Cette série de diapositives est fondée sur une revue d’un symposium satellite présenté au Congrès 2007 de la Société européenne de cardiologie, du 1 au.

Présentation au sujet: "Cette série de diapositives est fondée sur une revue d’un symposium satellite présenté au Congrès 2007 de la Société européenne de cardiologie, du 1 au."— Transcription de la présentation:

1 Cette série de diapositives est fondée sur une revue d’un symposium satellite présenté au Congrès 2007 de la Société européenne de cardiologie, du 1 au 5 septembre 2007 à Vienne, Autriche. Présenté initialement par  HB Brewer, Jr, M.D.; G Brown, M.D.; J Chapman, Ph.D.; P Barter, M.D.; S Offermans, M.D.; John Paolini, M.D., Ph.D.; et J Kastelein, M.D., Ph.D, la revue est commentée par David Fitchett, M.D. dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. Le traitement par des statines réduit le taux de mortalité cardiovasculaire (CV), d’infarctus du myocarde (IM) non mortel et d’accident vasculaire cérébral grâce à ses effets bénéfiques liés tant au degré de réduction du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) qu’au taux de C-LDL obtenu. Des études cliniques récentes ont démontré que le taux d’événements CV peut être réduit davantage en abaissant le taux de C-LDL à un niveau encore plus bas. Pourtant, malgré un traitement avec des doses plus élevées de statines puissantes et l’obtention de taux de C-LDL < 2,0 mmol/L, un risque élevé demeure, et 65 à 70 % des événements ne sont pas prévenus chez les patients recevant un traitement avec des statines. Par conséquent, d’autres cibles thérapeutiques doivent être identifiées pour réduire ce fardeau résiduel. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques traitait de ce sujet.

2 En outre d’un taux de C-LDL élevé, le profil lipidique athérogène inclut un taux réduit de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et un taux accru de lipoprotéine(a) [Lp(a)], de triglycérides (en particulier les triglycérides non à jeun) et de lipoprotéines restantes (en particulier celles associées au cholestérol des lipoprotéines de très basse densité [C-VLDL] et aux chylomicrons). Chacun de ces types de lipides athérogènes est une cible potentielle pouvant être modifiée pour réduire le lourd fardeau du risque résiduel de maladie vasculaire athéroscléreuse. Dans des études prospectives de population, telles que Framingham Heart Study, Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM) et MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention trial), un faible taux de C-HDL était l’indicateur lipidique le plus puissant d’événements CV futurs, indépendam-ment du taux de C-LDL, des triglycérides plasmatiques, du poids du corps et de la présence de diabète. Dans l’étude PROCAM, les hommes ayant un taux de C-HDL < 0,91 mmol/L présentaient un risque 4 fois plus élevé de coronaropathie que ceux dont le taux de C-HDL était > 0,91 mmol/L. La relation entre le C-HDL et la coronaropathie pourrait être plus forte chez les hommes que chez les femmes. De plus, le taux de C-HDL a toujours une valeur pronostique chez les patients âgés ≥ 85 ans.

3 La relation inverse entre le C-HDL et les événements CV est encore plus forte que la relation positive entre le C-LDL et les événements CV, comme indiqué dans cette diapositive. Une méta-analyse a démontré qu’une augmentation du taux de HDL de 1 mg/dL (0,026 mmol/L) est associée à une diminution de 2 à 3 % du risque de coronaropathie, indépendamment du taux de C-LDL. Une analyse de 23 études cliniques randomisées5 indique que le taux d’événements CV est réduit de façon indépendante de 1 % pour une réduction de 1 % du taux de C-LDL et pour une augmentation de 1 % du taux de C-HDL. On estime qu’une augmen-tation de 30 % du taux de C-HDL et une diminution de 40 % du taux de C-LDL entraîneraient une réduction de 70 % du risque de coronaropathie. Chez les patients recevant un traitement contemporain visant à réduire les lipides, le taux de C-HDL demeure prédictif d’événements CV. Pour les patients recevant des statines, malgré une réduction du taux de C-LDL, le taux d’événe-ments CV subséquents est lié au taux initial de C-HDL. Une étude récente a examiné l’impact du taux de C-HDL sur le pronostic chez des patients à qui l’on a implanté des stents à élution médicamenteuse pour traiter des syndromes coronariens aigus, comparant ceux ayant un faible taux de C-HDL (C-HDL < 1,03 mmol/L chez les hommes et < 1,15 mmol/L chez les femmes, moyenne de 0,82 ± 0,2 mmol/L) avec ceux ayant un taux plus élevé de C-HDL (C-HDL > 1,03 mmol/L chez les hommes et > 1,15 mmol/L chez les femmes, moyenne 1,41 ± 0,2 mmol/L). Presque tous (98 %) recevaient des statines, et leur taux de C-LDL était similaire dans les groupes ayant un faible taux de C-HDL et un taux élevé de C-HDL (environ 2,62 mmol/L). Bien que les patients aient reçu un traitement contemporain très efficace, les événe-ments indésirables étaient plus fréquents dans le groupe ayant un faible taux de C-HDL après 30 jours et après 1 an. Après 1 an, un plus grand nombre de décès étaient survenus dans le groupe ayant un faible taux de C-HDL (12,5 % vs 5 %, p < 0,001, probabilité 3,33, intervalle de confiance [IC], 1,15-10). Ainsi, quel que soit le taux de C-LDL et le traitement avec des statines, le taux initial de C-HDL est prédictif du pronostic.

4 La capture du C-HDL par le foie se fait directement par la capture du récepteur scavenger de classe B1 (SR-B1) qui reconnaît l’apo-A1 comme un ligand. Le C-HDL est hétérogène, avec plusieurs sous-populations discrètes qui ont différentes propriétés. Par conséquent, le taux de C-HDL ne permet pas de prédire sa fonctionnalité. Les sous-populations de C-HDL peuvent être classifiées selon leur forme (discoïdale ou sphérique), la composition de l’apolipoprotéine, la taille des particules et leur mobilité électrophorétique. Le C-HDL contient des protéines qui jouent un rôle dans le remodelage du C-HDL, incluant la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP, qui est à l’origine de l’échange des esters de cholestérol en C-LDL et du C-VLDL en TG), la lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT), la protéine de transfert des phospholipides (PLTP) et un anti-oxydant important, la para-oxonase (PON). Bien que l’on ait rapporté que les particules de C-HDL de plus grande taille et plus légères sont davantage vasculo-protectrices que les particules de C-HDL de plus petite taille, il n’existe pas de données probantes qui établissent un lien entre la protection contre les maladies vasculaires athéroscléreuses et les sous-populations spécifiques de C-HDL. La modification du C-HDL par des facteurs associés à une inflammation aiguë ou chronique, tels que des changements au niveau de l’apo-A1 induits par la myéloperoxydase dans les leucocytes, peut transformer de façon indésirable le C-HDL normalement protecteur en le rendant dysfonctionnel avec des propriétés inflammatoires et athérogènes. On a rapporté que 75 % des patients atteints d’une maladie CV ou l’équivalent ont un taux accru de C-HDL inflammatoire, malgré leur traitement avec des statines. Une meilleure compréhension des interactions complexes et des réponses des sous-populations de C-HDL à une modification thérapeutique permettrait d’expliquer les résultats différents obtenus lorsque le taux de C-HDL total est augmenté.

5 Malgré les données indiquant que de meilleurs résultats sont associés à un taux plus élevé de C-HDL, l’effet thérapeutique bénéfique d’un taux accru de C-HDL n’a pas été complètement élucidé. L’administration de C-HDL (sous forme d’apo A-1-liposomes de phospholipides) entraîne l’excrétion de cholestérol net et la perfusion d’apo A1-Milano chez des patients atteints de syndromes coronariens aigus a entraîné une régression de l’athérosclérose évaluée par échographie intracoronarienne. Les agents pharmacologiques modifient la plupart des composantes du profil lipidique à des degrés divers, et aucun agent actuellement commercialisé ne modifie le C-HDL uniquement. Les agents qui augmentent le taux de C-HDL peuvent être classifiés selon qu’ils : • augmentent ou modifient le taux des composantes du HDL telles que l’apo-A1, le C-HDL et les phospholipides (p. ex. la niacine et les statines) ou • régulent positivement le transport inverse du cholestérol et l’efflux du cholestérol des macrophages (p. ex. les fibrates). Les statines augmentent de 5 à 15 % le taux de C-HDL et on observe que ces médicaments ont un effet bénéfique important chez les patients qui ont un faible taux de C-HDL, indépendamment du taux de C-LDL. Les fibrates sont des agonistes des récepteurs PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors). Ils améliorent le transport inverse du cholestérol et l’efflux du cholestérol des macro-phages et peuvent réduire le taux de C-LDL de 10 à 15 %, augmenter le taux de C-HDL dans une proportion allant jusqu’à 10 à 20 % et réduire les triglycérides de 40 à 50 %. Cependant, dans des études cliniques, les fibrates n’ont pas permis d’obtenir cette augmentation prévue du taux de C-HDL. Une analyse des études sur les lipides montre les effets bénéfiques de la modification des taux de C-HDL et de C-LDL, l’importance de ces effets sur la réduction des événements CV étant liée à l’effet de la diminution du taux de C-LDL combinée à l’augmentation du taux de C-HDL, comme le démontre cette diapositive.

6 L’acide nicotinique est une vitamine qui est active à des doses en milligrammes. Il y a plus de 50 ans, un pathologiste canadien appelé Robert Altschul a démontré que l’acide nicotinique a réduit le cholestérol plasmatique chez des lapins et a inhibé les dépôts lipidiques chez des lapins nourris avec du cholestérol. L’acide nicotinique (ou la niacine) à des doses en grammes est un agent modifiant les lipides à large spectre qui augmente le taux de C-HDL dans une proportion allant jusqu’à 30 % et réduit le taux de C-LDL de 20 % et les triglycérides de 40 %, comme le démontre cette diapositive. La Lp(a) est réduite dans une proportion allant jusqu’à 26 % et la niacine est le seul agent connu pour réduire la Lp(a). La niacine inhibe la mobilisation des acides gras libres (AGL) du tissu adipeux par le biais de l’inhibition de l’action de la triglycéride lipase hormono-sensible par la protéine G couplée à un récepteur. Par conséquent, le taux plasmatique d’AGL est diminué, entraînant une réduction de la synthèse du C-VLDL. Le mécanisme par lequel la niacine augmente le taux de C-HDL n’est pas entièrement élucidé. Les taux de C-HDL sont générale-ment inférieurs lorsque les taux de TG sont élevés. Ce phénomène est dû au transfert des TG des VLDL vers les HDL par le biais de la CETP. Ultérieurement, les TG des HDL sont hydrolysés par les lipases, ce qui produit une particule plus petite et plus dense de HDL qui est plus facilement excrétée par les reins. La niacine a un impact plus important sur l'augmentation du C-HDL lorsque les taux de VLDL sont réduits.

7 Bien que des études initiales aient indiqué que la niacine a des effets bénéfiques, un effet secondaire, les bouffées vasomotrices, a limité son applicabilité générale. La préparation standard de niacine entraîne des bouffées vasomotrices gênantes chez environ 90 % des patients. Une préparation à libération prolongée réduit la fréquence des bouffées vasomotrices à un taux d’environ 50 %. La co-administration d’aspirine réduit les bouffées vasomotrices et peut réduire le taux d’arrêt du traitement dans une proportion allant jusqu’à 8 %. Cependant, les bouffées vasomotrices ont persisté et leur survenue était imprévisible, même après de nombreux mois de traitement. Les effets bénéfiques de la niacine sont fonction de la dose : l’augmentation de la dose de 1 à 2 g/jour entraîne une réduction deux fois plus élevée du taux de C-LDL, une augmentation deux fois plus élevée du taux de C-HDL et une réduction additionnelle des triglycérides. Cependant, les résultats produits par une dose de 2 g/jour ne sont possibles qu’après une augmentation progres-sive de la dose sur 12 semaines, et moins de 10 % des patients atteignent cet objectif. Une meilleure compréhension du mécanisme des effets indésirables induits par la niacine a permis de mettre au point un agent efficace pour réduire significativement la sévérité et la fréquence des épisodes de bouffées vasomotrices, améliorer la tolérabilité du médicament et atteindre plus fréquemment et plus rapidement les doses cibles. Des études récentes ont examiné l’efficacité et la tolérabilité de la modification des lipides par la niacine à libération prolongée (NLP) co-administrée avec le laropiprant chez des patients atteints de dyslipidémie. Dans une étude multicentrique randomisée à double insu qui incluait des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire ou de dyslipi-démie mixte, les patients ont été assignés au hasard à un placebo, à la NLP ou à la NLP (co-administrée avec le laropiprant; NLP/LRPT). La dose initiale de NLP était de 1 g par jour, laquelle a été augmentée à 2 g par jour après 4 semaines. L’efficacité en termes de modification des lipides de l’association NLP/LRPT et de la NLP était identique, avec une réduction corrigée pour tenir compte du placebo du taux de C-LDL de 18,4 % et des triglycérides de 25,8 %, et une augmentation du taux de C-HDL de 20 %, comme le démontre cette diapositive, corrigée pour tenir compte du placebo. Des effets similaires ont été obtenus lorsque l’association NLP/LRPT était administrée ou non avec ou sans statine.

8 Chez les patients recevant l’association NLP/LRPT, la fréquence des épisodes de bouffées vasomotrices était significativement mois élevée que chez ceux recevant la NLP seule, tel que mesuré par la sévérité des bouffées vasomotrices survenant durant la première semaine du traitement, le nombre de jours/semaine de survenue des bouffées vasomotrices et la proportion de patients présentant des bouffées vasomotrices modérées ou sévères, comme le démontre cette diapositive. L’association NLP/LRPT a été bien tolérée, avec un profil d’innocuité similaire à celui de la NLP. Cette étude montre que la niacine à une dose de 2 g par jour en association avec le laropiprant à une dose de 40 mg par jour a entraîné une amélioration soutenue et importante du profil lipidique. De plus, le laropiprant n’a pas interféré avec l’efficacité de la niacine en termes de modification des lipides. L’association a été bien tolérée et était associée à une importante réduction des bouffées vasomotrices causées par la niacine comparativement à la NLP et l’AAS, pendant les phases d’initiation et d’entretien. La réduction du risque CV par une approche centrée sur la baisse du taux de C-LDL avec des statines a historiquement permis d’améliorer le pronostic. Cependant, un important risque résiduel de 65 à 70 % demeure. On prévoit que l’optimisation des lipides selon un plus large spectre en réduisant le taux de C-LDL, en augmentant le taux de C-HDL et en réduisant les triglycérides offrira des avantages beaucoup plus importants et pourrait réduire le risque résiduel. La niacine s’est avérée améliorer les paramètres cliniques et de substitution chez des patients à haut risque. Cependant, le traitement avec la niacine a été limité par l’incidence élevée des bouffées vasomotrices, même lorsque le médicament est administré sous la forme de préparation à libération prolongée avec l’AAS. Le développement d’un antagoniste spécifique du récepteur DP1 qui réduit les bouffées vasomotrices causées par la niacine permettra à un plus grand nombre de patients d’atteindre et de maintenir la dose thérapeutique de 2 g. D’autres études, telles que l’étude ACHIEVE (étude sur l’évolution de l’épaisseur intima-média carotidienne) et l’étude clinique HPS2-THRIVE, montreront si cela se traduit par une amélioration du pronostic clinique.