu de modifications du traitement ARV à base de RAL quand la femme est déjà sous RAL au moment de la conception (66 % des 103 femmes qui étaient déjà sous RAL au moment de la conception ont gardé le même traitement pendant toute la grossesse). Sibiude J, CROI 2018, Abs. 805

Issue de la grossesse en fonction du traitement ARV
127 Cohorte ANRS-EPF : impact de 4 combinaisons thérapeutiques différentes sur la grossesse et le nouveau-né entre 2005 et 2015 (2) Issue de la grossesse en fonction du traitement ARV LPV/r (n = 1 251) ATV/r (n = 942) DRV/r (n = 541) RAL (n = 103) p % ORa (IC 95 %) Hospitalisation 30,2 28,7 0,9 (0,7 - 1,1) 29,5 0,9 (0,7 - 1,2 22,7 0,6 (0,3 - 1,2) 0,42 Pré-eclampsie 3,0 2,4 0,9 (0,4 - 1,8) 2,7 1,0 (0,4 - 2,4) 1,1 (0,2 - 5,0) 0,97 Diabète gestationnel 8,1 12,1 1,4 (0,98 - 2,1) 7,1 0,8 (0,5 - 1,4) 13,6 1,7 (0,8 - 3,7) 0,04 Accouchement prématuré 15,9 13,4 0,8 (0,6 - 1,1) 14,4 0,9 (0,7 - 1,2) 10,7 Malformation congénitale 2,6 2,3 0,9 (0,5 - 1,8) 0,9 (0,4 - 2,0) 2,2 1,0 (0,2 - 4,2) 0,98 Poids de naissance < 3ème percentile 5,4 4,9 0,9 (0,6 - 1,4) 4,8 0,9 (0,5 - 1,5) 1,1 0,2 (0,1 - 1,4) 0,41 Taille à la naissance < 3ème percentile 5,5 5,3 1,0 (0,6 - 1,6) 1,0 (0,6 - 1,8) 4,7 0,9 (0,3 - 2,5) 0,99 Périmètre crânien 3,4 1,2 (0,6 - 2,1) 3,8 1,3 (0,7 - 2,7) 3,5 1,2 (0,4 - 4,3) 0,87 Infection VIH 0,2 ND NA Pas de différence entre les 4 ARV (toutefois faible effectif pour RAL) Sibiude J, CROI 2018, Abs. 805

Exposition RAL 1er trimestre Exposition RAL 2ème / 3ème trimestre
128 Utilisation de RAL pendant la grossesse au Royaume-Uni et en Irlande ( ) Parmi femmes enceintes entre 2008 et 2016, 709 ont reçu RAL Origine ethnique : blanche : 23,8 %, noire : 69,7 % FDR VIH : hétérosexuel : 86,6 %, UDIV : 2,1 %, transmission verticale : 3,7 % Infection VIH diagnostiquée, avant la grossesse : 72,5 %, lors de la grossesse : 27,5 % ARV au moment de la conception : 57,7 % Initiation de RAL (n = 694), 1er trim. : 26,5 %, 2ème trim. : 27,5 %, 3ème trim. : 45,9 % Prise en charge tardive (> 27 SA) : 11,5 % CV maternelle > 50 c/ml dans les 30 jours précédant l’accouchement (n = 555) : 29,5 % Malformations / anomalies congénitales en fonction du moment d’introduction de RAL Malformations/anomalies Exposition RAL 1er trimestre Exposition RAL 2ème / 3ème trimestre Total Cardiaque 2 4 Appareil digestif haut / bas 1 * 3 Rénale / Urinaire Hanches 1 Bec de lièvre / Fente palatine Pulmonaire Cérébrale Anomalies chromosomiques Autres anomalies / syndromes 2 + 1 2 ** 5 Total malformations / anomalies 7 15 22 Augmentation progressive de l’utilisation de RAL, pendant la grossesse, entre 2008 et 2016. Données rassurantes sur l’utilisation de RAL au 1er trimestre de la grossesse. EUROCAT : European surveillance of congenital anomalies. * Mort-né ; ** Date d’initiation RAL inconnue, supposée au 2ème trimestre X : malformation correspondant aux critères EUROCAT X : malformation ne correspondant pas aux critères EUROCAT Sconza R, CROI 2018, Abs. 806

Concentrations plasmatiques de DTG (ng/ml)
129 Essai DolPHIN-1 : pharmacocinétique de DTG initié au 3ème trimestre de la grossesse 60 femmes enceintes se présentant pour une prise en charge au-delà de la 28ème SA Randomisation (1:1) : 2 INTI + EFV vs 2 INTI + DTG 50 mg qd Pharmacocinétique de DTG réalisée deux semaines après l’initiation du traitement ARV (0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24h post-dose) et deux semaines après l’accouchement Analyse intermédiaire après 16 inclusions (les résultats PK de DTG sont présentés uniquement pour 8 femmes car les 8 autres avaient des concentrations plasmatiques indétectables par défaut d’observance) 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Heures post-dose Concentrations plasmatiques de DTG (ng/ml) 3ème trimestre Post-partum Paramètres pharmacocinétiques de DTG, moyennes géométriques (IC 95 %) 3ème trimestre (n = 7) Post-partum (n = 2) Cmax (ng/ml) ( ) 4 224 et 4 055 C24 (ng/ml) 778 ( ) 1 211 et 603 ASC24 (ng.h/ml) ( ) et Essai conduit en Afrique du Sud et en Ouganda. Conclusion : selon les auteurs la dose de DTG 50 mg qd parait suffisante au 3ème trimestre de la grossesse. Cependant, selon les auteurs, vu les C24 observées, le doublement de la dose de DTG au 3ème trimestre pourrait être envisagé Khoo S, CROI 2018, Abs. 807

130 Etude ANRS Promise : toxicité mitochondriale inattendue de LPV/r chez les nouveau-nés traités non-infectés Etude ANRS Promise : prophylaxie par LPV/r versus 3TC chez les nouveau-nés non-infectés pendant les 6 mois d’allaitement (mères VIH+ non traitées), avec CD4 > 350 c/mm3 ADNmt (n copies/cellules, médiane [IQR]) à J7 de vie et à la semaine 50 Tous (n = 201) LPV/r (n = 97) 3TC (n = 104) 500 1 000 1 500 904 571 947 622 868 555 p = 0,27 p < 0,01 J7 S50 Conclusions Déplétion en ADNmt chez les enfants non-infectés traités par LPV/r, persistante jusqu’à 6 mois après l’arrêt de l’exposition Toxicité mitochondriale inattendue de LPV/r, supérieure à celle de 3TC Monnin A, CROI 2018, Abs. 878

131 Augmentation de l’inflammation/activation chez les enfants exposés non-infectés (1) Etude au Brésil Enfants nés de mère VIH+, exposés aux ARV et non-infectés, non allaités Groupe contrôle d’enfants nés de mère VIH- Comparaison des marqueurs D’inflammation : TNFRIs, TNFRIIs, IL-6, D-dimères, IP-10, VCAM, CRPus D’activation monocytaire : CD14s, CD163s D’oxydation des lipides : LDL-Ox Critères d’inclusion Naissances à terme (> 37 SA) Poids de naissance > g Grossesse non gémellaire Aucune malformation congénitale Absence d’infection par le VIH confirmée pour les enfants nés de mère VIH+ Mussi-Pinhata M, CROI 2018, Abs. 880

Enfants exposés non-infectés
132 Augmentation de l’inflammation/activation chez les enfants exposés non-infectés (2) Caractéristiques des mères et des enfants Enfants exposés non-infectés (n = 87) Enfants non-exposés (n = 88) p Mères Age moyen, années Origine ethnique : noire 27,7 28,7 % 25,5 8 % 0,02 < 0,0001 Césarienne 42,5 % 15,9 % 0,0002 ARV pendant la grossesse 2 INTI+ 1 IP 2 INTI+ 1 INNTI 87 (100 %) 55 (63 %) 21 (24 %) CV à l’accouchement < c/ml 81 % CD4/mm3 maternels (à l’accouchement) < 200 > 500 9 % 45 % 45 % Enfants Terme à la naissance (SA) 38,6 39,3 0,001 Poids à la naissance / à 6 mois (kg) 3,14 / 5,9 3,38 / 8,5 < 0,0001 Taille à la naissance / à 6 mois (cm) 48,2 / 53,5 55,5 / 68,8 Absence d’appariement entre les 2 groupes avec des caractéristiques significativement différentes Mussi-Pinhata M, CROI 2018, Abs. 880

133 Augmentation de l’inflammation/activation chez les enfants exposés non-infectés (3) Age enfants Marqueurs Exposés non-infectés Non-exposés p Naissance TNFRIs (pg/ml) 3,32 3,15 < 0,0001 IL-6 (pg/ml) 0,78 0,42 D-dimères (ng/ml) 3,17 3,21 ns IP10 (pg/ml) 2,06 1,87 0,001 LDL-Ox (mU/l) 4,40 4,14 TNFRIIs (pg/ml) 3,64 3,60 VCAM (ng/ml) 3,22 3,42 CRPus (ng/ml) 3,27 2,56 CD14s (pg/ml) 3,04 2,80 CD163s (ng/ml) 2,72 2,75 A 6 mois TNFRIs(pg/ml) 3,06 2,96 0,36 0,13 2,78 2,95 0,0003 2,01 2,21 4,49 4,57 0,003 3,55 3,62 0,02 3,13 3,23 3,05 2,93 3,26 0,03 2,89 2,90 Augmentation, dès la naissance, des marqueurs d’inflammation et d’activation monocytaire chez les enfants exposés non-infectés par rapport aux non-exposés. Cette augmentation peut persister jusqu’à 6 mois de vie. Mussi-Pinhata M, CROI 2018, Abs. 880

134 V. Comorbidités V. 1. Tuberculose

135 Etude XPRES : évaluation du système Xpert sur la mortalité après l’initiation du traitement ARV (1) Botswana, 22 centres de référence : depuis 2012, chez tous les patients VIH > 12 ans, comparaison successive de 3 stratégies lors de l’initiation du traitement ARV Analyse rétrospective : dépistage standard tuberculose, pas de recherche intensive des perdus de vue, diagnostic tuberculose sur ED des crachats Dépistage renforcé avec recherche des perdus de vue et diagnostic sur ED des crachats Dépistage renforcé + examen des crachats par système Xpert MTB/RIF Objectif : diminution de 50 % de la mortalité à 6 mois entre dépistage standard et dépistage renforcé + Xpert Résultats : le dépistage renforcé de la tuberculose, avec ou sans système Xpert, diminue la mortalité de 20 % à 6 mois et 25 % à 12 mois dans une région de forte prévalence de la tuberculose  Importance du renforcement en ressources humaines pour le dépistage et le maintien des patients dans le soin  Pas de bénéfice supplémentaire au remplacement de l’ED des crachats par le système Xpert Vérification diminution mortalité à 6 et 12 mois. Auld AF, CROI 2018, Abs. 31

136 Etude XPRES : évaluation du système Xpert sur la mortalité après l’initiation du traitement ARV (2) Caractéristiques à l’inclusion (J0 traitement ARV) et devenir J0 Dépistage standard Dépistage renforcé Dépistage renforcé + Xpert N inclus 8 980 1 768 4 215 Femme (dont enceinte), % 63 (16 ) 68 (23) 66 (32) CD4/mm3, médiane 184 246 241 Sous traitement anti-BK, % 4 2 3 Devenir Dépistage pour symptômes de tuberculose, % 14 100 Présence de symptômes évocateurs de tuberculose,% 6 30 31 Diagnostic de tuberculose, % 1 5 Mortalité à 6 mois, % 5,3 3, 2 3,0 Mortalité à 12 mois (pour 100 patient-années) 7,3 4,0 HRa = 0,72 (0,54 - 0,97) p = 0,033 4,6 HRa = 0,76 (0,61 - 0,95) p = 0,015 Auld AF, CROI 2018, Abs. 31

137 Essai STAMP : tests urinaires pour le dépistage de la tuberculose ? (1) Question : le dépistage de la tuberculose sur un échantillon d’urine permet-il d’augmenter les diagnostics et de réduire la mortalité ? Etude randomisée (1 hôpital au Malawi et 1 hôpital en Afrique du Sud) adultes VIH hospitalisés depuis moins de 48 heures (exclusion si traitement tuberculose active au cours des 12 derniers mois ou tuberculose latente au cours des 6 derniers mois) Standard of Care Crachat Xpert MTB/RIF Intervention Crachat Xpert MTB/RIF + Urine TB-LAM + Xpert MTB/RIF Résultats communiqués à l’équipe médicale en charge du patient « Positif » ; « Négatif » ; « Non fait » Prise en charge usuelle (y compris décision ou non de bilan complémentaire, de traitement anti-BK) Critères de jugement Principal : mortalité à J56 Secondaires : diagnostic de tuberculose, traitement anti-BK Randomisation 1 : 1 LAM = lipoarabinomannane Gupta-Wright A, CROI 2018, Abs. 38LB

Caractéristiques à l’inclusion
138 Essai STAMP : tests urinaires pour le dépistage de la tuberculose ? (2) Caractéristiques à l’inclusion SOC (n = 1 287) Intervention (n = 1 287) Malawi (n = 1 316) Afrique du Sud (n = 1 258) Age moyen, ans 39,6 39,7 - Découverte VIH, % 16,5 15,1 Sous ARV, % 87 84,7 92,1 79 CD4/mm3, médiane 222 231 Toux, % 52,9 50,6 46,4 57,3 Tuberculose suspectée cliniquement, % 38,5 39,1 27,0 51,1 Dans le groupe « intervention », parmi les 210 tuberculoses microbiologiquement documentées 85 étaient + en crachat-Xpert 74 étaient + en urine-Xpert 158 étaient + en urine-LAM 124 étaient + seulement sur l’urine (dont 87 uniquement sur urine-LAM et 13 sur urine-Xpert) Gupta-Wright A, CROI 2018, Abs. 38LB

139 Essai STAMP : tests urinaires pour le dépistage de la tuberculose ? (3) Risque de décès à J56, % Différence (% et IC 95 %) SOC Intervention ≠ ajustée (IC 95 %) p Total 21,1 18,3 - 2,8 (- 5,8 ; 0,3) 0,074 CD4/mm3 à l’admission < 100 35,7 28,8 - 7,1 (- 13,7 ; - 0,4) 0,036 ≥ 100 14,6 14,0 - 0,1 (-3,3 ; 3,1) 0,963 Hémoglobine, g/dl, à l’admission < 8 38,9 29, - 9,0 (-16,6 ; -1,3) 0,021 ≥ 8 15,8 15,0 - 0,9 (- 4,1 ; 2,3) 0,580 TB cliniquement suspectée à l’admission Oui 27,5 21,2 - 5,7 (-11,0 ; -0,5) 0,033 Non 17,2 16,4 - 0,8 (- 4,4 ; 2,9) 0,682 -10 -15 5 -5  En faveur de l’intervention Diagnostic intra-hospitalier de tuberculose, % SOC Intervention ≠ ajustée (IC 95 %) p TB diagnostiquée 14,9 21,9 7,3 (4,4 ; 10,2) < 0,001 TB cliniquement suspectée à l’admission Oui 28,9 33,9 4,7 (-1,1 ; 10,4) 0,11 Non 6,2 14,2 8,0 (5,0 ; 11,1) CD4/mm3 à l’admission < 100 31,1 38,3 7,9 (1,1 ; 14,5) 0,021 ≥ 100 8,2 15,2 7,0 (4, 1 ; 10,0) Cette étude montre de manière non univoque le bénéfice du test de screening urine-LAM et urine-Xpert : pour le dépistage de la tuberculose dans une population de patients VIH à haute prévalence de tuberculose ; pour réduire la mortalité chez les patients avec hémoglobine < 8 g/dl, ou CD4 < 100/mm3 ou avec suspicion clinique de tuberculose. L’OMS ne recommande pas actuellement (2018) l’utilisation du test urinaire LAM pour le dépistage de la tuberculose : cette étude amène à discuter cette recommandation. SOC : standard of care (Crachat Xpert MTB/RIF) Intervention : Crachat Xpert MTB/RIF + Urine TB-LAM + Xpert MTB/RIF Gupta-Wright A, CROI 2018, Abs. 38LB

140 Essai STATIS : traitement anti-tuberculeux systématique vs guidé sur tests chez les patients VIH avec CD4 < 100/mm3 (1) Question : quelle est la meilleure option pour réduire la mortalité chez les patients VIH avec CD4 < 100/mm3 démarrant le traitement ARV : screening renforcé par nouveaux tests BK vs traitement anti-BK systématique ? Etude randomisée, 4 pays, 6 centres, patients : Dépistage renforcé de tuberculose active avant l’initiation du traitement ARV (crachat Xpert MTB/RIF + urine LAM + Radio Thorax) puis chaque fois que apparition de symptômes compatibles avec tuberculose, et traitement uniquement des tuberculoses confirmées Traitement anti-BK systématique (HRZE 2 mois + HR 4 mois) Critères d’inclusion Patient VIH adulte, naïf d’ARV CD4 < 100/mm3 Absence de traitement pour tuberculose au cours des 5 dernières années, absence de traitement préventif anti-BK Traitement ARV = TDF/XTC ou ZDV/3TC + EFV Introduction à J0 dans bras 1 si absence de tuberculose ou à J15 dans bras 2 ou dans bras 1 si tests tuberculose + Blanc FX, CROI 2018, Abs. 29LB

141 Essai STATIS : traitement anti-tuberculeux systématique vs guidé sur tests chez les patients VIH avec CD4 < 100/mm3 (2) Critères de jugement Principal : décès toute cause ou infection bactérienne invasive à S24 Secondaires Décès Infection bactérienne invasive Tuberculose Evénements cliniques grade 3-4 Evénements indésirables grade 3-4 IRIS Blanc FX, CROI 2018, Abs. 29LB

142 Essai STATIS : traitement anti-tuberculeux systématique vs guidé sur tests chez les patients VIH avec CD4 < 100/mm3 (3) Caractéristiques à l’inclusion et au suivi Dépistage renforcé tuberculose (n = 525) Traitement anti-BK systématique (n = 522) Femme, % 42 41 Age médian, années 35 CD4/mm3, médiane 28 ( ) 32 ( ) CV, log10 c/ml, médiane 5,5 5,4 Survenue 1er épisode de tuberculose, % 17,7 2,6 Situation à S24, % Toujours suivi Perdu de vue, retrait consentement Décédé Traitement anti-BK initié Traitement ARV initié 89,1 4 6,9 16,4 99,6 90,2 3,5 6,3 99,8 97,7 Blanc FX, CROI 2018, Abs. 29LB

143 Essai STATIS : traitement anti-tuberculeux systématique vs guidé sur tests chez les patients VIH avec CD4 < 100/mm3 (4) Critère principal : probabilité décès ou IBI (%) Probabilité décès (%) 4 8 12 16 20 24 5 10 15 525 522 504 507 493 495 486 492 484 480 475 473 470 Semaines 8,0 8,4 HR = 0,93 (0,61 - 1,42) 4 8 12 16 20 24 5 10 15 525 522 511 510 502 498 492 495 489 487 486 480 481 477 Semaines 6,41 6,90 Dépistage renforcé TRT BK systématique Probabilité infection bactérienne invasive (IBI) [%] Probabilité toxicité grade 3-4 (%) 4 8 12 16 20 24 5 10 15 525 522 500 505 488 492 482 487 479 480 475 472 462 464 Semaines 2,6 3,0 4 8 12 16 20 24 5 10 15 525 522 490 453 478 436 469 427 465 418 462 409 456 403 Semaines 16,3 6,5 HR = 2,7 (1,8 - 4,0) Blanc FX, CROI 2018, Abs. 29LB

144 Essai HIRIF : rifampicine à forte dose pour le traitement de la tuberculose pulmonaire 180 adultes ans, poids > 30 kg, tuberculose pulmonaire isolée Randomisation : rifampicine 10 mg/kg vs 15 mg/kg vs 20 mg/kg, en association à isoniazide, ethambutol et pyrazinamide (+ vitamine B6), pendant 2 mois, puis rifampicine 10 mg /kg + Isoniazide + vitamine B6 pendant 4 mois Dose arrondie au poids : ex : kg = 30 kg ; kg = 45 kg ; kg = 60 kg Pharmacocinétique Cmax et ASC0-6h augmentent avec la majoration de dose de RFP, mais important chevauchement 50 % des patients avec la dose de 10 mg/kg ont des concentrations inférieures au seuil thérapeutique Pharmacodynamie : D log10 CFU/ml/j diminue significativement avec l’augmentation de la dose de RFP et l’augmentation de l’ASC0-6h RFP Négativation des cultures de crachats à S8 (analyse en ITT) de l’ordre de 75 %, sans différence entre les 3 doses de RFP Tolérance RFP : similaire dans les 3 bras Conclusion : pas de bénéfice démontré à l’augmentation de la dose de RFP Limites : le choix de la dose de RFP ayant été fait selon le groupe de poids et non le poids réel, les différences de dose médiane sont seulement de l’ordre de 75 mg pour les 2 doses de 15 mg/kg et 20 mg/kg Etude réalisée au Pérou. Velasquez GE, CROI 2018, Abs. 39LB

Essai INSPIRING : DTG pour le traitement de la tuberculose (1)
145 Essai INSPIRING : DTG pour le traitement de la tuberculose (1) 113 patients naïfs d’ARV, avec tuberculose RFP-S : randomisation EFV ou DTG + 2 INTI Initiation traitement anti-BK par HRZE 2 mois puis HR 4 mois Groupe DTG (n = 69) : introduction DTG 50 mg bid + 2 INTI, en médiane à J35 Poursuite DTG 50 mg bid jusqu’à 2 semaines après arrêt du traitement anti-BK puis DTG 50 mg/j Caractéristiques à l’inclusion (groupe DTG) CV médiane : 5,10 log10 c/ml ; CV > c/ml : 64 % CD4/mm3, médiane : 208 ; CD4 ≤100/mm3 : 19 % INTI : TDF chez 74 % des patients Analyse à S48 (ITT, snapshot) groupe DTG CV < 50 c/ml = 81 % (IC 95 % : ) vs 89 % groupe EFV 1 échec virologique confirmé sans émergence de mutation de résistance Réponse CD4 : + 146/mm3 Aucun arrêt pour événement indésirable, cytolyse hépatique (ALAT 5-10 LSN) = 1 (1 %) IRIS-BK = 4 (6 %) vs 9 % sous EFV Dooley K, CROI 2018, Abs. 33

Concentration pré-dose DTG Moyenne géométrique, ng/ml (IC 90 %), CV %
146 Essai INSPIRING : DTG pour le traitement de la tuberculose (2) Concentration pré-dose DTG Moment du dosage n Moyenne géométrique, ng/ml (IC 90 %), CV % DTG avec RFP S8 41 852 ( ), 118 % S24 22 942 ( ), 276 % DTG sans RFP (RFP stoppée à S24) S36 16 1 143 ( ), 151 % S48 12 591 ( ), 359 % Concentrations DTG voisines de celles observées avec DTG 50 mg qd sans RFP Conclusion : DTG 50 mg bid + 2 INTI est efficace et bien toléré chez le patient traité pour tuberculose avec RFP Dooley K, CROI 2018, Abs. 33

147 Essai BRIEF-TB : INH / rifapentine 1 mois en prévention de la tuberculose active chez les VIH (1) Essai multicentrique, international, randomisé, sans insu 3 000 patients VIH ≥ 13 ans, pas d’argument pour une tuberculose active et : IDR + ≥ 5 mm et/ou Quantiferon+ OU habitant dans une région de haute prévalence de tuberculose (i.e. ≥ 60/ ) Randomisation 1:1, stratifiée sur CD4/mm3 (< 100 vs vs > 250) et sur traitement ARV en cours (non ou oui [seuls EFV et NVP autorisés]) Groupe témoin : INH 300 mg /j (+ vitamine B6) x 36 semaines INH 300 mg /j (+ vitamine B6) + rifapentine (450 mg/j si < 45 kg, 600 mg/j si ≥ 45 kg) x 4 semaines Critère jugement : incidence à 36 mois de tuberculose, décès par tuberculose ou décès de cause inconnue Objectif : non-infériorité de INH / rifapentine Borne supérieure de l’IC 95 % de la différence de taux de tuberculose pour 100 patient-années : 62,5 % Pays participants : Afrique du Sud, Pérou, Botswana, Haïti, Thaïlande, Malawi, Brésil, Kenya, Zimbabwe, Etats-Unis. Swindells S, CROI 2018, Abs. 37LB

148 Essai BRIEF-TB : INH / rifapentine 1 mois en prévention de la tuberculose active chez les VIH (2) Caractéristiques à l’inclusion et survenue du critère principal INH 9 mois INH / rifapentine 1 mois Différence du risque relatif d’incidence CD4/mm3 à J0, médiane 469 473 - CV indétectable, % 80 79 Survenue critère principal, n Tuberculose active, confirmée, n Tuberculose active, probable, n Décès par tuberculose, n Décès de cause inconnue, n 33 14 10 2 7 32 Incidence /100 patient-années Ensemble des patients CD4 ≤ 250/mm3 0,67 1,275 0,65 1,931 - 0,023 (IC 95 % : - 0,45 ; 0,3) 0,656 (- 0,75 ; 2,06) Parmi les patients avec tuberculose, testés pour la sensibilité du BK (12/33 INH 9M et 15/21 INH/rifapentine 1M) on observe : Résistance à INH chez respectivement 1/12 et 2/15. Résistance à RIF chez respectivement 1/12 et 1/15. Tolérance : globalement bonne Plus de toxicité hématologique avec INH / rifapentine 1 mois Plus de toxicité hépatique et neurologique avec INH 9 mois Conclusion : non-infériorité de INH / rifapentine 1 mois pour la prévention de la tuberculose chez les patients VIH peu immunodéprimés Swindells S, CROI 2018, Abs. 37LB

V. 2. Co-infection VHB ou VHC
149 V. Comorbidités V. 2. Co-infection VHB ou VHC

Délai perte Ag HBs (Kaplan-Meier)
150 Perte de l’Ag HBs chez les patients VIH-VHB Ag HBs+ : plus fréquente sous TDF Etude rétrospective, cohorte Dat’AIDS 1 419 patients VIH, co-infectés VHB (Ag HBs+) débutant un traitement ARV actif sur VHB 150 avec 3TC ou FTC, suivi médian 84 mois 489 avec TDF(+ 3TC ou FTC), suivi médian 61 mois 780 avec 3TC ou FTC (suivi médian 72 mois) puis TDF (± 3TC ou FTC), suivi médian 87 mois Négativation Ag HBs : 0,7/100 patient-années Séroconversion Ac HBs+ : 0,5/100 patient-années Négativation Ag HBs et séroconversion Ac HBs+ significativement plus fréquente sous TDF Analyse multivariée : perte Ag HBs associée à Origine africaine : OR = 2,32 Nadir CD4 élevé (/100/mm3) : OR = 1,08 Introduction rapide, après le diagnostic d’un traitement anti-VHB : OR = 0,95 Traitement avec TDF : OR = 3 Durée traitement anti-VHB (/mois) : OR = 1,08 Délai perte Ag HBs (Kaplan-Meier) 24 48 72 96 120 144 5 10 15 Mois depuis initiation traitement anti-VHB 2ème ligne TDF (± 3TC ou FTC) 1ère ligne TDF (± 3TC ou FTC) 1ère ligne 3TC ou FTC Délai séroconversion Ac HBs+ 24 48 72 96 120 144 5 10 15 2ème ligne TDF (± 3TC ou FTC) 1ère ligne TDF (± 3TC ou FTC) 1ère ligne 3TC ou FTC Mois depuis initiation traitement anti-VHB Gantner P, CROI 2018, Abs. 617

L’incidence de l’infection VHC chez les HSH VIH continue d’augmenter
151 L’incidence de l’infection VHC chez les HSH VIH continue d’augmenter Etude rétrospective, cohorte Dat’AIDS, patients VIH, avec suivi VHC (dépistage primo-infection ou réinfection) entre 2012 et 2016 patients VHC négatifs, 47,6 % HSH ( patient-années de suivi) : dépistage de 219 infections VHC, dont 188 (86 %) chez HSH 3 406 patients avec infection VHC guérie (Ac+ et PCR négative), 19,4 % HSH et 49 % UDIV ( patient-années de suivi) : dépistage de 73 réinfections VHC, dont 70 % chez HSH HSH Autres groupes à risque 0,35 0,92 2012 2013 2014 2015 2016 0,0 0,5 1,0 1,5 /100 p-a p < 0,001 p = 0,449 Premières infections VHC 0,43 1,11 0,04 0,20 p = 0,001 p = 0,010 0,0 0,5 1,0 1,5 /100 p-a 2012 2013 2014 2015 2016 Ensemble infections VHC 2,52 2,90 2012 2013 2014 2015 2016 1 2 3 4 5 6 /100 p-a p = 0,815 p = 0,089 Réinfections VHC Conclusion :  régulière de l’incidence de l’infection VHC chez HSH VIH ; incidence ré-infection > primo-infection : poursuite pratiques à risque après guérison VHC nécessitant interventions comportementales Cotte L, CROI 2018, Abs. 591 ; Pradat P. AIDS 2018, Fev 12 (ePub ahead of print)

152 Incidence de l’infection VHC chez les HSH VIH et les HSH utilisateurs de PrEP Cohorte Dat’AIDS HSH VIH 98,4% sous ARV, CV < 50 c/ml : 89,7 % Ac VHC+ : 6,4 % Parmi les avec Ac VHC négatif ayant eu un contrôle sérologique en 2016 : primo-infection VHC chez 42 (incidence : 1,01/100 patient-années) Parmi les 452 avec Ac VHC+ guéris du VHC (PCR négative) ayant eu un contrôle sérologique en 2016 : réinfection VHC chez 15 (3,14/100 patient-années) Au total : incidence VHC aiguë chez les HSH VIH en 2016 = 1,23/100 patient-années 930 HSH sous PrEP Suivi sérologique VHC chez 916 personnes entre janvier 2016 et mai 2017 Survenue de 10 primo-infections VHC (incidence : 1,03/100 patient-années) et 2 réinfections Au total : incidence VHC aiguë chez les HSH sous PrEP en 2016 = 1,24/100 patient-années Conclusion : l’incidence d’une 1ère infection VHC et de toutes les infections VHC aiguës est similaire entre les HSH VIH et ceux sous PrEP. Ceci suggère des pratiques à risque similaires dans les 2 populations Cotte L, CROI 2018, Abs. 590

153 Incidence de la réinfection VHC chez les HSH à l’ère des antiviraux directs (1) Etude prospective, multicentrique, en Allemagne (9 centres), chez les personnes infectées par le VHC et recevant un traitement anti-VHC actif à partir de 2014 Définition de la réinfection : ARN-VHC détectable après l’obtention d’une RVS, ou modification du génotype VHC Population : patients VHC+ (mono et co-infectés VIH) ayant obtenu une RVS. Suivi global : patient-années. Survenue de 41 réinfections Caractéristiques des 41 cas de réinfection VHC Sexe masculin 100 % Age (années), médiane (ET) 47 (8,5) Co-infection VIH/VHC 83 % HSH 88 % dont 28 % également UDIV UDIV 12 % Délai entre RVS et réinfection (semaines), médiane (IQR) 63 ( ) Prévalence réinfection : 14,1 % chez HSH vs 0,7 % chez UDIV Ingiliz P, CROI 2018, Abs. 612

Incidence de réinfection VHC pour 100 patient-années
154 Incidence de la réinfection VHC chez les HSH à l’ère des antiviraux directs (2) Incidence de réinfection VHC pour 100 patient-années HSH UDIV Globale 9,4 0,7 1,8 Une étude, réalisée au sein de la cohorte suisse (Salazar-Vizcaya L, CROI 2018, Abs. 130) met en évidence qu’environ un tiers des transmissions VHC chez les HSH en Suisse se produit avec des personnes résidant dans un autre pays d’Europe, témoignant de « l’internationalisation » de l’épidémie chez les HSH. Conclusion : les HSH VIH sont à haut risque de réinfection par le VHC. L’incidence de la réinfection chez les HSH VIH n’a pas diminué, voire a augmenté, par rapport à l’ère du traitement à base d’IFN et ribavirine Ingiliz P, CROI 2018, Abs. 612

Etude Swiss HCVree : TASP VHC chez les HSH VIH+ suisses (1)
155 Etude Swiss HCVree : TASP VHC chez les HSH VIH+ suisses (1) Objectif : faisabilité d’une approche d’élimination du VHC chez les HSH co-infectés VIH-VHC de la SHCS 3 étapes de 9 mois chacune 1ère phase (octobre juin 2016) : Identifier les potentiels transmetteurs du VHC Dépistage par PCR VHC chez les HSH lors de la visite programmée semestrielle de la cohorte Suisse SHCS 2ème phase (juillet février 2017) : Traiter et conseiller les potentiels transmetteurs Traitement par elbasvir/grazoprevir (fourni par MSD) ou autre thérapeutique si contre-indication Intervention comportementale 3ème phase (mars novembre 2017) : Identifier et traiter les nouveaux transmetteurs Nouveau dépistage pour évaluer prévalence post-intervention SHCS : Swiss HIV Cohort Study. Braun D, CROI 2018, Abs. 81LB

156 Etude Swiss HCVree : TASP VHC chez les HSH VIH+ suisses (2) 1ère phase : dépistage systématique (PCR VHC) population HSH VIH+ 9 128 patients VIH+ suivis dans la cohorte SHCS 4 257 (47 %) enregistrés comme HSH 3 722 (87 % des HSH) dépistés par PCR VHC 177 (4,8 %) PCR VHC+ Génotype 1 ou 4 : 94 % - Génotype 2 ou 3 : 6 % 30 (17 %) infections VHC incidentes (test VHC négatif avant 1ère phase et PCR VHC+ en 1ère phase) 147 (83 %) infections VHC chroniques (test VHC positif avant 1ère phase) 2ème phase : traitement des dépistés par EBR/GZR 12 semaines (ou si contre-indiqué, traitement selon recommandations EASL/IDSA), n = 161 RVS12 = 99,5 % Braun D, CROI 2018, Abs. 81LB

157 Etude Swiss HCVree : TASP VHC chez les HSH VIH+ suisses (3) 3ème phase : nouveau dépistage de tous les HSH de la cohorte inclus dans la cohorte SHCS 3 722 HSH (87 %) dépistés par PCR VHC 28 (0,8 %) PCR VHC+ 16 (57 %) infections incidentes 12 (43 %) infections non traitées dans 1ère phase 22/28 (76 %) traités durant la 3ème phase (RVS12 : 100 %) Synthèse 1ère phase : découverte de 193 infections VHC avec réplication (PCR+) parmi HSH VIH+ (5,2 %) 2ème phase : traitement accepté par 95 % des patients avec RVS12 > 99 % Un dépistage systématique associé à un traitement rapide de l’infection VHC et à une intervention comportementale de réduction des risques a permis de diminuer d’au moins 50 % en 2 ans l’incidence de l’infection VHC et peut donc servir de modèle à l’élimination du VHC dans population HSH co-infectée VIH/VHC Braun D, CROI 2018, Abs. 81LB

GLE/PIB + SOF + RBV en retraitement des échecs de GLE/PIB
158 GLE/PIB + SOF + RBV en retraitement des échecs de GLE/PIB 23 patients avec antécédent d’échec de traitement par GLE/PIB dans les essais de phase 3 Retraitement par GLE/PIB 300/120 mg qd + SOF 400 mg qd + RBV mg bid 12 semaines si génotype non-3, absence de cirrhose, pas de traitement antérieur par inhibiteur NS5A ou IP (autre que GLE/PIB) 16 semaines si génotype 3, ou cirrhose ou traitement antérieur par inhibiteur NS5A ou IP (autre que GLE/PIB) RVS12 = 96 % (22/23) 1 rechute à la semaine 4 après la fin du traitement : génotype 1 avec traitement antérieur par inhibiteur NS5A et IP (avant GLE/PIB) Evénements indésirables les plus fréquents : céphalées, prurit, vertiges, irritabilité, asthénie, insomnie Elévation ALAT grade ≥ 3, n = 1 Aucun arrêt pour événement indésirable GLE/PIB : Maviret®. Wyles D, CROI 2018, Abs. 127

159 V. Comorbidités V. 3. Autres comorbidités

Caractéristiques initiales (J0 du switch TDF vers TAF)
160 Switch TDF vers TAF chez des patients avec DMO basse : intérêt de l’ajout d’un bisphosphonate ? (1) A partir de 2 essais ( et ) de switch d’une trithérapie TDF/FTC + 3ème agent vers EVG/c/FTC/TAF, analyse sur 144 semaines des 214 patients avec T-score < -2,0 au niveau rachis lombaire ou hanche Parmi ces 214 patients, 30 patients ont reçu un bisphosphonate (BP) (alendronate n = 28, acide zolédronique n = 2) DEXA : évaluation de la DMO et du T-score après switch de TDF vers TAF et de l’effet additif potentiel de BP Caractéristiques initiales (J0 du switch TDF vers TAF) Patients avec bisphosphonate (n = 30) Patients sans bisphosphonate (n = 184) Age, médiane 50 ans 45 ans Sexe féminin 33 % 12 % Ostéoporose (T-score < -2,5) 47 % 31 % T-score hanche, médiane - 1,71 - 1,56 T-score rachis, médiane - 2,46 - 2,21 Risque fracturaire à 10 ans (FRAX) 4,84 % 2,99 % Prise de Calcium / Vitamine D 93 % 38 % Brown T, CROI 2018, Abs. 724

Évolution médiane de la DMO (%)
161 Switch TDF vers TAF chez des patients avec DMO basse : intérêt de l’ajout d’un bisphosphonate ? (2) Évolution médiane de la DMO (%) 2,1 2,5 4,0 2,3 1,7 Hanche BP Pas de BP 8 6 4 2 30 184 48 29 178 144 23 113 96 27 174 n = p = 0,29 3,3 3,1 5,1 2,6 2,2 Rachis 183 115 p = 0,002 Semaines T-score : évolution similaire après ajustement multiple sur âge, sexe, origine ethnique, IMC, tabagisme, et T-score initial avec différence toujours significative au niveau du rachis (BP vs non BP) : T-score hanche : + 0,26 vs + 0,24 (p = 0,58) T-score rachis : + 0,43 vs + 0,25 (p = 0,01) Limites : faible effectif des patients sous BP, non randomisation, durée variable d’exposition à BP, différence de prise de Ca/Vit D Conclusion : effet additif du BP seulement observé au niveau du rachis Brown T, CROI 2018, Abs. 724

162 Atteinte coronarienne infra-clinique et exposition aux ARV (Swiss HIV Cohort Study) (1) Etude transversale, 403 patients VIH ≥ 45 ans, sans ATCD coronarien, DFGe ≥ 60 ml/min Scanner cardiaque (mesure CAC score) et coroscanner Modèle de régression logistique ajusté avec pondération de probabilité inverse pour évaluer l’association entre les anomalies coronaires et l’exposition cumulée aux 10 ARV les plus prescrits (6 INTI, EFV, ATV, DRV, LPV) Résultats (durée médiane traitement ARV = 10,8 ans) CAC-Score > 0 : 46,7 % Plaque coronarienne : 53,1 % Plaque calcifiée : 37,5 % Plaque non-calcifiée/mixte : 37,2 % CAC-Score > 0 : association négative à TDF, EFV et LPV  effet protecteur Présence de plaque : association négative à TDF  effet protecteur Plaques calcifiées : association négative à EFV  effet protecteur Plaques non-calcifiées/mixtes : Association à ABC  effet favorisant Association négative à FTC  effet protecteur Kovari H, CROI 2018, Abs. 670

163 Atteinte coronarienne infra-clinique et exposition aux ARV (Swiss HIV Cohort Study) (2) ORa (IC 95 %) pour exposition cumulée (/ 5 ans) CAC score > 0 Toutes plaques 0,4 0,6 0,8 1,0 1,4 2,0 LPV DRV ATV EFV ZDV TDF 3TC FTC DDI ABC 0,68 (0,49 - 0,95) 0,73 (0,56 - 0,96) 0,64 (0,43 - 0,96) 0,4 0,6 0,8 1,0 1,4 2,0 LPV DRV ATV EFV ZDV TDF 3TC FTC DDI ABC 0,71 (0,51 - 0,99) Plaques calcifiées Plaques non calcifiées/mixtes 0,4 0,6 0,8 1,0 1,4 2,0 LPV DRV ATV EFV ZDV TDF 3TC FTC DDI ABC 0,75 (0,57 - 0,97) 0,4 0,6 0,8 1,0 1,4 2,0 LPV DRV ATV EFV ZDV TDF 3TC FTC DDI ABC 0,67 (0,46 - 0,99) 1,46 (1,08 - 1,98) Modèle ajusté sur âge, sexe, centre et pondération de probabilité inverse Kovari H, CROI 2018, Abs. 670

164 Réduction du risque d’IDM chez les patients VIH : comparaison de différentes stratégies Modélisation de l’impact de différentes interventions sur la réduction de l’incidence d’IDM à 10 ans : Consultation de tabacologie + traitement substitutif (estimation : 37 % d’arrêt du tabac à 1 an avec 10 % de rechute/an) Traitement anti-hypertenseur (hypothèse : observance 100 %) Traitement par hypolipidémiant (hypothèse : observance 100 %) Changement de ABC pour un autre ARV (hypothèse : observance 100 %) Hypothèses basées sur les données de la littérature, chez un patient ayant les caractéristiques suivantes : homme VIH+, 50 ans, sous ABC, fumeur, avec HTA et hypercholestérolémie Réduction de l’incidence d’IDM selon l’intervention (incidence à 10 ans sans intervention : 14/1 000 patient-ans) Incidence/1 000 pt-ans 7,7 9,8 11,6 12,7 4 3 2 1 - 31 % - 19 % - 11 % 10 20 30 40 50 Arrêt tabac Traitement HTA Hypolipidémiant Substitution ABC - 45 % Hsue P, CROI 2018, Abs. 692

Effets sur les plaquettes du switch de ABC/3TC vers TAF/FTC (1)
165 Effets sur les plaquettes du switch de ABC/3TC vers TAF/FTC (1) Etudes plaquettaires à partir de l’essai randomisé en double aveugle GS-US (Winston A, Lancet HIV 2018) S0 TAF/FTC qd + poursuite 3ème agent ABC/3TC qd + poursuite 3ème agent S48 556 patients VIH+ CV < 50 c/ml Sous ABC/3TC + 3ème agent S96 Collagène Métalloprotéase Plaquette sGPVI GPVI Collagen Related Peptide Glycoprotéine VI (GPVI) Récepteur au collagène de la membrane plaquettaire Régule l’activation plaquettaire en réponse à une exposition au collagène Activité médiée à travers le clivage sur la surface plaquettaire par une métallo protéase, aboutissant à la GPVI soluble (sGPVI), dosable dans le sang Des taux bas de sGPVI ont été observés chez des PVVIH préalablement à la survenue d’événements coronariens Mallon PW, CROI 2018, Abs. 80 et 677LB

Effets sur les plaquettes du switch de ABC/3TC vers TAF/FTC (2)
166 Effets sur les plaquettes du switch de ABC/3TC vers TAF/FTC (2) Dosage de la GPVI chez 535 patients Valeurs similaires à J0 dans les 2 groupes  dans les 2 groupes à S48, significativement plus importante dans le groupe TAF/FTC (p = 0,005) Sous-étude de réactivité plaquettaire (61 patients : agrégométrie avec 5 agonistes dont le collagène) Réactivité plaquettaire en réponse au collagène  réactivité plaquettaire sous TAF/FTC Expression de GPVI à la surface plaquettaire TAF/FTC (n = 29) ABC/3TC (n = 32) 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 J0 p = 0,29 p = 0,005 S4 p = 0,02 S12 8 000 6 000 4 000 2 000 J0 p = 0,70 p = 0,03 S12 La sous-étude de réactivité plaquettaire a été réalisé dans les centres de Dublin et de Londres. Conclusion Le switch de ABC/3TC vers TAF/FTC s’accompagne d’une  rapide de la réactivité plaquettaire induite par le collagène, et d’une  de l’expression du récepteur du collagène (GPVI) sur les plaquettes et des taux de GPVI soluble dans le plasma Cette hyperréactivité plaquettaire sous ABC avec trouble de l’interaction plaquette-collagène via la GPVI, réversible après switch pour TAF, pourrait contribuer à un risque augmenté d’agrégation plaquettaire et de thrombose Mallon PW, CROI 2018, Abs. 80 et 677LB

167 Essai ACTG A5314 : impact du méthotrexate sur l’activation immunitaire et la fonction endothéliale (1) Objectifs : évaluer le méthotrexate (MTX) à faible dose, chez des patients traités par ARV avec une maladie ou un facteur de risque cardiovasculaire (diabète, tabagisme, dyslipidémie ou CRP > 2 mg/l) Tolérance Effet sur l’inflammation et l’activation immunitaire Impact sur la fonction endothéliale (FMD : flow-mediated vasodilatation de l’artère humérale) et l’inflammation vasculaire (PET scan) Schéma Essai randomisé, double aveugle, MTX contre placebo pendant 24 semaines, multicentrique (22 sites aux Etats-Unis) Patients VIH+, âge > 40 ans, contrôle virologique sous ARV > 24 semaines, CD4 > 400 /mm3, maladie CV liée à l’athérosclérose ou facteur de risque CV Randomisation avec stratification sur usage en cours de statine Bras MTX : MTX 5 mg/sem. puis 10 mg/sem. puis 15 mg/sem. pour une durée totale de 24 semaines + acide folique 1 mg/j Bras placebo : placebo MTX + acide folique 1 mg/j Visite de suivi à S36 (12 semaines après arrêt traitement) Hsue P, CROI 2018, Abs. 79 ; Tawakol A, CROI 2018, Abs.684LB

168 Essai ACTG A5314 : impact du méthotrexate sur l’activation immunitaire et la fonction endothéliale (2) 176 patients randomisés (MTX n = 86, placebo n = 90) Hommes : 90 % Age médian : 54 (IQR = ) CD4 inclusion : 726/mm3 ( ) CD8 inclusion : 813/mm3 ( ) Fumeur actif : 39 % Statine : 59 % Traitement anti-hypertenseur : 70 % Aspirine : 40 % Tolérance 7 pneumonies (4 dans bras MTX, 3 bras placebo) 2 toxicités pulmonaires (toux, toxicité MTX) 3 baisses confirmées des CD4 (bras MTX) Bonne tolérance hématologique, rénale, hépatique, pas d’échec virologique, pas d’affection lymphoproliférative 2 décès (bras MTX) : 1 hématome sous-dural après chute et 1 pneumonie à pneumocoques Hsue P, CROI 2018, Abs. 79 ; Tawakol A, CROI 2018, Abs.684LB

169 Essai ACTG A5314 : impact du méthotrexate sur l’activation immunitaire et la fonction endothéliale (3) Evolution des différents paramètres (groupe MTX) CD4 :  modérée à S24 (médiane : - 58/mm3, IQR : ; + 47 ; p = 0,016) avec résolution à S36 CD8 :  significative à S8, S12, S24 (médiane : - 103/mm3, IQR : ; 0 ; p = 0,001) avec remontée à S36 Activation CD4 (CD38+ HLA-DR+) :  modérée (significative à S4 et S24) Activation CD8 (CD38+ HLA-DR+) :  significative à S4, S12 et S24 Expression Ki67 sur CD8 :  significative Biomarqueurs inflammation/coagulation CRPus, IP-10, CD14s, CD163s, D-dimère, fibrinogène, VCAMs) pas de différence avec le groupe placebo IL-6 :  dans les 2 groupes, non significative dans groupe MTX, significative dans le groupe placebo mais sans différence entre les 2 groupes Fonction endothéliale : pas de modification de la FMD de l’artère humérale Inflammation artérielle (PET scan chez 28 patients :  significative SUV (Standardized Uptake Values) à S24 dans groupe MTX vs placebo Corrélation entre la  de l’activation CD8 et la  de la SUV Hsue P, CROI 2018, Abs. 79 ; Tawakol A, CROI 2018, Abs.684LB

Diminution du risque de cancer avec les statines
170 Diminution du risque de cancer avec les statines Etude cas - témoins chez tous les patients VIH de la Veterans Aging Cohort, Etats-Unis, entre 2000 et 2012 2 patients VIH pour 1 témoin apparié sur âge, ethnicité, région et année de suivi Début suivi : 1ère prescription de statine ou visite dans la même année pour les non utilisateurs de statine Modèle de Cox avec score de propension pour l’usage de statine, ajusté sur : âge, année calendaire, tabagisme, alcool, maladie chronique (dont infection VIH et VHC), anomalies biologiques (LDL-cholestérol, albumine, FIB-4) Parmi les patients ( utilisateurs de statine et non utilisateurs), l’échantillon retenu après score de propension = dans chaque groupe (21 % VIH) Exposition aux statines et risque de cancer (HR [IC 95%]) VIH+ VIH- p pour interaction Tous cancers (n = 1799) 0,51 (0,40 - 0,64) 0,65 (0,59 - 0,72) 0,051 Cancers sida (n = 64) 0,28 (0,06 - 1,29) 0,39 (0,16 - 0,95) 0,8 Cancers non-sida (n = 1712) 0,53 (0,41 - 0,67) 0,67 (0,60 - 0,74) 0,1 Cancers viro-induits 0,57 (0,27 - 1,19) 0,59 (0,41 - 0,84) 0,9 Cancers non viro-induits 0,53 (0,39 - 0,70) 0,67 (0,60 - 0,75) Ces résultats sont à prendre avec beaucoup de réserve : Population très particulière (Vétérans, Etats-Unis). Nombreuses co-morbidités interférentes pouvant laisser persister des facteurs de confusion malgré le score de propension. La réduction du risque de cancer sida sous statine est significative chez les non VIH, mais pas chez les patients VIH ! De même, les cancers viro-induits sont significativement en cas de traitement par statine chez les non VIH, mais pas chez les patients VIH ! Bedimo R, CROI 2018, Abs. 132

171 Pembrolizumab chez des patients VIH avec cancer avancé : analyse intermédiaire de tolérance Pembrolizumab (Keytruda) : anticorps monoclonal dirigé contre PD-1 Essai multicentrique CITN-12 : pembrolizumab 200 mg iv toutes les 3 semaines chez des patients VIH avec cancer avancé, sous ARV, CV < 200 c/ml, CD4 > 100/mm3 17 patients : lymphome (3), Kaposi (1), anal (5), amygdale (1), poumon (2), vessie (1), foie (1), pancréas (1), cholangiocarcinome (1) et non précisé (1) 3 cohortes selon CD4 : /mm3 (n = 4), (n = 9), > 350 (n = 4) Analyse intermédiaire de sécurité sur 100 cycles (médiane = 4/patient, extrêmes = 1-20) 82 événements indésirables potentiellement liés à pembrolizumab dont 93 % de grade et comparables entre cohortes 1 décès par maladie de Castleman Mécanisme immun : hypothyroïdie (n = 6 : 35 %), pneumopathie (n = 2), élévation enzymes hépatiques (n = 2), raideur articulaire (n = 1) Augmentation des CD4 non significative Maintien du contrôle virologique Sous-étude CVus sur 12 semaines (n = 14) : pas d’augmentation significative CITN-12 : Cancer Immunotherapy Trials Network. La chimiothérapie anti PD-1, dans ses indications semble pouvoir être proposée chez les patients VIH avec cancer. Un essai avec le pembrolizumab comme première ligne de chimiothérapie chez les patients avec sarcome de Kaposi doit débuter en 2018. Uldrick TS, CROI 2018, Abs. 656LB

172 Le VIH persiste dans les cellules du LCS chez la moitié des patients contrôlés sous ARV (1) Sous-étude de l’essai ACTG « Reservoir cohort study » A5321 : patients VIH+ ayant initié un traitement ARV au stade chronique de la maladie et ayant eu une PL programmée au cours de leur suivi (en dehors de tout symptôme) Paramètres dosés ARN-VIH libre dans le LCS (sensibilité : 1 c/ml sur un volume de 5 ml de LCS) ARN-VIH et de ADN-VIH associés aux cellules du LCS (PCR sur culot cellulaire après centrifugation de 13 ml de LCS). Normalisation sur le nombre de copies amplifiables du gène CCR5 ARN-VIH libre plasmatique (sensibilité à 1 c/ml) ARN-VIH et ADN-VIH associés aux lymphocytes T CD4 sanguins Marqueurs d’inflammation dans le surnageant du LCS et dans le plasma sanguin (IL-6, IP-10, néopterine, MCP-1, CD14s, CD163s, TNFα) Spudich S, CROI 2018, Abs. 119

Caractéristiques des patients
173 Le VIH persiste dans les cellules du LCS chez la moitié des patients contrôlés sous ARV (2) Caractéristiques des patients Médiane (IQR) VIH+ (n = 69) VIH- (n = 19) Age, années 50 ( ) 49 ( ) Hommes, % 67/69 (97 %) 13/19 (68 %) Durée sous traitement ARV, années 8,6 (7,4 - 10,4) - CD4 actuels/mm3 696 ( ) 770 ( ) Rapport CD4/CD8 actuel 1,0 (0,8 - 1,2) 1,8 (1,4 - 2,5) CV actuelle < 40 c/ml, % 67/69 * (97 %) Globules blancs dans le LCS, cellules/μl 1 (0 - 2) 1 (0 - 3) Cellules détectées dans le LCS, copies CCR5 7 903 ( ) Rapport albumine LCS/albumine plasmatique 5,3 (3,8 - 7,0) 5,0 (3,2 - 6,8) * ARN-VIH à 63 et 76 c/ml chez 2 patients avec une charge virale > 40 c/ml Spudich S, CROI 2018, Abs. 119

174 Le VIH persiste dans les cellules du LCS chez la moitié des patients contrôlés sous ARV (3) 20 40 60 80 100 ARN-VIH libre ARN-VIH-AC ADN-VIH-AC 4 % (n = 3) 9 % (n = 6) 48 % (n = 33) % Persistance du VIH dans le LCS (n = 69 échantillons) Médiane ADN-VIH-AC 2,1 c/103 cellules (0,12 - 7,0) Pas d’association Entre la détection d’ADN-VIH-AC ni d’ARN-VIH-AC dans le LCS et le niveau d’ADN-VIH dans les CD4 sanguins, l’ARN-VIH intra-cellulaire dans les CD4 sanguins, la virémie plasmatique résiduelle Entre la détection d’ADN-VIH-AC et les paramètres pré-thérapeutiques ou la durée de traitement ARV Entre la présence de VIH dans le LCS et les marqueurs d’inflammation Association entre détection d’ARN-VIH libre dans le LCS et la CV plasmatique résiduelle Sur le graphique : les histogrammes indiquent le pourcentage de détectabilité ; les traits représentent l’IC 95 %. AC = associé aux cellules. Paramètres VIH sanguins ARN-VIH non détectable dans le LCS (n = 66) ARN-VIH détectable dans le LCS (n = 3) p ADN-VIH-AC (c/106 CD4) 530 ( ) 1 136 ( ) 0,62 ARN-VIH-AC (c/106 CD4) 37 ( ) 297 ( ) 0,39 ARN-VIH plasma* (c/ml) < 0,4 (< 0,4 - 2,2) 5,9 (2,9 - 23,1) 0,007 * Sensibilité : 1 c/ml Spudich S, CROI 2018, Abs. 119

175 Etude NAMACO : absence d’association entre troubles neurocognitifs et score CPE Cohorte Suisse, 909 patients ≥ 45 ans, évaluation neurocognitive entre janvier 2013 et novembre 2016 Hommes : 80 %, caucasiens : 92 % CD4, médiane : 638/mm3 (nadir < 200/mm3 : 56 %) CV < 50 c/ml : 100 % Score CPE médian lors du bilan NC = 7 (IQR : 7-8) Score CPE médian cumulé (depuis initiation traitement ARV) = 6,66 (5,67 - 7,39) 68 % du temps passé avec CPE ≥ 7 (8 % du temps avec CPE ≥ 9) 32 % du temps passé avec CPE < 7 Lors du bilan NC : présence de TNC chez 40 % dont 26 % de HAND (HIV-associated neurocognitive disorders) Pas d’association entre TNC ou HAND et score CPE actuel ou cumulé ou score CPE ≤ 5 ou ≥ 9 Santos GMA, CROI 2018, Abs. 416

176 Etude Neuro+3 : l’intensification du traitement ARV améliore les troubles neurocognitifs Etude prospective, longitudinale, 31 patients VIH avec altération neurocognitive dans au moins 2 domaines Médiane CD4 : 619/mm3 (médiane nadir : 165/mm3), CV plasma < 50 c/ml (médiane : 13 c/ml), CV LCS > 5 c/ml = 29 % (médiane : 41 c/ml) Traitement ARV en cours : score CPE médian = 6 Intensification par MVC (n = 10), INI (n = 21), DRV/r (n = 6), INNTI (n = 6), ± switch INTI pour ABC (n = 4) : score CPE médian après intensification = 10 Facteurs associés à l’amélioration du score neurocognitif A S48 : augmentation du score CPE (p = 0,0035) A S96 Intensification par RAL (p = 0,031) Diminution néoptérine plasma (p = 0,006) Diminution IP-10 plasma (p = 0,006) Diminution score dépression (BDI II) (p = 0,008) Conclusion : amélioration neurocognitive si augmentation score CPE ≥ 3 (nouveau score ≥ 9) Rappel : score CPE + 4 = DTG, NVP + 3 = MVC, RAL, DRV/r, LPV/r, ETR, EFV, ABC, FTC + 2 = EVG/c, ATV/r, RPV, 3TC + 1 = TDF Force G, CROI 2018, Abs. 415

Echappement neurologique du VIH (1)
177 Echappement neurologique du VIH (1) Etude rétrospective, monocentrique, 345 patients VIH avec mesure simultanée CV dans plasma et LCS Définitions Echappement asymptomatique (7,6 %) : aucun signe ou symptôme neurologique, CV plasma < 50 c/ml et CV LCS > 50 c/ml, ou CV plasma ≤ 50 c/ml et CV LCS > CV plasma (habituellement > 1 log10 c/ml) 10,8 % des patients sans symptôme neurologique ont un échappement LCS Echappement symptomatique (3,6 %) : symptômes neurologiques, avec CV plasma < 50 c/ml et CV LCS ≥ 50 c/ml, ou CV plasma ≥ 50 c/ml et CV LCS > 2 x plasma 24,8 % des patients avec symptôme neurologique ont un échappement LCS Echappement secondaire : maladie neurologique (IO) évolutive, avec CV plasma < 50 c/ml et CV LCS ≥ 50 c/ml, ou CV plasma ≥ 50 c/ml et CV LCS > plasma Pinnetti C, CROI 2018, Abs. 447

Echappement neurologique du VIH (2)
178 Echappement neurologique du VIH (2) Caractéristiques pour les 686 paires LCS/plasma chez 345 patients Absence d’échappement (n = 606) Echappement asymptomatique (n = 34) symptomatique (n = 25) secondaire (n = 21) p CDC stade C, % 88,9 97,1 92 90,5 0,02 Nadir CD4 < 200/mm3, % 65 56 72 57 < 0,001 CV VIH plasma, log10 c/ml, méd 2,1 1,7 2,6 1,8 0,029 CV VIH LCS, log10 c/ml, méd. 3,2 3,8 3,7 < 0,0001 > 5 éléments dans LCS, % 9,7 17,7 40 33,3 Protéines LCS > 0,5 g/l, % 32,3 52,4 0,010 Analyse multivariée : facteurs associés à échappement asymptomatique / symptomatique Echappement asymptomatique Echappement symptomatique ORa (IC 95 %) p Homme - NS 0,37 (0,15 - 0,89) 0,026 Age/10 ans de plus 1,51 (1,10 - 2,07) 0,012 CDC stade C 4,14 (0, ,44) 0,081 Nadir CD4 < 200/mm3 1,59 (1,16 - 2,18) 0,004 CD4 > 350/mm3 lors de PL 0,32 (0,09 - 1,10) 0,071 > 5 éléments dans LCS 2,84 (1,19 - 6,79) 0,019 4,95 (1, ,41) 0,001 Pinnetti C, CROI 2018, Abs. 447

179 EI centraux de DTG : prédisposition psychiatrique ou surexposition plasmatique ? (1) Objectifs Documenter les survenues d’arrêt de traitement ARV chez tous les patients VIH+ ayant initié DTG entre 2014 et 2017 Méthode Cohorte rétrospective mono-centrique (Hambourg) Extraction à partir de la base de données électronique incluant les ATCD psychiatriques et dépressifs Détermination des concentrations plasmatiques de DTG sur échantillons congelés par LC-MS/MS chez les patients ayant arrêté leur traitement pour EI neuropsychiatriques Appariement sur âge (+ 5 ans) et sexe des résultats PK à des patients d’un groupe témoin tolérant bien DTG depuis > 12 mois Résultats Parmi les 994 patients ayant initié DTG, 861 ont été inclus et 54 ont arrêté pour EI neuropsychiatriques, dont 37 avec plasma disponible appariés aux 71 patients du groupe témoin Parmi les 861 patients (768 hommes, 47,1 ans, 151 naïfs d’ARV), 155 (18 %) présentaient une dépression et 55 (6,4 %) un autre désordre psychiatrique Hoffmann C, CROI 2018, Abs. 424

(HRa sur les co-variables d’intérêt, modèle de Cox)
180 EI centraux de DTG : prédisposition psychiatrique ou surexposition plasmatique ? (2) Raisons d’arrêt de DTG (n = 54 patients) céphalées (13 %) arthralgies (14,8 %) dépression (18,5 %) anxiété/nervosité (25,9 %) problèmes de concentration (27,8 %) douleur inexpliquée (29,6 %) paresthésie (33,3 %) vertiges (51,9 %) insomnie (74,1 %) Facteurs de risque de survenue d’EI neuropsychiatriques entrainant l’arrêt du DTG (HRa sur les co-variables d’intérêt, modèle de Cox) HRa IC 95 % p Femme vs homme 2,31 1,12 - 4,74 0,03 Age > 60 ans vs plus jeune 2,14 1,10 - 4,18 0,025 Dépression vs absence 1,00 0,54 - 1,88 0,952 Autre désordre psychiatrique vs absence 0,93 0,29 - 3,00 0,896 Hoffmann C, CROI 2018, Abs. 424

181 EI centraux de DTG : prédisposition psychiatrique ou surexposition plasmatique ? (3) Concentrations plasmatiques de DTG (ng/ml) selon les groupes EI () et témoin () 10 8 6 4 2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Conclusions Dans cette cohorte de patients VIH+ initiant DTG, l’arrêt de traitement pour EI neuropsychiatriques représente environ 6 % Ces arrêts ne sont pas associés à une dépression (préexistante ou prévalente) ou un autre désordre psychiatrique ou à une surexposition plasmatique de DTG mais plutôt au sexe féminin ou à l’âge > 60 ans Ces patients n’avaient pas non plus de susceptibilité particulière aux traitements ARV antérieurs, indicateurs de la survenue d’éventuel EI postérieurs Heures Hoffmann C, CROI 2018, Abs. 424

182 VI. PrEP

PrEP par CAB LA pour prévenir de l’infection par voie pénienne (1)
183 PrEP par CAB LA pour prévenir de l’infection par voie pénienne (1) Rationnel L’efficacité de divers ARV en PrEP a été démontrée contre l’acquisition du VIH par voie vaginale ou par voie rectale Il existe des cellules cibles du VIH au niveau du prépuce et de l’urètre. Les essais de PrEP avec FTC/TDF ont montré une protection des hommes VIH- ayant une partenaire femme VIH+ non traitée Objectif : démontrer l’efficacité de CAB LA sur la protection de l’infection par voie pénienne (urètre ou prépuce) 1ère étape : mise au point d’un modèle d’infection non traumatique par voie urétrale ou pénienne chez le macaque Urètre Prépuce Dobard C, CROI 2018, Abs. 83

184 PrEP par CAB LA pour prévenir de l’infection par voie pénienne (2) 2ème étape : valider la protection contre l’acquisition du VIH par cette nouvelle voie d’inoculation avec un traitement PrEP de référence (FTC/TDF par gavage oral) chez les macaques (6 recevant FTC/TDF 24 heures avant et 2 heures après chaque inoculation, 8 macaques contrôles) Survie sans infection, % Efficacité = 92,6 % (p = 0,0008) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 25 50 75 100 Nombre d’inoculations Contrôles (n = 8) FTC/TDF (n = 6) HR = 10,07 log rank p = 0,032 Médiane (2) Dobard C, CROI 2018, Abs. 83

185 PrEP par CAB LA pour prévenir de l’infection par voie pénienne (3) 3ème étape : évaluation de CAB LA, 50 mg/kg en 1 injection IM mensuelle x 3 mois ; 12 inoculations hebdomadaires de SHIV par voie urétrale et au niveau du prépuce ; période de wash-out de 20 semaines 6 macaques recevaient CAB LA, 10 macaques servaient de contrôle S0 S4 S8 S12 S28 SHIV CAB LA Sem. Phase d’élimination Inoculations Période de suivi 100 Efficacité 93,2 % 2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 28 25 50 75 Semaines Phase de suivi 26 10 Contrôles (n = 10) CAB LA (n = 6) Survie sans infection (%) Médiane (n = 2) Dobard C, CROI 2018, Abs. 83

186 PrEP par CAB LA pour prévenir de l’infection par voie pénienne (4) Concentrations plasmatiques de CAB LA (ng/ml) CAB LA Période de suivi Dernière inoculation de SHIV SHIV+ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 16 18 14 20 22 24 26 28 100 1 000 10 000 4 x CI90-AP 1 x CI90-AP Semaines CI90-AP : concentration inhibitrice 90 % ajustée aux protéines plasmatiques. Les concentrations plasmatiques de CAB LA étaient toujours > 4 x CI90-AP, donc prédictives d’une bonne protection contre l’infection par voie pénienne, sauf pour l’unique macaque ayant séroconverti Dobard C, CROI 2018, Abs. 83

187 PrEP par CAB LA pour prévenir de l’infection par voie pénienne (5) 1 2 3 4 10 100 1 000 10 000 CAB 4 x CI90-AP Plasma Rectal Prépuce Urètre Gland Semaines (4 semaines post-dose) Concentration de CAB (ng/ml) dans les liquides biologiques Concentrations de CAB (ng/g) dans les tissus Pas de données présentées sur les réservoirs cellulaires (PBMC) et ganglionnaires. Expositions similaires de CAB au niveau du pénis (sécrétions du prépuce et tissus) et au niveau rectal Conclusion : très bonne protection, dans ce modèle expérimental, de CAB LA contre l’infection à SHIV par voie pénienne Dobard C, CROI 2018, Abs. 83

188 PrEP orale par FTC/TAF pour prévenir l’infection par voie vaginale chez le macaque (1) Absence de données pré-cliniques d’efficacité de FTC/TAF en PrEP pour prévenir l’infection par voie vaginale 1ère phase : définir la posologie de TAF chez le macaque assurant une exposition de TFV similaire à celle obtenue chez l’homme à la posologie de 25 mg Macaques 1,5 mg/kg (n = 5) Hommes 25 mg (n = 8) TFV plasmatique Cmax (ng/ml) ASC0-24h (ng.h/ml) 17 (9,0 - 35,8) 150 ( ,3) 4,7 (3,7 - 5) 57,7 (42,5 - 67) TFV-DP dans les PBMC Cmax (fmol/106 cellules) ASC0-24h (ng.h/ml) Demi-vie (h) 154 (218, ,0) ( ) 38 ( ) 114 (80, ,2) ( ) 54 TFV-DP tissulaire C0-24h (fmol/mg) Tissu rectal Tissu vaginal 11 (7 - 19) 9 (5 - 11) 11,1 9,6 TAF à 1,5 mg/kg chez le macaque permet d’obtenir un niveau d’exposition plasmatique et tissulaire de TFV équivalent à celui de la posologie standard de 25 mg chez l’homme Massud I, CROI 2018, Abs. 85

Survie sans infection, %
189 PrEP orale par FTC/TAF pour prévenir l’infection par voie vaginale chez le macaque (2) 2ème phase : FTC/TAF 1,5/20 mg/kg (n = 6) ou placebo (n = 6) administré par gavage oral 24 h avant et 2 h après des inoculations hebdomadaires répétées de SHIV par voie vaginale 4 8 12 16 25 50 75 100 Nombre d’inoculations hebdomadaires FTC/TAF voie orale Placebo Efficacité : 82 % Survie sans infection, % Niveau élevé de protection par FTC/TAF contre l’infection SHIV par voie vaginale. Un seul animal a séroconverti, avec des concentrations intra-cellulaires (PBMC) correctes de FTC mais indétectables pour TFV, sans explication évidente Massud I, CROI 2018, Abs. 85

190 MK-8591 en PrEP : quelle dose minimale contre l’infection SHIV par voie rectale ? (1) MK-8591 (EFdA) : analogue nucléotidique inhibiteur de la translocation de la transcriptase inverse du VIH, longue durée d’action Bonne efficacité en PrEP chez le macaque à la posologie de 3,9 mg/kg une fois par semaine par voie orale : 100 % de protection contre l’infection SHIV par voie rectale (Grobler J, CROI 2017, Abs. 435) Evaluation de posologies plus faibles : 0,025 à 1,3 mg/kg/semaine selon le schéma ci-dessous (gavage avec MK-8591 ou placebo) ↓ S0 S5 S7 S12 S16 Inoculations intra-rectales répétées de SHIV (TCID50) Prélèvements sanguins Semaine MK ,3 mg/kg (6 administrations) MK ,43 mg/kg (6 administrations) Suivi 1ère séquence Washout 2ème séquence MK ,1 mg/kg (6 administrations) MK ,025 mg/kg (6 administrations) Markowitz M, CROI 2018, Abs. 89LB

191 MK-8591 en PrEP : quelle dose minimale contre l’infection SHIV par voie rectale ? (2) Résultats Posologie 1,3 mg/kg/sem. : 8/8 macaques non infectés : 100 % protection Posologie 0,43 mg/kg/sem. : 8/8 macaques non infectés : 100 % protection Posologie 0,1 mg/kg/sem. : 6/8 macaques non infectés (un animal infecté après 3 inoculations et un animal infecté après 4 inoculations) Concentrations intracellulaires de MK-8591-TP au moment de l’inoculation Posologie MK (mg/kg) Concentration de MK-8591-TP au moment de l’inoculation (fmol/106 PBMC), moyenne (extrêmes) 3,9 810 ( ) 1,3 282 ( ) 0,43 102 ( ) 0,10 24 Ces résultats suggèrent qu’une posologie de 0,25 mg/semaine ou 0,01 mg/j devrait être protectrice contre l’infection VIH chez l’homme Markowitz M, CROI 2018, Abs. 89LB

Sept mauvaises idées reçues sur la PrEP orale par FTC/TDF (1)
192 Sept mauvaises idées reçues sur la PrEP orale par FTC/TDF (1) Idée reçue Arguments contre La PrEP n’est pas efficace chez les femmes africaines Très bonne efficacité de la PrEP en Afrique dans les études chez des couples hétérosexuels sérodifférents où l’homme est VIH+ non traité Il faut 21 jours avant qu’une femme soit protégée par la PrEP Plusieurs modèles suggèrent que le niveau d’équilibre des concentrations est atteint au bout de 7 jours dans le compartiment génital féminin La PrEP « à la demande » est efficace contre l’inoculation vaginale de SHIV dans un modèle animal La PrEP est dangereuse en cas de grossesse La majorité des femmes enceintes VIH+ reçoivent FTC/TDF Faible passage de TFV dans le lait maternel Bekker LG, CROI 2018, Abs. 107

Sept mauvaises idées reçues sur la PrEP orale par FTC/TDF (2)
193 Sept mauvaises idées reçues sur la PrEP orale par FTC/TDF (2) Idée reçue Arguments contre La PrEP n’est pas une bonne option pour les adolescents Plusieurs études montrent une bonne observance de la PrEP dans cette population La PrEP est un médicament La PrEP est un programme global de santé La PrEP est à l’origine de l’augmentation des IST L’augmentation de l’incidence des IST précède la PrEP Certaines études ouvertes ne montrent pas de désinhibition sous PrEP Le nombre faible de personnes sous PrEP, par rapport au nombre d’éligibles, ne peut pas expliquer l’augmentation des IST La PrEP est chère La PrEP est coût efficace Bekker LG, CROI 2018, Abs. 107

Chemsex dans IPERGAY (1)
194 Chemsex dans IPERGAY (1) Rappels L’essai ANRS IPERGAY a montré une réduction de 86 % de l’incidence de l’infection VIH chez des HSH considérés à haut risque de contamination en utilisant une stratégie PrEP à la demande (Molina JM, NEJM 2015) La consommation de Chemsex chez les HSH est associée à un plus grand risque de contamination et un plus faible usage des préservatifs La consommation de Chemsex est évaluée dans la plupart des études par auto-questionnaires Objectifs : détecter l’usage de drogues par screening puis identification des substances toxicomanogènes dans les cheveux des participants volontaires Méthode Echantillon de cheveux (L > 3 cm et masse > 20 mg) prélevé tous les 4 mois chez des participants volontaires inclus dans l’essai ANRS IPERGAY Recherche des drogues (exceptés GHB/GBL, poppers et THC) après prétraitement (décontamination, lavage et extraction liquide-liquide) des cheveux par LC-MS/MS Comparaison avec les résultats des auto-questionnaires Résultats : parmi les 429 participants volontaires de l’essai ANRS IPERGAY, 69 ont donné leur consentement pour participer à cette sous-étude Chas J, CROI 2018, Abs. 1029

195 Chemsex dans IPERGAY (2) Caractéristiques des participants à J0 (médiane, IQR) Sous-étude Chemsex (n = 69) IPERGAY (reste de population) (n = 360) p Age, ans 34,7 (28,0 - 40,9) 35,2 (29,3 - 42,8) 0,21 Orientation sexuelle HSH 67 (97 %) 347 (96 %) 1 Bisexuel 2 (3 %) 13 (4 %) Circoncision (%) 8 (12 %) 80 (22 %) 0,045 Niveau supérieur d’éducation, n (%) 45 (65 %) 261 (74 %) 0,28 Sans emploi, n (%) 15 (22 %) 44 (12 %) 0,06 Résultats Analyse de 219 échantillons de cheveux Détection de 32 composés différents : nouvelles drogues de synthèse (NDS) (n = 15), d’intérêt thérapeutique (n = 9) et drogues plus « conventionnelles » (n = 8) substances addictives chez 53 participants (77 %) NDS (cathinones) chez 27 participants (39 %) en association avec cocaïne (93 %), avec MDMA (74 %) et avec kétamine (70 %) La consommation addictive semble stable au cours du temps Chas J, CROI 2018, Abs. 1029

196 Chemsex dans IPERGAY (3) Composés détectés dans les cheveux des 69 participants Composés N patients % Cocaïne 47 68,1 MDMA (ecstasy) 31 44,9 Kétamine 26 37,7 Sildénafil 23 33,3 Ephédrine 18 26,1 Tramadol 15 21,7 Méphédrone* 14 20,3 4 MEC* 12 17,4 Codéine 9 13,0 Nefopam 7 10,1 Tadalafil Methamphétamine 6 8,7 Ethyphénidate 5 7,2 Amphétamine 4 5,8 Methylone Dextrométorphan Composés N patients % Methoxétamine 4 5,8 Pholcodine Methiopropamine 3 4,3 PMMA MDPV* Metamfépramone* 2 2,9 Vardénafil 1 1,4 5F-PB22 Methylphénidate Nalméfène Diphénidine Phendimétrazine Phentermine N-Methyl-2AI Dimethylone* Butorphanol La détection d’un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 est retrouvée chez 31 participants (45 %), une amphétamine ou dérivée chez 41 participants (60 %). NDS (*cathinones) Composés d’intérêt thérapeutique Drogues « conventionnelles » Chas J, CROI 2018, Abs. 1029

197 Chemsex dans IPERGAY (4) Consommation des substances addictives : corrélation entre détection dans les cheveux et auto-questionnaires (n = 69) Drogues détectées dans les cheveux Oui (n = 53) Non (n = 16) Usage de drogues déclaré dans les auto-questionnaires Oui (n = 34) 32 (46 %) 2 (4 %) Non (n = 35) 21 (30 %) 14 (20 %) Association entre conduites addictives et comportements à risque (n = 69) Drogues détectées dans les cheveux p Oui (n = 53) Non (n = 16) Partenaires dans les 2 derniers mois, n médian (IQR) 7 (4 - 15) 5 (2 - 10) < 0,0001 Rapports sexuels dans le dernier mois, n médian (IQR) 10 (5 - 15) 9 (4 - 15) 0,16 Rapports anaux réceptifs, n : - Anales non protégées : Oui / Non 48 33 / 15 16 9 / 7 0,38 Hardcore : Oui / Non 21 / 32 4 / 12 Fist : Oui / Non 25 / 28 0,15 Chas J, CROI 2018, Abs. 1029

198 Chemsex dans IPERGAY (5) Conclusions Prévalence élevée (39 %) de l’usage des Nouvelles Drogues de Synthèse (Cathinones) dans cette population HSH PrEP à haut risque de contamination du VIH mais néanmoins plus faible que l’usage de drogues plus conventionnelles comme cocaïne (47 %) et amphétamine (60 %) L’analyse toxicologique des cheveux a permis d’objectiver une consommation plus élevée que ne le rapportaient les auto-questionnaires, probablement en raison d’une sous-déclaration (volontaire ou non) : réelles pertes de mémoire ou méconnaissance des produits consommés ? Ces résultats suggèrent de revoir la politique de réduction des risques sous l’angle de la consommation des drogues : Usages de drogues multiples : cathinones associées à cocaïne et/ou MDMA et/ou kétamine Consommation stable et récréative le plus souvent au cours du temps Les HSH consommateurs de drogues ont significativement plus de partenaires sexuels dans les 2 derniers mois, mais sans avoir plus de pratiques à haut risque L’incidence des IST dans cette population reste à explorer Chas J, CROI 2018, Abs. 1029

199 Essai ANRS-Ipergay : pas d’impact de la PrEP par FTC/TDF sur l’incidence d’HSV-1/2 Sur les 400 participants à l’essai ANRS-Ipergay, 70 % étaient séropositifs pour HSV-1 et 39 % pour HSV-2 à l’inclusion dans l’essai Incidence globale (pour 100 personne-années) au cours du suivi (médiane 10,7 mois) : HSV-1 : 11,7 (16,2 dans le bras FTC/TDF, 7,8 dans le bras placebo ; p = 0,19) HSV-2 : 7,6 (8,1 vs 7 ; p = 0,75) Caractéristiques comportementales des hommes ayant une sérologie HSV positive à l’inclusion Sérologie HSV-1 positive vs négative * Sérologie HSV-2 positive vs négative ** HSV-1 (+) (n = 280) HSV-1 (-) (n = 116) p HSV-2 (+) (n = 155) HSV-2 (-) (n = 242) Partenaires sexuels 2 derniers mois, n (médiane IQR) 10 (5 - 17) 6,7 (3 - 12) 0,001 10 (6 - 20) 8 (4 - 15) 0,0003 Partenaires sexuels 4 derniers mois, n (médiane IQR) 11 (6 - 20) 0,0004 10 (6 - 18) 10 (5 - 16) 0,37 Utilisation du préservatif pour rapport anal réceptif 4 dernières semaines 21/204 (10 %) 21/85 (25 %) 0,002 10/111 (9 %) 32/180 (18 %) 0,04 IST à l’inclusion 73/280 (26 %) 36/116 (31 %) 0,31 47/155 (30 %) 62/242 (26 %) * 4 participants avec sérologie HSV-1 indéterminée ** 3 participants avec sérologie HSV-2 indéterminée Chaix M-L, CROI 2018, Abs. 1023

200 Pas d’augmentation de l’incidence des IST bactériennes sous PrEP à Amsterdam Modélisation du taux d’incidence d’IST bactériennes (/100 personne-années) depuis l’initiation de la PrEP parmi les 372 utilisateurs de PrEP dans le « Amsterdam PrEP demonstration project » Médiane de suivi = 15 mois (IQR : ) 400 Incidence globale de survenue d’IST 400 Incidence globale de survenue d’IST selon le schéma de PrEP Quotidien Intermittent 300 300 200 200 100 100 Voir également l’étude de Golub SA, CROI 2018 Abs : le nombre de partenaires, et non pas l’utilisation du préservatif, est associé à l’incidence des IST sous PrEP. A noter, l’incidence élevée d’hépatite C aiguë dans cette cohorte de HSH sous PrEP à Amsterdam. 3 6 9 12 15 18 21 3 6 9 12 15 18 21 Mois depuis l’initiation de la PrEP Mois depuis l’initiation de la PrEP Pas d’augmentation de l’incidence des IST bactériennes suite à la mise sous PrEP Tendance à une incidence d’IST plus élevée en PrEP quotidienne par rapport à la PrEP intermittente, suggérant des comportements sexuels différents Hoornenborg E, CROI 2018, Abs. 1026

201 Essai ANRS-Ipergay : quels tests pour diagnostiquer précocement les hépatites C aiguës ? (1) Dans l’essai ANRS-Ipergay, une sérologie VHC (recherche d’Ac, EIA 3ème génération) et un dosage des transaminases étaient réalisés tous les deux mois 14/428 participants ont été diagnostiqués avec une infection VHC aiguë, dont 1 à la visite d’inclusion et 13 lors du suivi, correspondant à une incidence de 1,4 pour 100 personne-années (IC 95 % : 0,74 - 2,39) Pour ces 14 participants, divers tests diagnostics ont été évalués sur le prélèvement sanguin correspondant à la visite du diagnostic de l’infection aiguë VHC ainsi que sur le prélèvement de la visite précédente : Tests recherchant des Ac EIA 3G Architect Ab Oraquick HCV test Toyo HCV Tests recherchant des Ag ou l’ARN-VHC EIA Architect HCV Ag Cobas HCV test Xpert HCV viral load Lors d’une infection VHC aiguë, l’élévation des transaminases est souvent retardée et précède l’apparition des anticorps (fenêtre sérologique). Un diagnostic précoce permettrait de mettre en place des mesures de réduction des risques et un traitement anti-VHC afin de limiter les transmissions secondaires. Gras J, CROI 2018, Abs. 585

202 Essai ANRS-Ipergay : quels tests pour diagnostiquer précocement les hépatites C aiguës ? (2) Performance des différents tests diagnostics Test Visite de diagnostic (n = 14) Visite précédente (n = 13) N tests (+)/N sérums testés Sensibilité (IC 95 %) EIA 3G HCV Ab® 14/14 100 % ( ) 0/13 ND Test rapide recherchant Ac Anti-VHC OraQuick® 13/14 93 % ( ) 0/9 0 % (0 - 34) TOYO® 11/14 79 % ( ) EIA HCV Ag® (UI/ml) 13/13 médiane (IQR) : 938 ( ) 100 % (75-100) 8/9 médiane (IQR) : ( ) 89 % ( ) ARN-VHC (c/ml) Cobas® HCV test 14/14 médiane (IQR) : ( ,4 M) 100 % (77-100) 11/13 médiane (IQR) : ( ,9 M) 85 % ( ) Xpert HCV viral load 13/13 médiane (IQR) : ( , 6 M) 8/8 médiane (IQR) : ( ,71 M) 100 % ( ) Augmentation des ALAT (UI/ml) 13/13 (médiane IQR) : 451 ( ) 3/12 (médiane IQR) : 291 ( ) 25 % (2-57) Il faut souligner l’importance de ces tests dans le contexte de l’épidémie VHC chez les HSH en France et en Europe. Les tests immunologiques (EIA HCV Ag) et la détection d’ARN-VHC (amplification) sont positifs 2 mois avant l’élévation des transaminases et la détection des Ac anti-VHC  à utiliser pour les HSH à risque d’acquisition du VHC Gras J, CROI 2018, Abs. 585

Taux élevé de séroconversion VIH chez les HSH qui arrêtent la PrEP (1)
203 Taux élevé de séroconversion VIH chez les HSH qui arrêtent la PrEP (1) Etude rétrospective, Clinique l’Actuel de Montréal (janvier 2011 – septembre 2017) 1 258 HSH ont eu une 1ère prescription de PrEP et ont été revus au moins une fois Les séroconversions VIH suite à l’arrêt de la PrEP ont été rapportées HSH démarrant la PrEP (n = 1 258) Utilisation constante 36 % (n = 450) Arrêt provisoire 9 % (n = 114) Arrêt définitif 17 % (n = 214) Perdu de vue 38 % (n = 480) Caractéristiques des utilisateurs de PrEP à la 1ère visite Variables Utilisation constante de la PrEP Arrêt provisoire de la PrEP Arrêt définitif de la PrEP Perdu de vue Age, médiane (IQR) 37 ( ) 37 ( ) 34 ( ) 35 ( ) Schéma de PrEP Quotidien / Intermittent, % 77 / 20 82 / 14 91 /9 80 / 17 Année 1ère visite : / (%) 13 / 52 3 / 7 31 / 15 53 / 27 Partenaires sexuels dans les 12 derniers mois, % < 20 / ≥ 40 53 / 14 46 / 22 49 / 20 43 / 20 Education < secondaire / bac / université, % 12 / 16 / 62 15 / 15 / 51 14 / 19 / 52 12 / 18 / 52 Greenwald Z, CROI 2018, Abs. 1038

Taux élevé de séroconversion VIH chez les HSH qui arrêtent la PrEP (2)
204 Taux élevé de séroconversion VIH chez les HSH qui arrêtent la PrEP (2) 203/217 HSH ayant arrêté la PrEP sont revenus pour un dépistage VIH Trois séroconversions ont été diagnostiquées (56, 107 et 117 jours après l’arrêt de la PrEP) Estimation de l’incidence du VIH (Kaplan-Meier) IC 95 % Séroconversion VIH 2 4 6 8 10 12 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 203 87 64 51 42 35 27 Mois depuis l’arrêt de la PrEP N à risque Motifs d’arrêt de la PrEP Effet indésirable, n = 30 (13,5 %) Nouvelle relation stable avec partenaire VIH-, n = 28 (12,6 %) Pas de relation sexuelle, n = 23 (10,4 %) Coût, n = 16 (7,2 %) Choix personnel, n = 12 (5,4 %) Nouvelle relation stable avec partenaire VIH+ avec CV < 50 c/ml, n = 11 (5 %) Rupture avec un partenaire VIH+, n = 9 (4,1 %) Préfère le préservatif pour se protéger lors des rapports sexuels, n = 7 (3,2 %) Problème de couverture par l’assurance maladie, n = 4 (1,8 %) Incidence : 3,9 pour 100 personne-années à risque après arrêt de la PrEP Greenwald Z, CROI 2018, Abs. 1038

205 Efficacité protectrice d’un Ac neutralisant trispécifique chez le macaque (1) Les Ac neutralisants à large spectre sont des candidats prometteurs en termes de prévention et de traitement de l’infection à VIH, mais il est nécessaire d’en associer plusieurs pour couvrir le plus grand nombre de souches virales possible et éviter la sélection de résistance Objectif : évaluer l’efficacité d’un Ac neutralisant « trispécifique » pour la protection de l’infection chez les macaques rhesus Construction d’un Ac trispécifique permettant d’interagir avec trois déterminants indépendants de l’enveloppe : Site de liaison au CD4 (VRC01 Fab) Région externe de la gp41 proximale à la membrane virale (10E8v4) Sites glycanes des boucles V1V2 de la gp120 (PGDM1400) Très large protection sur un grand nombre d’épitopes et forte puissance avec CI80 < 0,1 µg/ml Ac trispécifique CH3 CH2 CH1 CL VL VH VRC01 Fab PGDM1400 10E8v4 Pegu A, CROI 2018, Abs. 113LB

Efficacité protectrice des Ac neutralisants Nombre d’animaux infectés
206 Efficacité protectrice d’un Ac neutralisant trispécifique chez le macaque (2) Schéma de l’étude 3 groupes d’animaux (n = 8 par groupe) recevant VRC01 ou PGDM1400 ou l’Ac trispécifique VRC01/PGDM E8v4 (5 mg/kg par voie iv) Inoculation unique intra-rectale de SHIV BaL + SHIV 325C à J5 de l’injection des Ac Conclusion : protection complète par l’Ac trispécifique comparée à une protection partielle par l’utilisation d’un seul Ac neutralisant à large spectre Efficacité protectrice des Ac neutralisants Anticorps Nombre d’animaux Nombre d’animaux infectés VRC01 8 6 PGDM1400 5 VRC01/PGDM E8v4 Pegu A, CROI 2018, Abs. 113LB

VII. Epidémiologie, Test and Treat, Prévention
207 VII. Epidémiologie, Test and Treat, Prévention

Nouveau recombinant B/CRF02 diffusant rapidement en région parisienne
208 Nouveau recombinant B/CRF02 diffusant rapidement en région parisienne Identification d’un nouveau variant VIH correspondant à un recombinant B/CRF02 en France (gag CFR02, pol mixte B/CRF02, env B) Comparaison de cette séquence à l’ensemble des séquences de la base de données de l’AC 11 : identification d’une grappe de transmission correspondant à 49 patients HSH diagnostiqués entre 2013 et 2018  « cluster » de transmission toujours actif, essentiellement en région parisienne Répartition géographique des patients infectés par cette nouvelle forme recombinante 2013 (2) 2014 (1) 2015 (8) 2016 (22) 2017 (15) Inconnu (1) Visseaux B, CROI 2018, Abs. 958

Epidémiologie du VIH à San Francisco, 2006 - 2016
209 Quels leviers pour atteindre zéro nouveau diagnostic VIH à San Francisco ? (1) Epidémiologie du VIH à San Francisco, Nombre de personnes vivant avec le VIH Nombre de nouveaux diagnostics VIH ou de décès 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 100 200 300 400 500 600 700 800 20 000 15 000 10 000 5 000 Personnes vivant avec le VIH Nouveaux diagnostics VIH Décès 14 450 14 658 14 912 15 128 15 340 15 743 15 784 15 527 15 944 15 952 16 010 530 327 324 264 254 247 234 237 261 241 257 165 532 518 470 459 421 453 392 311 265 223 Réduction de 51 % entre 2012 et 2016 Année Buchbinder SP, CROI 2018, Abs. 87

Année de diagnostic VIH
210 Quels leviers pour atteindre zéro nouveau diagnostic VIH à San Francisco ? (2) L’épidémie VIH à San Francisco est essentiellement masculine (87%), dont la grande majorité sont des HSH Nouveaux diagnostics VIH chez les HSH selon l’ethnie (taux pour ) Année de diagnostic VIH Blanc Afro-Américain Latino Asiatique 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 100 200 300 Diminution dans toutes les ethnies, mais le taux reste élevé chez les afro-américains et les latinos Buchbinder SP, CROI 2018, Abs. 87

Motifs de non demande de PrEP par les HSH éligibles à la PrEP
211 Quels leviers pour atteindre zéro nouveau diagnostic VIH à San Francisco ? (3) HSH éligibles à la PrEP et mis sous PrEP à la clinique d’IST de San Francisco 2014 2015 2016 2017 Blancs Afro-américains Latinos Asiatiques 10 20 30 40 50 60 ↑ 10 % ↑ 32 % ↑ 16 % ↑ 31 % % régulière de la proportion de HSH éligibles à la PrEP et la recevant, mais restant faible pour les afro-américains Motifs de non demande de PrEP par les HSH éligibles à la PrEP Ne se considère pas à risque 2016 2017 10 20 30 40 Préfère le préservatif Peur des EI Ne veut pas de prise quotidienne Coût, couverture sociale Attend son inclusion dans le programme % Conclusion : des efforts restent à faire pour atteindre les HSH afro-américains et les amener vers la PrEP, et pour améliorer la perception du risque chez les HSH Buchbinder SP, CROI 2018, Abs. 87

Test and Treat : programme RAPID à San Francisco (1)
212 Test and Treat : programme RAPID à San Francisco (1) Protocole RAPID sur la ville de San Francisco : pour toute nouvelle découverte de VIH Consultation dans un délai ≤ 5 jours ouvrables Mise en route lors de la visite du traitement ARV (sauf si identification risque IRIS fatal) Traitement ARV = TDF/FTC + INI ou DRV/r (quadrithérapie si patient sous PrEP) Mise en place dans tous les centres de prise en charge du VIH, ainsi que via des applications mobiles à destination des HSH, des compagnies d’assurance et des cliniciens Objectifs Proportion de nouveaux diagnostics VIH avec prise en charge dans délai ≤ 5 jours et traitement ARV débuté dans délai ≤ 1 jour Délai entre diagnostic VIH et CV < 200 c/ml Comparaison période 2013 (avant le programme) et 2016 (1 an après le début du programme) Bacon O, CROI 2018, Abs. 93

Test and Treat : programme RAPID à San Francisco (2)
213 Test and Treat : programme RAPID à San Francisco (2) Nouveaux diagnostics VIH - Comparaison 2013 vs 2016 2013 2016 Nouveaux diagnostics VIH 399 265 (- 34 %) Homme, % 90 86 13-29 ans, % 33 36 Sans domicile, % 8 11 Prise en charge RAPID (visite ≤ 5 j et ARV ≤ 1 j), % 6 30 Suivi à 1 an, % 93 97 Traitement ARV débuté, % 78 81 Délai médian diagnostic - 1ère visite 8 jours 5 jours Délai médian 1ère visite - initiation traitement ARV 27 jours 1 jour Délai médian diagnostic - CV < 200 c/ml 134 jours 61 jours Si globalement les indicateurs s’améliorent, y compris chez les populations les plus vulnérables (minorités ethniques, sans domiciles) Il persiste une grande disparité selon l’ethnicité et le contexte socio-économique : les patients noirs et sans domicile ont des délais plus longs de prise en charge 19 % des patients avec diagnostic VIH en 2016 ne débutent pas le traitement ARV Bacon O, CROI 2018, Abs. 93

Essai CASCADE : Test and Treat le même jour (Lesotho) (1)
214 Essai CASCADE : Test and Treat le même jour (Lesotho) (1) Essai randomisé, multicentrique (Lesotho), sans insu Réalisation du dépistage VIH à domicile Inclusion si VIH+, ≥ 18 ans, résidant dans la région, absence de maladie chronique, Ag cryptocoque négatif Randomisation 1 :1 Suivi usuel : patient adressé à l’hôpital, évaluation à l’hôpital, initiation traitement ARV, suivi mensuel Traitement ARV initié le même jour que le diagnostic (remise de traitement pour 1 mois), programmation de suivi à l’hôpital avec visites espacées Critères de jugement Vu à l’hôpital dans les 90 jours après le diagnostic CV < 100 c/ml à M12 Campagne de dépistage VIH réalisée dans 60 villages et 17 centres urbains (6 660 foyers) : 441 découvertes VIH au sein de 420 foyers, 278 randomisés 274 inclus dans l’analyse : 76 % femmes, âge médian : 39 ans, éloignement médian de la clinique : 1 heure ; médiane CD4 : 378/mm3 Les 441 diagnostics VIH proviennent de 420 foyers sur les visités, mettant en évidence une épidémie hyperconcentrée en micro-foyers. Labhardt ND, CROI 2018, Abs. 94 ; Labhardt ND. JAMA 2018; 6 Mars (Epub ahead of print)

Essai CASCADE : Test and Treat le même jour (Lesotho) (2)
215 Essai CASCADE : Test and Treat le même jour (Lesotho) (2) Critères principaux de jugement Rétention après test VIH domicile p = 0,009 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 137 50 98 78 100 94 77 150 93 74 200 91 72 250 90 300 89 71 350 86 64 Jours depuis l’inclusion Vu à la clinique à M3 CV < 100 c/ml à M12 Différence 25,6 % (IC 95 % : 13,8 - 36,3) p < 0,001 Différence : 16 % (IC 95 % : 4,4 - 27,2) p = 0,007 20 40 60 80 100 137 % 68,7 43,1 50,4 34,2 Test &Treat même jour Standard of care Rétention après 1ère visite 94 59 50 90 52 100 88 200 87 49 250 86 300 46 350 64 36 1,00 p = 0,02 0,75 0,50 0,25 0,00 150 88 51 Jours depuis 1ère visite à la clinique Les taux de rétention et de succès virologique sont significativement meilleurs dans le groupe Test and Treat le même jour à domicile. Cependant, cette stratégie a des limites, comme l’atteste la faible proportion de patients en succès virologique à M12 et est difficilement extrapolable à d’autres contextes socioéconomiques et épidémiologiques. Labhardt ND, CROI 2018, Abs. 94 ; Labhardt ND. JAMA 2018; 6 Mars (Epub ahead of print)

216 Stratégie combinée de prévention pour réduire l’incidence du VIH en zone de forte prévalence Région Rakaï en Ouganda (pêcheurs du Lac Victoria) La prévalence du VIH est d’environ 40 % Fin 2011, mise en place d’un programme global de prévention Evaluation de l’incidence et de la prévalence du VIH chez les individus de 15 à 49 ans 5 enquêtes entre 2011 et 2016 (5 005 personnes, survenue de 134 cas incidents de VIH) 12/2011 8/2012 9/2013 4/2015 12/2016 PVVIH sous ARV, % 19 26 % 42 68 81 PVVIH avec CV < 1000 c/ml, % 33 - 67 78 Circoncision hommes, % 39 44 51 58 63 Incidence VIH pour 100 personne-années (IC 95 %) 3,97 (2,68 - 5,88) 1,61 (1,13 - 2,29) Prévalence VIH, % 41 38 37 36 Moins bonne couverture ARV chez les hommes ans Meilleur taux de circoncision chez les ans Réduction de l’incidence du VIH de 58 % (55 % chez les hommes et 62 % chez les femmes), quelle que soit la tranche d’âge et de la prévalence dans une population hyperendémique, et ce, malgré l’absence de modification des comportements sexuels Kagaayi J, CROI 2018, Abs. 90

217 Campagne de PrEP ciblée sur les HSH à haut risque : efficacité sur la réduction de l’incidence du VIH Australie, New South Wales (région de Sydney) Campagne de PrEP ciblée à toute la population à risque élevé d’acquisition du VIH = HSH ayant au cours des 3 derniers mois 1 des critères suivants : Rectite à Chlamydia ou à gonocoque, syphilis Rapport anal non protégé avec partenaire VIH+ à CV détectable ou avec partenaire occasionnel Utilisation de méthamphétamine Objectif : initiation dans un délai de moins d’1 an de la PrEP chez les HSH éligibles estimés Critère d’efficacité de la campagne = Incidence VIH 12 mois après la fin du recrutement des HSH et dans la population générale Résultats : inclusion de HSH en 8 mois Sous PrEP à M12 : 97,8 % Incidence Infection VIH : 0,05/100 personne-années chez les (vs attendu > 2/100) Réduction de 32 % des nouveaux diagnostics de VIH dans l’année suivant le recrutement des HSH Réduction significativement moindre chez les HSH de 18 à 24 ans, ceux vivant en dehors des quartiers « gay » de Sydney et les étrangers non anglophones Cette campagne australienne a été réalisée dans toutes les cliniques prenant en charge des HSH, sous l’égide du Ministère de la Santé. La campagne a eu un tel succès qu’au total HSH ont initié la PrEP en 18 mois. Grulich A, CROI 2018, Abs. 88

218 Déterminants de la dynamique de l’épidémie VIH chez les HSH dans la cohorte Suisse (1) Objectif : analyser les effets du TasP et d’un relâchement des comportements sexuels sur la dynamique de l’épidémie VIH chez les HSH inclus dans la cohorte Suisse (SHCS) personnes sont suivies dans SHCS, dont sont des HSH Comparaison phylogénétique des séquences virales isolées chez les individus inclus avant 2008 et ceux inclus à partir de 2008, avec identification des grappes de transmission (« clusters ») Suivi longitudinal (données virologiques et comportementales) pour les individus faisant partie d’une grappe de transmission Deux scores ont été calculés Score d’infectiosité : nombre d’individus dans une même grappe ayant une CV > c/ml par rapport au nombre total d’individus dans cette même grappe Score de risque : nombre d’individus dans une même grappe ayant une co-infection par une hépatite virale et/ou déclarant des rapports non protégés avec ses partenaires occasionnels, par rapport au nombre total d’individus dans cette même grappe La déclaration Suisse en 2008, puis la démonstration de l’effet protecteur du TasP sur le risque de transmission sexuelle du VIH, pourraient avoir induit un relâchement dans les comportements sexuels chez les HSH aussi bien VIH+ que VIH-. Bachmann N, CROI 2018, Abs. 41

219 Déterminants de la dynamique de l’épidémie VIH chez les HSH dans la cohorte Suisse (2) Score d’infectiosité (moyenne) Co-infections (moyenne) 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Toutes les grappes HSH Grappes HSH avec un nouvel individu diagnostiqué au-delà de 2008 Rapports non protégés (moyenne) 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Score de risque (moyenne) 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Années Conclusion :  du score de risque dans la cohorte Suisse et  du score d’infectiosité. L’épidémie est entretenue par les personnes non diagnostiquées plutôt que par celles connaissant leur statut sérologique Bachmann N, CROI 2018, Abs. 41

220 Augmentation des IST aux Etats-Unis : la PrEP n’est pas le seul facteur Nouveaux diagnostics de gonococcie, Chlamydia, syphilis et VIH chez les hommes aux Etats-Unis entre 2007 et 2016 (taux pour ) 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 50 100 150 200 250 300 350 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Chlamydia Syphilis I et II Gonococcie VIH Année Iphone Apps Grindr ACA (YA) HTPN 052 PrEP (FDA) ACA CDC guidelines On estime à un million le nombre de personnes éligibles à la PrEP aux Etats-Unis. A ce jour, environ personnes ont reçu au moins une ordonnance de PrEP. Cette faible couverture, par rapport au nombre estimé de personnes éligibles (1,2 million), n’est pas en faveur du rôle de la PrEP dans l’augmentation des IST aux Etats-Unis. ACA : « affordable care act », couverture maladie ACA (YA) : jeunes < 26 ans pouvant bénéficier de la couverture maladie de leurs parents Schillinger JA, CROI 2018, Abs. 105

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