Physiopathologie, histoire naturelle et classification de l’infection VIH Médecins – 14 juin 2016 Dr Cédric Arvieux – Université de Rennes 1 – DIU des.

Présentation au sujet: "Physiopathologie, histoire naturelle et classification de l’infection VIH Médecins – 14 juin 2016 Dr Cédric Arvieux – Université de Rennes 1 – DIU des."— Transcription de la présentation:

1 Physiopathologie, histoire naturelle et classification de l’infection VIH
Médecins – 14 juin 2016 Dr Cédric Arvieux – Université de Rennes 1 – DIU des Grands Lacs – P10S1 – Actualisé le 11 juin 2016

2 Objectifs Savoir décrire les mécanismes de réplication du VIH et expliquer ceux-ci au patient Savoir décrire les mécanismes de latence du VIH et comprendre les mécanismes immunologiques importants dans l’infection VIH Connaître (par cœur !) la classification OMS et savoir l’utiliser au quotidien Connaître les mécanismes de l’émergence de la résistance au traitements

3 Physiopathogénèse de l’infection
La rencontre d’un virus avec son hôte La cellule Le virus

4 Le virus Virus = parasitisme intracellulaire obligatoire
emporte le minimum : acide nucléique + qq enzymes détourne la machinerie cellulaire pour sa réplication Virus enveloppé : fragile …. « close contact » Doit trouver rapidement cellule hôte Récepteur du virus : détermine tropisme

5 Les cellules cibles du VIH (1)
Les lymphocytes T CD4+ représentent plus de 90% des cellules infectées infection très stable : virus intégré (provirus) activation des cellules infectées : réplication virale infection productive CCR5 et CXCR 4 Les monocytes / macrophages représentent 5 à 7% des cellules infectées Infection productive CCR5  CELLULES RÉSERVOIRS ET PRODUCTRICES

6 Les cellules cibles du VIH (2)
Les cellules dendritiques : rôle du récepteur de surface DC Sign, (lectine = véritable "colle" à virus) infection transitoire : non productrice internalisation du virus (sans réplication virale) transport et transmission du virus à d'autres cellules. ROLE DANS LA DISSÉMINATION DES PARTICULES VIRALES

7 Virus : 2 glycoprotéines d’enveloppe:
GP120 et GP41 Cellule hôte 2 récepteurs de pénétration: CD4 et récepteur chimiokine (CCR5…) Lymphocytes T CD4+, Monocytes, macrophage Cellules microglie cerveau Cellules dendritiques

8 Défenses : 2 mécanismes principaux/complémentaires
Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer) lymphocyte T CD4 : très riche en récepteurs CD4 rôle majeur de « coordination » entre les acteurs Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag  facilite la destruction cellulaire => CIBLE PRINCIPALE DU VIH

9 Lymphocytes T CD4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire
Cellules présentatrices d’antigène (CPA) Lymphocytes B Lymphocytes T CD4 Lymphocytes T CD8 On peut référencer les 6 premières diapos d ’immuno fondamentale par immunologie, Revillard: DeBoeck Université Natural Killer Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008. 9 9

10 Système immunitaire normal
Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes : tube digestif ++ autres

11 Dynamique de la réplication virale du VIH-1
Pool des cellules à réplication rapide Pool des cellules à réplication lente CD4 activés infectés et productifs CD4 au repos: infection latente t1/2 = 10-21j VIH1 2,6 jour par génération t1/2 = 1,6j t1/2 = 6h macrophages t 1/2 = 80j CD4 activés non infectés D’après D.Ho, 1997

12 Dynamique de la réplication
10 milliards de particules virales / jour durée de vie de 6 heures Organes lymphoïdes et cellules circulantes Réservoirs viraux sélection continue de variants résistant aux réponses immunes Variabilité génétique : V3 gp120, classification des VIH Plusieurs mécanismes de déplétion des CD4+

13 Histoire naturelle de l’infection HIV effondrement système immunitaire
- Virus peu pathogène - Système immunitaire efficace - Traitement système immunitaire préservé ou restauré = réduction risque SIDA Évolution naturelle: risque SIDA par effondrement système immunitaire Virus  CD4 

14 Cycle de réplication du VIH
Inhibiteurs de la fusion particule virale mature VIH bourgeonnement adhésion fusion Récepteur CD4 membrane cellulaire Co-récepteurs assemblage pénétration cytoplasme transcription traduction avec 1 ou 2 LTR ADN viral linéaire non intégré protéines de régulation ARNm non épissé ADN viraux circulaires complexe de pré-intégration Intégration noyau ARNm multi-épissé ADN proviral intégré D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) :

15 Etapes initiales de l’infection VIH

16 Infection chronique : Valeur prédictive du niveau de réplication virale
cop cop cop cop Primo Mellors et al.

17 Progression de la maladie HIV
90 % Progresseurs typiques 7-10 ans Progresseurs rapides <5 % <3 ans <10 % Non progresseurs à long terme >10-15 ans CD4 normaux, stables

18 Diminution du nombre de CD4

19 Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH
Effet cytopatthogène du VIH + lyse CD4 infectés par CD8 + déficit de régénération

20 Histoire naturelle

21 Histoire naturelle de l’infection

22 Évolution naturelle Contamination Primo-infection T4
PNEUMOCYSTOSE Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie 1000 200 Charge virale Temps 1 à 6 mois 3 à 15 ans

23 Classification OMS

24 Intérêts d’une classification
Prise en charge Même « langage » pour tout le monde Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience

25 Classification OMS stade 1
Asymptomatique Lymphadénopathie  Activité normale 25

26 Classification OMS Stade 2
Hépatosplénomégalie persistante inexpliquée Éruptions papuleuses prurigineuses Infection fungique des ongles Chéilite angulaire Érythème gingival linéaire Verrues étendues (d’origine virale) Molluscum contagiosum étendu Ulcérations orales récurrentes Parotidomégalie inexpliquée persistante Zona Infections chroniques ou récurrentes des voies respiratoires supérieures otite moyenne, otorrhée, sinusite ou amygdalite

27 Classification OMS Stade 3
Malnutrition modérée ou amaigrissement ne répondant pas de manière adéquate au traitement standard Diarrhée inexpliquée et persistante (14 jours ou plus) Fièvre inexpliquée persistante (>37.5°C, intermittente ou continue d’une durée > 1 mois) Candidose buccale persistante (au-delà de 6 à 8 semaines de vie) Leucoplasie buccale chevelue Gingivite ulcéro-nécrotique aiguë ou parodontite Tuberculose ganglionnaire Tuberculose pulmonaire Pneumonie bactérienne grave récurrente Pneumopathie interstitielle lymphoïde symptomatique Atteinte chronique pulmonaire associée au VIH y compris bronchectasies Anémie inexpli. (< 8g/dl), neutropénie (< 0.5 x 109/l) ou thrombocytopénie chronique (< 50 x 109/l) 27

28 Classification OMS stade 4
Amaigrissement grave et inexpliqué, retard de croissance ou malnutrition sévère ne répondant pas à un traitement standard Pneumocystose Infections présumées bactériennes graves et récurrentes (empyème, pyomyosite, infection osseuse ou articulaire, méningite, sauf pneumonies) Infection chronique à virus Herpes simplex (orolabiale ou cutanée évoluant depuis au moins 1 mois, ou viscérale quelque soit la localisation) Tuberculose extra pulmonaire Sarcome de Kaposi Candidose œsophagienne (ou de la trachée, des bronches ou des poumons) Toxoplasmose du système nerveux central (en dehors de la période néonatale) Encéphalopathie associée au VIH Infection à Cytomégalovirus : rétinite ou infection à CMV de tout autre organe, com- mençant au-delà de l’âge de 1 mois Cryptococcose extra pulmonaire y compris méningite Mycose endémique disséminée (histoplasmose extra pulmonaire, coccidiomycose, pénicilliose) Crytosporidiose chronique Isosporose chronique Infection mycobactérienne nontuberculeuse disséminée Fistule rectale associée au VIH Lymphome cérébral ou non hodgkinien à cellules B Leucoencéphalopathie progressive multifocale(LEMP) Néphropathie ou cardiomyopathie symptomatique associées au VIH 28

29 Évolution naturelle OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4 Contamination
Primo-infection Contamination T4 OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4 1000 PNEUMOCYSTOSE Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie 200 Charge virale Temps 1 à 6 mois 3 à 15 ans

30 Effet des trithérapies antirétrovirales sur l’histoire naturelle du VIH

31 Raison Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH Le traitement ARV restaure l’immunité

32 Effet du traitement antirétroviral
Primo-infection Contamination ARV T4 1000 200 Charge virale 1 à 6 mois 3 à 15 ans Temps

33 Mécanismes de résistance
Les mutations de résistance aux antirétroviraux

34 Conditions d’apparition de la résistance
Persistance d’une réplication virale En présence d’antirétroviraux en « quantité insuffisante »

35 Pas d’émergence de résistance
Traitement efficace ARVs Efficaces pas de réplication virale sous traitement Pas d’émergence de résistance 101

36 Traitement partiellement efficace
Souche R Initialement efficace MAIS… Mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication n’est pas entièrement contrôlée. 100

37 Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances
Réplication virale en présence des antiviraux

38 Jouons un peu !

39 Classification OMS ? Candidose oesophagienne ?
Stade 4 Herpès labial > 1 mois ? Lymphadénopathie généralisée ? Stade 1

40 Classification OMS ? Perte de poids < 10 kg ?
Stade 2 Leucoplasie chevelue de la langue ? Stade 3 Candidose buccale persistante ?

41 Classification OMS ? Tuberculose pulmonaire dans l’année ? Prurigo ?
Stade 3 Prurigo ? Stade 2 Tuberculose extra-pulmonaire ? Stade 4

42 Classification OMS ? Zona dans les 5 ans ? Fièvre > 1 mois ?
Stade 2 Fièvre > 1 mois ? Stade 3 Alitement > 50% du temps le mois précédent ? Stade 4 Diarrhée > 1 mois ?