Références Registre canadien sur la fibrose kystique, Rapport annuel de O’SULLIVAN, B. P. et S. D. Freedman. Lancet, 2009;373:

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3 Références Registre canadien sur la fibrose kystique, Rapport annuel de 2016. O’SULLIVAN, B. P. et S. D. Freedman. Lancet, 2009;373:

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5 Références 1. WILSCHANSKI, M. et P. R. Durie. Gut, 2007;56(8): 2. Cystic Fibrosis Foundation (CFF) Patient Registry. « 2013 Annual Data Report to the Center Directors », Bethesda (Maryland): CFF; 2014. 3. STICK, S. M. et coll. J Pediatr, 2009;155(5): 4. YANKASKAS, J. R. et coll. Chest, 2004;125(1 suppl.):1S-39S. 5. DAVIS, P. B. et coll. Am J Resp Crit Care Med, 1996;154(5): 6. DE JONG et coll. Thorax, 2006;61:80-85. 7. O’SULLIVAN, B. P. et S. D. Freedman. Lancet, 2009;373(9678):

6 Références Adaptation d’un graphique de l’Organisation mondiale de la Santé. « The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis », rapport sur une réunion conjointe de l’OMS, l’ECFTN, l’ICF(M)A et l’ECFS, juin 2002. CFF Patient Registry Annual Data Report, 2016. ECFS Patient Registry Annual Data Report, 2010. Registre canadien sur la fibrose kystique, rapport annuel de 2016. 15th Annual Report from the Australian Cystic Fibrosis Data registry, 2012. Cystic Fibrosis Foundation (CFF) Patient Registry. « 2016 Annual Data Report ». Bethesda (Maryland): CFF; 2017. Notes Répartition géographique de la maladie parmi les populations de race blanche

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8 Points clés La FK est une maladie à transmission récessive autosomique. Autrement dit, pour être atteint de cette maladie, il faut avoir hérité d’une copie (allèle) défectueuse du gène CFTR de chacun de ses parents1,2. Si ces allèles sont identiques, le patient est dit « homozygote »; s’ils sont différents, le patient est « hétérozygote ». Dans un cas comme dans l’autre, le patient est atteint de FK. Les personnes qui sont porteuses d’une copie (allèle) du gène défectueux sont porteuses de la mutation, mais elles ne sont pas atteintes de la maladie1. Notes Aujourd’hui, des tests génétiques permettent de déceler la plupart des mutations à l’origine de la FK3. L’American College of Medical Genetics recommande l’utilisation de trousses permettant la détection de 23 mutations pour déceler les mutations à l’origine de la FK qui sont les plus courantes4. Références NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. « Genetics Home Reference Handbook », Help Me Understand Genetics: Inheriting Genetic Conditions, p.14. Publié le 9 novembre 2015. DERICHS N. Eur Respir Rev, 2013;22(127):58-65. CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7(3): FARRELL, P. M. et coll. J Pediatr, 2008;153(2):S4-S14.

9 Points clés La cause sous-jacente de la FK est une anomalie de la protéine CFTR, qui est codée par le gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique. La protéine se trouve à la surface des cellules épithéliales de plusieurs organes et agit essentiellement comme canal de transport des ions chlorure. L’absence ou le dysfonctionnement du canal CFTR entraîne un déséquilibre hydrique et électrolytique. À son tour, ce déséquilibre entraîne l’accumulation d’un mucus épais et collant, ce qui a des conséquences importantes sur les poumons, le système digestif et d’autres organes, systèmes ou appareils. Références ROWE, S. M. et coll. N Engl J Med, 2005;352(19): MACDONALD, K. D. et coll. Paediatr Drugs, 2007;9(1):1-10. DERICHS N. Eur Respir Rev, 2013;22:58-65. BOUCHER, R. C. Annu Rev Med, 2007;58:

10 Points clés Activité globale de la protéine CFTR : Le nombre total d’ions chlorure transportés par les canaux CFTR à la surface de la cellule est déterminé par la quantité de protéines CFTR (nombre de canaux CFTR à la surface de la cellule) et le fonctionnement des protéines CFTR (capacité de chacune d’entre elles à s’ouvrir et à transporter le chlorure). L’importance de la réduction de la quantité ou de l’altération du fonctionnement des protéines CFTR causées par la mutation du gène CFTR détermine l’activité globale de celles-ci. Autres renseignements La quantité de protéines CFTR est déterminée par la synthèse des protéines CFTR (transcription du gène CFTR et traduction de l’ARNm), le transport (transport de protéines CFTR matures, ayant subi le processus normal de maturation, vers la surface de la cellule) et la stabilité à la surface (les canaux CFTR normaux sont un jour ou l’autre éliminés de la surface de la cellule). Le fonctionnement de la protéine CFTR est déterminé par la probabilité de l’ouverture du canal (la fraction de temps pendant lequel un canal particulier est ouvert et transporte le chlorure) et la conduction du canal. Une seule mutation peut entraîner plusieurs anomalies, et certaines mutations peuvent causer une réduction de la quantité et une altération du fonctionnement des protéines. Références ZIELENSKI J. Respiration, 2000;67:117–33. SHEPPARD, D. N. et coll. Nature, 1993;362: WELSH, M. J. et SMITH, A. E. Cell, 1993;73: DERICHS N. Eur Respir Rev, 2013;22:58–65. CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7:

11 Point clé Le génotype du gène CFTR des deux allèles détermine l’activité globale de la protéine CFTR, qui à son tour, contribue à l’expression du phénotype clinique. Autres renseignements Les deux allèles du gène CFTR contribuent à l’expression de la protéine CFTR dans les cellules épithéliales. Certaines mutations du gène CFTR entraînent une activité réduite ou nulle alors que d’autres mutations engendrent une certaine activité résiduelle de la protéine CFTR. Les mutations spécifiques sur les deux allèles du gène CFTR et les niveaux respectifs d’activité globale de la protéine CFTR associés à chaque mutation déterminent ensemble l’activité globale de la protéine CFTR chez chaque personne. L’activité globale de la protéine CFTR influence à son tour l’expression du phénotype clinique. Référence ZIELENSKI J. Respiration, 2000;67:

12 Points clés L’activité globale de la protéine CFTR, qui est déterminée par le génotype d’une personne, contribue à l’expression du phénotype clinique de chacun. Les personnes en bonne santé et les porteurs du gène CFTR ne présentent pas de manifestations de la FK (activité de 50 à 90 %). Les personnes atteintes d’un trouble lié à la protéine CFTR présentent un niveau intermédiaire d’activité globale de la protéine CFTR (activité de 10 à 60 %). Les personnes atteintes de FK présentent le niveau le plus faible d’activité globale de la protéine CFTR, soit habituellement moins de 10 % de la normale. Autres renseignements Les porteurs du gène CFTR présentent une activité globale de la protéine CFTR de 50 à 90 % de l’activité normale et un phénotype non associé à la FK. Le phénotype clinique des personnes atteintes d’un trouble lié à la protéine CFTR est anormal, mais ne répond pas aux critères diagnostiques de FK. Cette catégorie comprend les cas d’absence congénitale bilatérale du canal déférent, de pancréatite aiguë récurrente ou chronique ou de bronchectasie disséminée. L’activité globale de la protéine CFTR de ces personnes est généralement de 10 à 60 % de la normale. Le phénotype clinique des personnes atteintes de FK typique est caractérisé par une atteinte sinopulmonaire, un taux de chlorure dans la sueur ≥ 60 mmol/L et une insuffisance pancréatique qui apparaît tôt dans la vie. Chez certaines personnes, l’évolution de la maladie est retardée, ou les caractéristiques ne sont pas toutes présentes. Références GRIESENBACH, U. et coll. Thorax, 1999;54(Suppl 2):S19–23. ROWE, S. M. et coll. Proc Am Thorac Soc, 2007;4: BOMBIERI, C. et coll. J Cys Fibros, 2011;10:S86–102. MOSKOWITZ S. M. GeneReviews [Internet], 2001 DAVIS, P. B. et coll. J Respir Crit Care Med, 1996;154:1229–56. DAVIS, P. B. Am J Respir Crit Care Med, 2006;173:

13 Chez chaque patient, l’activité globale de la protéine CFTR (qui est déterminée par le génotype du gène CFTR), les gènes modificateurs et des facteurs environnementaux non génétiques ont une incidence sur l’expression du phénotype clinique de la FK1. D’ordinaire, la présence de deux mutations liées à une activité restreinte ou nulle de la protéine CFTR est associée à un phénotype plus classique de la FK. La présence d’un allèle complexe peut également contribuer à une réduction de l’activité globale de la protéine CFTR2-3. Grâce à des études qui sont encore en cours, de nombreux gènes modificateurs impliqués dans la modification du fonctionnement de divers organes touchés par la fibrose kystique ont été identifiés. Ces gènes modificateurs comprennent les suivants4 : Ceux qui agissent directement sur le fonctionnement de la protéine CFTR (récepteur ß- adrénergique) Ceux qui codent d’autres voies de transport des ions (canal chlorure dépendant du voltage 2) Ceux qui ont une incidence sur la réponse immunitaire (lectine-2 liant le mannose, facteur de nécrose tumorale, ou TNF-α) Ceux qui ont une incidence sur la fonction pulmonaire / l’évolution de la maladie (facteur de croissance transformant-β1, α-1 antitrypsine, TNF-α) Il est difficile de déterminer le rôle que jouent les facteurs environnementaux dans le phénotype pulmonaire de la FK en raison des diverses composantes qui entrent en ligne de compte et de l’absence d’outils permettant de mesurer objectivement un bon nombre de ces composantes. Malgré ces limites, l’exposition passive à la fumée du tabac et la pollution atmosphérique ont été associées à la réduction de la fonction pulmonaire. La colonisation des poumons par Pseudomonas aeruginosa et Burkholderia cepacia est un phénomène médié par l’environnement qui est associé à une réduction de la longévité4. Références CUTTING, G. R. et coll. Nat Rev Genet, 2015;16:45-56. DEGRACIA, J. et coll. Thorax, 2005;60: CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7: CUTTING, G. R. Annu Rev Genomics Hum Genet, 2005;6:

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16 Points clés Le déséquilibre électrolytique et hydrique dans le canal sudoripare entraîne une augmentation caractéristique du chlorure dans la sueur qui fait surface sur la peau1. La direction dans laquelle le chlorure se déplace à travers les canaux CFTR n’est pas la même dans les canaux des glandes sudoripares que dans ceux des voies respiratoires (réabsorption vs sécrétion, respectivement). Dans les canaux des glandes sudoripares, la réabsorption du chlorure à partir de la lumière est réduite ou éliminée, ce qui entraîne une accumulation de sodium et de chlorure dans celle-ci. Dans les voies respiratoires de la personne atteinte de FK, la sécrétion de chlorure dans la lumière est réduite ou éliminée1. La déshydratation et l’alcalose métabolique hyponatrémique peuvent se manifester chez le nouveau-né et sont associées à un taux élevé de morbidité et même de mortalité2,3. Cette augmentation du taux de chlorure dans la sueur sert à diagnostiquer la FK. Le diagnostic définitif est généralement fondé sur la manifestation d’au moins une caractéristique de la FK et sur des signes d’anomalie de la protéine CFTR objectivés par l’une des observations suivantes4,5 : Deux résultats anormaux au dosage du chlorure dans la sueur (≥ 60 mmol/L) et(ou) Présence de deux mutations associées à la maladie dans le gène CFTR et(ou) Mesures de la différence de potentiel nasal caractéristique de la maladie, ce qui peut faciliter le diagnostic quand les résultats de l’évaluation de la sueur sont non concluants Références QUINTON, P. M. Acta Physiologica Sinica, 2007;59: ROWE, S. M. et coll. Proc Am Thorac Soc, 2007;4: O’SULLIVAN, B. P. et coll. Lancet, 2009;373: MOSKOWITZ, S. M. et coll. Genet Med, 2008;10: FARRELL, P. M. et coll. J Pediatr, 2008;153:S4-S14. Image téléchargée du site à l’adresse

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19 Glossaire Rhinosinusite : Processus inflammatoire touchant la muqueuse du nez et un ou plusieurs sinus1. Anosmie : Perte de l’odorat. Hyposmie : Diminution de l’odorat. Références OOMEN, K. P. et M. M. April. Int J Otolaryngol, 2012: ROBERTSON, J. M. Paediatr Respir Rev, 2008;9(3):213-9. CHANG, E. H. Int Forum Allergy Rhinol, 2014;4(2):

20 Références RATJEN F. N Engl J Med, 2006;354(3):291-3. Image adaptée de RATJEN F. N Engl J Med, 2006;354(3):291-3.

21 Références RATJEN, F. A. Respir Care, 2009;54: ROWE, S. M. et coll. N Engl J Med, 2005;352: PROESMANS, M. et coll. Eur J Pediatr, 2008;167: Notes La maladie pulmonaire en phase terminale entraîne souvent la greffe de poumon chez les candidats appropriés. En 2013, 251 patients atteints de FK aux États-Unis ont subi une greffe de poumon. Dans les voies respiratoires normales, l’équilibre hydrique et électrolytique maintient le liquide de surface des voies respiratoires, couche de liquide qui permet aux cils vibratiles de lutter contre le mucus, les particules et les agents pathogènes et de les éliminer pour que les voies respiratoires restent saines2,3. Chez les patients atteints de FK, le dysfonctionnement des canaux CFTR peut perturber l’équilibre du transport du Cl–1,2. Il semble que la variation du gradient de concentration du CI– influe sur l’équilibre hydrique, ce qui contribuerait à la déshydratation du liquide de surface des voies respiratoires. Résultat, le mucus s’accumule sur les cils vibratiles et emprisonne les agents pathogènes et les particules.

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23 Un VEMS de 40 à 69 % indique une atteinte pulmonaire modérée.
Points clés La fonction pulmonaire s’est améliorée dans l’ensemble de la population atteinte de FK. Par contre, le VEMS continue son déclin avec l’âge. Le VEMS est corrélé à la mortalité : plus le VEMS est faible, plus les dommages aux poumons sont graves. Un VEMS ≥ 70 % indique une fonction pulmonaire normale ou une atteinte légère. Un VEMS de 40 à 69 % indique une atteinte pulmonaire modérée. Un VEMS de moins de 40 % indique une atteinte pulmonaire grave. Références 1. Cystic Fibrosis Foundation (CFF) Patient Registry. « 2013 Annual Data Report », Bethesda (Maryland): CFF; 2014. 2. KEREM, E. et coll. N Engl J Med, 1992;362:

24 Points clés Les médecins qui traitent des patients atteints de FK se fient aux épreuves fonctionnelles respiratoires (et surtout à l’évaluation du VEMS [volume expiratoire maximal par seconde]) pour surveiller l’évolution de la maladie pulmonaire. Par contre, les épreuves fonctionnelles respiratoires ne sont qu’un moyen parmi d’autres d’évaluer l’évolution de la maladie. Malgré la norme de soins actuelle, le taux moyen estimé de déclin de la fonction pulmonaire chez les personnes atteintes de FK est d’un à trois points de pourcentage par année10. La perte progressive de la fonction pulmonaire est la cause principale de morbidité et de mortalité dans les cas de FK à déclaration précoce, même chez les patients dont la fonction pulmonaire est normale. On accorde beaucoup d’importance à la fonction pulmonaire en raison de son acceptation par les organismes de réglementation et de sa fiabilité dans l’évaluation de la maladie au stade avancé, mais il existe de meilleures méthodes pour déceler la maladie au stade précoce. Les cliniciens savent que ces autres méthodes sont très utiles 2-9. Une de ces méthodes est la tomodensitométrie. Voici un exemple de bronchiectasie localisée intermittente, mais avancée, et d’obstruction par du mucus chez un jeune enfant atteint de fibrose kystique. Ce patient avait une fonction pulmonaire normale (VEMS prédit de 99 %), mais il présentait des anomalies de structure qui sont probablement irréversibles9. 4. Une autre méthode est l’indice de clairance pulmonaire (ICP), qui est utile chez les enfants et dont l’amplitude de variation est normale, peu importe l’âge. Références 1. AURORA et coll. Thorax, 59: 2. YANKASKAS, J. R. et coll. Chest, 2004;125:1-39; 3.COREY M. Proc Am Thorac Soc, 2007;4: ; 4.MACKLEM P. Am J Respir Crit Care Med, 1998;157:S181-S183; 5.TIDDENS H. A. Pediatr Pulmonal, 2002;34: 6. OWENS, C. M. Thorax, 2011;66(6): ; 7.ELLEMUNTER H. Respir Med, 2010;104: ; 8. GUSTAFSSON, P. M. Thorax, 2008;63(2): ; 9. DE JONG, P. A. et coll. Radiology, 2004;231(2): ; 10. BRODY, A. S. et coll. Am J Respir Crit Care Med, 2005;172(10): 11. LIOU, T. G. et coll. J Cystic Fibrosis, 2010;9:

25 Points clés Les exacerbations pulmonaires aiguës sont des conséquences courantes de la FK. Il s’agit d’épisodes aigus d’aggravation de la maladie pulmonaire qui exigent souvent l’hospitalisation du patient et(ou) une antibiothérapie. Le nombre d’exacerbations qui peuvent se manifester chez une personne atteinte de FK par année augmente avec l’âge. Les conséquences cliniques majeures des exacerbations pulmonaires comprennent la détérioration irréversible et évolutive de la fonction pulmonaire, l’augmentation du risque d’exacerbations futures, la réduction de la qualité de vie liée à la santé et l’augmentation du risque de décès. La prévention des exacerbations pulmonaires est un objectif important du traitement des patients atteints de FK. Références 1. GOSS, C. H., J. L. Burns. Thorax, 2007;62(4): 2. CFF Patient Registry. « Annual Report to the Center Directors », 2013. 3. SANDERS, D. B. et coll. Am J Resp Crit Care Med, 2010;182(5): 4. SANDERS, D. B. et coll. Pediatr Pulmonol, 2011;46(4): 5. WATERS, V. et coll. J Cyst Fibros, 2012;11(1):8-13. 6. COLLACO, J. M. et coll. Am J Respir Crit Care Med, 2010;182(9): 7. VANDEVANTER et coll. J Cyst Fibros, 2015:14(6): 8. BRITTO et coll. Chest, 2002;121:64-72. 9. DE BOER, K. et coll. Thorax, 2011;66(8): 10. LIOU, T. G. et coll. Am J Epidemiol, 2001;153(4): 11. Stephenson, A.L. et coll. Eur Resp J, 2015;45(3): 12. BUZZETTI R. J Cyst Fibros, 2012;11(1):24-29.

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27 Le pancréas exocrine sécrète des enzymes digestives et du bicarbonate de sodium, qui sont ultimement transportés vers le duodénum par le canal pancréatique1. Les enzymes digestives comprennent l’α-amylase, la lipase, la DNase et la RNase, et les proenzymes comprennent le trypsinogène, le chymotrypsinogène, la procarboxypeptidase A, la procarboxypeptidase B, la prophospholipase, la proélastase et la mésotrypsine1. Le pancréas endocrine sécrète des hormones dans la circulation sanguine, dont l’insuline, la somatostatine et le glucagon2. Références PANDOL, S. J. The Exocrine Pancreas. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010. BEGG, D. P. et Woods, S. C. Adv Physiol Educ, 2013;37:53-60.

28 En temps normal dans le pancréas, les canaux CFTR sécrètent du Cl– dans la lumière des canaux pancréatiques pour maintenir un volume adéquat de sécrétions pancréatiques. Ces canaux sécrètent également du HCO3– (bicarbonate) pour maintenir un pH plus alcalin à l’intérieur de la lumière des canaux1. Les sécrétions pancréatiques contiennent des enzymes digestives qui circulent du canal pancréatique à l’intestin grêle pour dégrader adéquatement les nutriments1. Chez les patients atteints de FK, le dysfonctionnement des canaux CFTR entraîne un défaut de sécrétion du HCO3– et du Cl– dans les canaux du pancréas. Ce phénomène altère l’équilibre hydrique et le pH des sécrétions contenant des enzymes digestives1-3. Le résultat est la réduction du volume et l’augmentation de l’acidité des sécrétions pancréatiques, ce qui obstrue les canaux pancréatiques. Cette obstruction cause des dommages progressifs au pancréas et peut entraîner la malabsorption des nutriments, la malnutrition, un retard de croissance et le recours nécessaire à l’enzymothérapie substitutive1,2. On suppose que les dommages au pancréas sont en partie causés par la création d’un environnement acide dans les canaux pancréatiques en raison de la sécrétion inadéquate de HCO3–. Cet environnement acide, qui en temps normal est créé par la sécrétion des enzymes digestives dans l’intestin grêle, commence à activer des enzymes digestives de façon prématurée3, ce qui cause la protéolyse (digestion des protéines pancréatiques) et l’inflammation à l’origine de la destruction du pancréas exocrine3. Références WILSCHANSKI, M. et coll. Gut, 2007;56: WALKOWIAK, J. et coll. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008;20: QUINTON, P. M. Acta Physiologica Sinica, 2007;59:

29 Les enzymes digestives comprennent l’α-amylase, la lipase, la DNase et la RNase, et les proenzymes comprennent le trypsinogène, le chymotrypsinogène, la procarboxypeptidase A, la procarboxypeptidase B, la prophospholipase, la proélastase et la mésotrypsine. L’eau et les ions (sodium, potassium, chlorure et bicarbonate) sont les principaux constituants inorganiques des sécrétions pancréatiques. Ces constituants et leur circulation pendant un repas sont nécessaires au transport des enzymes pancréatiques sécrétées par les cellules acineuses dans la lumière intestinale. Une autre fonction importante de la sécrétion pancréatique d’eau et d’ions est la neutralisation de l’acide gastrique déchargée dans le duodénum. Les enzymes pancréatiques ont une activité optimale dans un milieu au pH neutre et sont inefficaces dans les sécrétions gastriques au pH acide. La sécrétion canalaire ayant lieu au cours de la phase intestinale de la digestion d’un repas est beaucoup plus volumineuse que la sécrétion acineuse. Le débit passe en moyenne de 0,2 ou 0,3 mL/min au repos à 4,0 mL/min pendant la stimulation de la digestion d’un repas. Le volume total de sécrétions par jour est d’environ 2,5 L. La concentration de bicarbonate augmente de façon spectaculaire au cours d’un repas tandis que la concentration de chlorure diminue. Le canal pancréatique exocrine est unique, car il est capable de sécréter un liquide dont la concentration en bicarbonate peut atteindre les 140 mM. Référence PANDOL, S. J. The Exocrine Pancreas, San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010.

30 Les données sur le moment de la déclaration de l’insuffisance pancréatique sont tirées d’une évaluation longitudinale de la fonction pancréatique chez des patients atteints de FK et fondées sur les valeurs d’élastase fécale mesurées au cours de la première année de vie1. Le premier échantillon fécal des 61 nouveau-nés de la cohorte évaluable a été recueilli pour l’analyse avant que les sujets aient 3,5 mois et le dernier a été recueilli quand ils avaient 9 mois ou plus. Le but était de s’assurer que l’évaluation rende compte des variations de valeurs d’élastase fécale au cours de la première année de vie. Les valeurs initiales d’élastase fécale étaient inférieures à 200 µg/g chez 48 nouveau-nés, valeurs indiquant une insuffisance pancréatique. Chez 3 autres nouveau-nés, les valeurs initiales étaient supérieures à 200 et les valeurs finales étaient inférieures à 200 µg/g. Conclusion, environ 84 % des nouveau-nés de cette étude ont présenté une IP au cours de la première année de vie. Un seuil de fonctionnement du pancréas de 2 % permettant de conclure à la suffisance pancréatique a été observé dans le cadre d’une étude menée auprès de 24 patients atteints de stéatorrhée (excrétion de matières grasses dans les fèces supérieure à 7 % de l’apport en matières grasses) et de 54 patients présentant une absorption normale des matières grasses3. Les 24 patients atteints de stéatorrhée comprenaient 3 patients âgés de 5 à 12 ans atteints du syndrome de Shwachman (hypoplasie du pancréas exocrine et neutropénie), 1 patient âgé de 1,5 an atteint d’hypoplasie pancréatique d’étiologie inconnue et 20 patients âgés de 0,2 à 15 ans atteints de fibrose kystique. Tous les patients ont été évalués après la stimulation directe du pancréas; tout traitement substitutif des enzymes pancréatiques a été interrompu 48 heures avant le début de l’étude. Les problèmes de développement liés au pancréas exocrine ont été évalués dans le cadre d’une étude rétrospective sur 60 échantillons de pancréas prélevés lors d’autopsies pratiquées sur des nouveau-nés décédés au cours des 4 mois suivant leur naissance sur une période de 25 ans1. Les sujets ont été répartis en trois groupes : Groupe 1 : 29 témoins ne présentant aucun signe de FK ni de signe d’atteinte du pancréas qui auraient été à l’origine du décès. Groupe 2 : 24 sujets ayant des antécédents d’iléus méconial et de changements exocrines compatibles avec la fibrose kystique, selon l’examen d’au moins trois organes, systèmes ou appareils. Groupe 3 : 7 sujets dont l’examen a dévoilé des signes de FK, mais aucun antécédent d’iléus méconial. Témoins : Le ratio cellules acineuses-tissu conjonctif avait quadruplé de la naissance à 4 mois. Volume luminal = 0,2 % du volume du pancréas, indépendamment de l’âge Sujets atteints de FK Le ratio cellules acineuses-tissu conjonctif avait diminué progressivement avec l’âge. En tout, 83 % des cas présentaient un volume luminal > 0,5 % du volume du pancréas. Échec semblable du développement des cellules acineuses chez les sujets atteints de FK décédés des suites d’un iléus méconial ou d’une insuffisance pulmonaire. Références 1. IMRIE, J. R. et coll. Am J Pathol, 1979;95: 2. O’SULLIVAN, B. P. et coll. Lancet, 2009;373: 3. GASKIN, K. J. et coll. Gastroenterol, 1984;86(1):1-7.

31 Plusieurs hypothèses concernant le mécanisme de la pathogenèse de la DAFK ont été avancées :
La destruction du pancréas entraîne la perte de cellules des îlots de Langerhans, la fibrose et des dépôts d’amyloïdes dans les îlots1. Les anomalies de l’activité de la protéine CFTR entraînent une dépolarisation et une mobilisation du Ca2+ insuffisantes en réponse au glucose dans les cultures de cellules bêta2. Les cellules bêta synthétisent de grandes quantités de protéines. L’accumulation chronique de protéines CFTR mal repliées peut surcharger les voies de dégradation protéolytiques des cellules bêta, ce qui entraîne un stress soutenu du réticulum endoplasmique (réponse se traduisant par des protéines non repliées et la dégradation des protéines associée au réticulum endoplasmique) et l’apoptose des cellules bêta3. L’inflammation chronique causée par le stress oxydatif, la production de DRO4, le taux élevé de cytokines pro-inflammatoires1, l’absorption défectueuse d’antioxydants liposolubles et l’éventuelle carence en vitamine D contribuent à la destruction et au dysfonctionnement des cellules bêta et à l’insulinorésistance1,4. Dans la plupart des études, la sensibilité à l’insuline est normale chez les patients atteints de FK1,5. Dans les études révélant une réduction de la sensibilité à l’insuline, les populations à l’étude, la méthodologie employée et l’interprétation des données étaient peut-être des facteurs confondants5. Chez les patients atteints de FK, l’insulinorésistance peut être causée par une anomalie de la localisation du transporteur de glucose GLUT-4 et(ou) un taux élevé de TNF-α6. Références BARRIO R. Eur J Endocrinol, 2015;172:R131-R141. GUO, J. H. et coll. Nat Commun, 2014;5:4420. ALI, B. R. Med Hypotheses, 2009;72:55-57. GALLI, F. et coll. Biochimica et Biophysica Acta, 2012;1822: MOHAN, K. et coll. Diabet Med, 2009;26: HARDIN, D. S. et coll. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2001;281:E1022-E1028.

32 Référence MORAN, A. et coll. Diabetes Care, 2010;33:

33 Point clé Les patients atteints de FK qui présentent des mutations associées à la suffisance pancréatique (SP) ont un meilleur taux de survie que les patients homozygotes pour la mutation F508del, dont 98 % sont atteints d’IP1,2. IP (F508del) : n = 34; SP : n = 230 Notes L’impact clinique de l’activité de la protéine CFTR peut être illustré par l’impact des manifestations pancréatiques des anomalies de la protéine sur la survie du patient. La SP est associée à un dysfonctionnement moins important de la protéine CFTR, comparativement à l’IP3. Dans le cadre d’une étude menée chez des patients atteints de FK (n = 264), le taux de survie était significativement supérieur chez ceux qui présentaient une SP, comparativement à ceux qui étaient homozygotes pour la mutation F508del-CFTR (p = 0,0083)2. Références Détails sur la mutation F508del sur le site à l’adresse CFTR2.org. Consulté le 15 mai 2015. DAVIS, P. B. et coll. Pediatr Pulmonol, 2004;38: AHMED, N. et coll. Gut, 2003;52:

34 De nombreuses conséquences cliniques de l’insuffisance pancréatique ont été documentées, y compris la stéatorrhée, la carence en vitamines liposolubles, la malabsorption des nutriments entraînant la malnutrition, la perte de poids et le retard de croissance, le déclin de la fonction pulmonaire et l’augmentation de la mortalité1-3. Le DAFK, associé au catabolisme des protéines, au déclin de la fonction pulmonaire et à l’augmentation de la mortalité, peut également se déclarer. Les manifestations susmentionnées seront plus graves chez les patients atteints d’IP et de DAFK4. Références O’SULLIVAN, B. P. et S. D. Freedman. Lancet, 2009;373: Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2014 Annual Data Report to the Center Directors, Bethesda (Maryland), 2014. SCHAEDEL, C. et coll. Pediatr Pulmonol, 2002;33: DAVIS, P. B. et coll. Pediatr Pulmonol, 2004;38: MORAN, A. et coll. Diabetes Care, 2010;33:

35

36 Références 1. KELLY, T. et J. Buxbaum. Dig Dis Sci, 2015;60:

37 Références KELLY, T. et J. Buxbaum. Dig Dis Sci, 2015;60:

38 Glossaire Cholélithiase : calculs biliaires Cirrhose biliaire focale : destruction localisée des canaux biliaires du foie Cholangiectasie : dilatation d’un canal biliaire Hépatolithiase : présence de calculs dans les canaux biliaires du foie Stéatose hépatique : accumulation de graisse dans les cellules du foie Cholangite sclérosante : inflammation, formation de cicatrices et destruction au niveau des canaux biliaires Références GELFOND, D.et D. Borowitz. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013;11:

39 Références GELFOND, D. et D. Borowitz. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013;11: KELLY, T. et J. Buxbaum. Dig Dis Sci, 2015;60:

40 Notes clés Les complications intestinales de la FK résultent généralement de l’obstruction de la lumière gastro-intestinale, qui elle découle de l’épaississement des sécrétions et du ralentissement du transit intestinal. Références 1. KELLY, T. et J. Buxbaum. Dig Dis Sci, 2015;60: 2. GELFOND, D. et D. Borowitz. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013;11:

41 Références KELLY, T. et J. Buxbaum. Dig Dis Sci, 2015;60: Image de FELDMAN, M. et coll., rédacteurs. « Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/Diagnosis/Management », 9e édition, Philadelphie (Pennsylvanie): Saunders; 2010:

42 Références 1. GELFOND, D.et D. Borowitz. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013;11:

43 Références 1. GELFOND, D. et D. Borowitz. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013;11: 2. KELLY, T. et J. Buxbaum. Dig Dis Sci, 2015;60:

44 Glossaire Invagination : Pénétration d’une section de l’intestin dans un autre segment qui le suit ou qui le précède. Références 1. DAVIS, P. B. et coll. Am J Respir Crit Care Med, 1996;154(5): 2. KELLY, T. et J. Buxbaum. Dig Dis Sci, 2015;60: 3. Image tirée de A.D.A.M.

45 Références GELFOND, D. et D. Borowitz. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013;11:

46 Références GELFOND, D. et D. Borowitz. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013;11:

47 Points clés Des données tirées d’un registre de patients révèlent un lien étroit entre un centile d’IMC élevé et une meilleure fonction pulmonaire chez les enfants atteints de FK. Les graphiques illustrent le lien entre un centile d’IMC élevé et une meilleure fonction pulmonaire chez les enfants de 6 à 19 ans et les adultes de 20 à 40 ans. Les lignes du centre représentent l’objectif du 50e centile d’IMC pour les patients atteints de FK. Référence Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry, « 2016 Annual Data Report to the Center Directors », Bethesda (Maryland), 2017. 23

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49 Points clés Quand le poids est inférieur, la survie est moins longue1. Les valeurs de taille et d’IMC inférieures sont significativement associées à un taux de mortalité supérieur, un peu comme ce qu’on observe pour la fonction pulmonaire réduite2. Le risque de mortalité est 2 fois plus élevé chez les patients dont la croissance est retardée et 5 fois plus élevé chez ceux qui dépérissent2. Autres renseignements Analyses du % de poids idéal1 Un groupe de 584 patients atteints de FK (261 femmes) dont l’âge moyen (É.-T.) était de 21 (7) ans ont fait l’objet d’une étude de 1985 à 1996; tous ces patients étaient suivis dans un centre spécialisé tertiaire. Nombre ayant le % de poids idéal > 85 = 364 Nombre ayant le % de poids idéal ≤ 85 = 220 La durée moyenne du suivi était de 45 (É.-T. de 27) mois. Le risque de décès chez les patients atteints de FK dont le poids est inférieur de 85 % de leur poids idéal est significativement supérieur. En tout, 137 patients sont décédés (survie à 5 ans, 72 %; IC à 95 % : 67, 73). Analyses multivariables2 : Sur 393 patients atteints de FK âgés de plus de 6 ans, 95 sont décédés et 298 sont vivants. Dans le cadre des analyses multivariées ajustées, le retard de croissance (rapport des cotes [RC] : 2,22 [IC à 95 % : 1,10-4,46]), le dépérissement (RC : 5,27 [IC à 95 % : 2,66, 10,41]) et le VEMS prédit < 40 % (RC : 10,60 [IC à 95 % : 5,43, 20,67]) sont des facteurs prédictifs significatifs du risque de mortalité. Références SHARMA, R., V. G. Florea, A. P. Bolger et coll. « Wasting as an independent predictor of mortality in patients with cystic fibrosis », Thorax, 2001;56(10): VIENI, G., S. Faraci, M. Collura et coll. « Stunting is an independent predictor of mortality in patients with cystic fibrosis », Clin Nutr, 2013;32(3):

50 Références Cystic Fibrosis Foundation (CFF) Patient Registry. « 2013 Annual Data Report ».. Bethesda (Maryland): CFF; 2014. QUITTNER, A. L. et coll. Thorax, 2014;69(12): Notes L’étude TIDES portait sur la dépression et l’anxiété chez les adolescents et les adultes atteints de FK et leurs soignants dans 154 centres de FK de 9 pays (Belgique, Allemagne, Italie, Espagne, Suède, Pays-Bas, Turquie, Royaume-Uni et États-Unis). En tout, 1 286 adolescents (âgés de 12 ans ou plus) et 4 739 adultes atteints de FK ont été soumis à des tests de dépistage. Les mères (3 127) et les pères (975) de jeunes patients ont signalé eux-mêmes leurs symptômes2.

51 Glossaire Cyphose : Courbure de la colonne vertébrale qui se traduit par un dos rond ou voûté et conséquemment par une posture ployée. Notes Chez les patients atteints de FK, le pic de la masse osseuse correspond à environ la moitié de celui de leurs homologues en bonne santé1. Références 1. JACQUOT, J. et coll. Osteoporos Int, 2015: 2 oct. (pub. électronique disponible avant la version imprimée). 2. GORE, A. P. et coll. J Osteoporos, 2011: 3. Image tirée de A.D.A.M.

52 Références 1. GORE, A. P. et coll. J Osteoporos, 2011:

53 Notes En temps normal, la concentration en HCO3- du mucus utérin est élevée, ce qui est nécessaire à la capacitation des spermatozoïdes. La capacitation des spermatozoïdes est nécessaire à la fécondation de l’ovule. Références AHMAD, A. et coll. Curr Opin Obstet Gynecol, 2013;25(3): RUTHERFORD, A. J. J R Soc Med, 2007;100 (suppl. 47):29-34.

54 Références 1. KATZ, E. S. Clin Chest Med, 2014;35:

55 Références 1. O’SULLIVAN, B. P. et S. D. Freedman. Lancet, 2009;373(9678): 2. DERICHS, N. Eur Respir Rev, 2013;22:58–65. 3. MACDONALD, K. D. et coll. Pediatr Drugs, 2007;9:1-10.