Régulation Télomérase

Régulation Télomérase
Télomérase et Cancer Télomères Télomères Télomérase Régulation Télomères Régulation Télomérase

Télomères Télomérase et Cancer
Quelques dates Notion d’extrémités des chromosomes protégées WATSON Point de départ des travaux sur télomères Mort des cellules par perte de gènes vitaux Hypothèse d’OLOVNIKOV (1971) Perte progressive d’ADN au cours des réplications Greider et Blackburn 1985 Protozoaire : Tetrahymenia thermophila Mise en évidence d’un complexe Ribonucléoprotéique Constitué - Reverse Transcriptase (TERT) - ARN matriciel (TR) Depuis 1996 Télomères et Télomérases sont très étudiés Protozoaire : Tetrahymenia thermophila (in vivo) Levures : • Saccharomyces cerevisiae (in vivo) • Schizosaccharomyces pombe (in vivo) Souris : TR limitant (in vivo, souris invalidées) Homme : TERT limitante (in vitro) Modèles

Nécessité pour la cellule de différentier les extrémités de ses chromosomes des cassures dans l’ADN Pour échapper aux systèmes de réparation des ADN endommagés et à la fusion inter-chromosomique Système NHEJ Arrêt du cycle, Apoptose

Séquences ADN - situées aux extrémités des chromosomes - non codantes - constituées essentiellement d’un motif répété - longueur variable selon les espèces Organismes Uni¢aires Ciliés (Euplotes…) TTTTGGGG Levure (S.Cerevisiae) TG Flagellés(Tripanosome, Leishmania) TTAGGG Algues Chlamydomonas … TTTTAGGG Organismes Multi¢aires Vertébrés -homme TTAGGG -souris TTAGGG -tous les autres TTAGGG Truite TTAGGG Plantes Arabidopsis thaliana… TTTAGGG Insectes (lepidoptères) TTAGG Champignons (Neurospora) TTAGGG Nématodes (Ascaris,Caenorhabditis Elegans) TTAGGC < 100 pb < 500 pb > 10 kpb > 50 kpb > 20 kpb 3 kpb ?

Régions télomériques non conventionnelles : • Drosophile : ÷ HeT-A (6kpb) et TART (10 kpb) transposons non LTR ÷ Transposés régulièrement aux extrémités des chromosomes • Anophèle et oignon : ÷ Séquences très longues répétées, ÷ homogénéité des séquences est maintenue par des Crossing over non réciproques et ou des conversions de gènes Régions sub-télomériques ÷ homogènes au sein de l’espèce mais variables entre les espèces : • Longueur variable selon l’espèce • Tandems répétés ≠ télomères + = télomères = télomères dégénérés ÷ maintien de l’homogénéité par Crossing Over non réciproques

Télosome Télomérase et Cancer
Télosomes : Modèles d’étude Modèles « in vivo » ==> les levures S.cerevisiae Schizosaccharomyces Pombe ≠ mais modèle « in vivo » plus proche de l’homme CONFIRMATION pour l’homme • « in vitro » ==> interaction des protéines entre elles ==> maintien en culture d’explants •Utilisation de souris invalidées pour les ≠ gènes impliqués dans le maintien des télosomes. ==> faisable car la longueur des télomères de souris permet l’obtention de 7 générations sans rallongement des télomères. ==> génération 8 apparition de souris stériles

Télosomes Structure Boucle-T Passage d’une forme à l’autre ? Nombre de TRF1 Décrochage de TRF1 Tankyrase ADP-ribose=> TRF1 Shémas grossiers pas encore aboutis complétement Surtout forme relachée Passage on ne sait pas grand chose sauf rôle de TRF2 200bases Forme protégée et forme réplicative ± 200 bases TRF1 TRF2 Pot1 Brin 3’ saillant = Brin GT riche Brin 5’ = Brin CA riche Forme réplicative Ku

Télosomes : Protéines constituantes Structure Boucle-T • TTAGGG Repeat Factor (TRF1et TRF2) • TRF1 - Fixés sur les télomères sous forme d’homodimères -Stabiliseraient la T-loop -Empêcherait l’accés de la télomérase aux télomères - Nombre critique (?) ==> passage à la forme réplicative -GGTT AGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG-3’ TTAG- **** ********************** **** -CCAATCCCAATCCCAATCCCAATCCCAATCCCAATCCCAATC- TRF2 Boucle D AGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG • TRF2 - se lie préférentiellement à la boucle D (in vitro) - lié à RAD50 et MRE11 ==> enzymes syst. réparat. de l’ADN - Rôle majeur suspecté dans la protection des télomères et la stabilisation des boucles-D - Active également la dégradation des télomères - Sa sur-expression ==> raccourcissement des télomères

Télosomes Protéines constituantes • Pot1 : - fixée à l’extrémité 3’ du brin TG - correspond à Cdc13p de S. cerevisiae Cdc13p ==> Contrôle positif de l’élongation (in vivo) ÷ protection de l’extrémité en fixant Ten1 & Stn1 ÷ recrutement de la TERT avant réplication Homme ? Boucle -T et TRF2 Pot1

Télosomes Protéines associées Véronique Gire MS/2005 • Rap1 : ==> Rap1 de S. cerevisiae - fixée sur TRF2 et non sur l’ADN directement - rôle ? • Tin2 : - fixée sur TRF1 - rôle ? : Participerait au contrôle négatif de l’élongation des télomères -Tin2 Régulation du cycle ¢aire -Tin2/TRF1 : régulation du cycle et de la longueur des télomères • Ku : - hétérodimère (70 et80kDA) - Capitale dans la réparation des cassures d’ADN double brin - se fixe sur TRF1 - Rôle ? : Absence Ku (mammifères) => fusion télomères - télomères • Tankyrase : - TRF1 interacting, ankyrin-related, ADP-ribose polymerase - Activité poly ADP-ribose polymérase sur TRF1 - Conduirait au décrochage de TRF1 - Faciliterait l’accès de l’extrémité 3’ à la Télomérase - Posséderait également une fonction réparatrice de l’ADN…

Télomérase et Cancer Télomères Télomérase Télomérase G T A U C Régulation Télomères Régulation Télomérase

Télomérase Télomérase et Cancer
Transcriptase inverse spécialisée Sous-unité catalytique, protéique ==> TERT •2 acteurs suffisants in vitro Un ARN matriciel ==> TR •Active en dimères 2 TR et 2 TERT 1 2 A B’ C D E • RT: - Activité Reverse Transcriptase proche des RT rétrovirales - Pas de liaison avec hTR N C Moriarty et al, Mol. Cell Biol.2004

Transcriptase inverse spécialisée Sous-unité catalytique, protéique ==> TERT •2 acteurs suffisants in vitro Un ARN matriciel ==> TR •Active en dimères 2 TR et 2 TERT T RID2 1 2 A B’ C D E N C • RID2/T: - Interaction avec le pied de boucle P6.1 de hTR Moriarty et al, Mol. Cell Biol.2004

Transcriptase inverse spécialisée Sous-unité catalytique, protéique ==> TERT •2 acteurs suffisants in vitro Un ARN matriciel ==> TR •Active en dimères 2 TR et 2 TERT RID1 T RID2 1 2 A B’ C D E N C • RID1: - Liaison avec le pied de boucle P1 de hTR et C terminal de hTERT - Nécessaire à la processivité mais pas à l’activité polymérase - Apporte avec C-term la spécificité par saut de la télomérase Moriarty et al, Mol. Cell Biol.2004

Transcriptase inverse spécialisée Sous-unité catalytique, protéique ==> TERT •2 acteurs suffisants in vitro Un ARN matriciel ==> TR •Active en dimères 2 TR et 2 TERT •Processive : Type II par sauts TERT AUCCCAAUC Boucle-T Forme réplicative Recrutement de TERT et de TR TTAGGGTTAGGGTTAG GGTTAG GGTTAG Reverse transcription de la matrice TR Elongation d’un motif GGTTAG Translocation

Transcriptase inverse spécialisée Sous-unité catalytique, protéique ==> TERT •2 acteurs suffisants in vitro Un ARN matriciel ==> TR •Active en dimères 2 TR et 2 TERT •Processive : Type II par sauts Facteurs auxiliaires protéiques Protéine Région interagissant Fonction hTERT associée TEP1 aa 1-350, inconnue Diskérine/Hsp90 aa Assemblage/conformation aa Localisation nucleaire hTR associée TEP1 nt inconnue hGAR1 hTR H/ACA domain Stabilité, maturation, localisation Dyskerin/NAP57 hTR H/ACA domain Stabilité, maturation, localisation hNOP10 hTR H/ACA domain inconnue hNHP2 hTR H/ACA domain Stabilité, maturation, localisation C1/C2 nt Stabilité, maturation, localisation La nt 1-205, Accessibilité aux télomères? A1/UP1 nt inconnue hStau nt Accessibilité aux télomères? L22 nt hTR processing, localisation? aa, amino acids; nt, nucléotides.

Télomérase et Cancer Télomères Télomérase Régulation Télomères Régulation Télomères Régulation Télomérase

Régulation Télomères Télomérase et Cancer
Régulation de la taille des télomères Télomérase ALT (Alternative Lengthening of Telomeres) Allongement Au cours de la Réplication Par recombinaison Erosion des télomères

Régulation Télomères Télomérase et Cancer
Régulation de la taille des télomères Allongement et Télomérase ???? Tankyrase => décrochage de TRF1 Déstabilisation de la T-loop Pot1 => recrutement de la télomérase Elongation des télomères ???? Étapes inconnues

ALT Télomérase et Cancer
Régulation de la taille des télomères Allongement et ALT (Alternalive Lengthening of Telomeres) • Phénotype ALT + ==> identifié la première fois dans les ¢ tumorales PML (pro myelocytic leukemia) ==> Un accroissement non limité de la taille de leurs télomères ==> Pas de télomérase réactivée ==> Inactivation des répresseurs de l’activité ALT ==> Mise en évidence de corps nucléaires spécifiques (APB-ALT associated PML Bodies) • APB composé : • ADN télomérique extrachromosomal (ECTR-Extra Chromosomal Telomeric Repeats ) ==> Circulaire et linéaire • Protéines TRF1 et TRF2 • Protéines impliquées dans la réplication et la recombinaison (RAD 50, RAD 51, RAD 52, RPA, MRE11, NBS1, BLM, et WRN. Inactivation des répresseurs de l’activité ALT qui normalement réprime cette activité dans cellules saines et tumorales Télomérase positive

ALT Télomérase et Cancer
Régulation de la taille des télomères Allongement et ALT (Alternalive Lengthening of Telomeres) Mécanismes d’échange non réciproque • validé par des télomères portant une séquence Tag • FISH => augmentation du nombre de Tag détectables => augmentation du nombre de chromosomes Tagués entre 2 chromosomes A partir de la T-Loop Copie d’un brin d’ADN télomérique d’un autre chromosome TAG passe d’un chromosome à l’autre Possible aussi a Partir des T-LOOP Par Cercle roulant a partir d’ADN ECTR circulaire Par copie d’ETR linéaire Par cercle roulant sur ECTR circulaire A partir d’ECTR linéaire

Erosion télomères Télomérase et Cancer
Mécanismes impliqués dans l’Erosion Au cours de la Réplication 3’ 5’ Réplication 5’ 3’ Origine Fragments d’Okazaki ne commencent pas exactement à l’extrémité 3’ 5’ 3’ Raccourcissement des extrémités 5’ 3’ Exonucléases 5’=> 3’ ? Fin de Réplication Enlèvement des amorces ARN des extrémités

Mécanismes impliqués dans l’Erosion Par échanges intrachromatidiens 3’ 5’ 3’ 5’ 3’

Vitesse estimée de l’Erosion ¢ en culture 40 à 200 nucléotides/division In vivo 15 à 50 nucléotides/an Mesure de la longueur des télomères à la fin de leur vie Centenaires 100 ans 5 à 6 kb Trisomie 21 46 ans Progeria de Hutchinson-Gilford < 14 ans Arrêt des divisions Sénescence Lymphocytes en culture SA-Beta-Galactosidase marqueur de la sénescence dans les fibroblastes en culture retrouvée dans les tissus vieillissant donc senescence certainement in vivo. Augmentation dans les fibro du derme corrélée avec l’age des donneurs Suggère un lien potentiel entre sénescence ¢aire / vieillissement des tissus / mort des sujets ? Biopsies de derme Taux de SA-ß-Galactosidase En fonction de l’âge des sujets

Essentiellement mais pas uniquement ? Mémoire du nombre des réplications Horloge mitotique Erosion des télomères Limitation du nombre de divisions ¢aires Sénescence proliférative Mécanisme Antiprolifératif

Sénescence proliférative Télomérase et Cancer
Taille moyenne des télomères 10-15 kb ¢ germinales ¢ souches/basales 5-7 kb M1 = H Point de Hayflick Sénescence Proliférative ¢ somatiques Divisions Cellulaires

Sénescence proliférative Télomérase et Cancer
5-7 kb Nombre limité de TRF1? Dissociation du télosome ou Changement de conformation? Reconnu par la machinerie ¢aire comme de l’ADN endommagé (…) Induction ? p16INK4a ATM Kinase = Ataxia-Telangiectasia Mutation kinase phosphoryle p53 en N terminal (S15?) et l’active; C’est une kinase mobilisée normalement lors de la reconnaissance de cassure double brin de l’ADN = ADN endommagé par rayonnement gamma. Étape terminale par rapport à p53 de la reconnaissance d’un ADN endommagé par les rayonnements gamma PARP Poly-ADP-ribose Polymérase recherche les coupures dans l’ADN grâce à une structure en doigt de Zinc. Elle sybthétise des polyméres d’ADP-Ribose qu’elle fixe sur elle même et sur d’autres protéines dont p53. Elle se complexe à p53. Elle semble essentielle à l’activation de p53 (sont inactivation conduit à l’augmentation de la durée de vie des ¢) P53 phosphorylé et ADP-ribosylé(?) transactive p21WAF1qui va bloquer CDK 4 et CDK6 qui ne pourra pas phosphoryler pRB qui reste active et s’associe à E2F ==> empêche le passage de G1 à S p16INK4a bloque toutes les CDK dont 4 et 6 Kinase ATM & PARP pRB-OH Active Association à E2F Inactivation X X Cyclin Dependant Kinase CDK4 et 6 Blocage du cycle en G1/S Sénescence Activation Induction p53 p21WAF1 pRB-P Inactive

Immortalisation Télomérase et Cancer
¢ somatiques Immortalisées Télomérase - ALT + Taille moyenne des télomères 10-15 kb Action d’oncogènes « Inactivation » des gènes suppresseurs de tumeur 5-7 kb 10-7 Immortalisation ¢ somatiques Immortalisées Télomérase + Sénescence Proliférative Pré-immortalisation 2-4 kb M2 Crise Divisions Cellulaires Immortalisation Pré-immortalisation Prolifération illimitée Réactivation de télomérase ==> Stabilisation taille des télomères ou Réactivation de ALT ==> Pas de stabilisation taille des télomères Mort massive des cellules Apoptose Prolifération limitée (20 à 40) Dégradation des télomères Instabilité chromosomique Translocations…

Immortalisation Télomérase et Cancer
Effet de hTERT ? Taille moyenne des télomères 10-15 kb Immortalisation Expression ectopique d’hTERT 5-7 kb ¢ somatiques Immortalisées Pré-immortalisation 2-4 kb Sénescence Réplicative Crise Divisions Cellulaires Immortalisation des fibroblastes en culture Expression ectopique d’hTERT

Oncogènes Télomérase et Cancer
Sarc.. Transformation Colonies en Agar mou Tumorigène « in vivo » Oncogène immortalisant TERT TERT Oncogène transformant Ras Ras Immortalisation Permet la multiplication illimitée des cellules en culture Inhibition de contact Permet la pousse anarchique des cellules en culture

Régulation Télomérase Régulation Télomérase
Télomérase et Cancer Télomères Télomérase Régulation Télomères Régulation Télomérase Régulation Télomérase

Télomérase et Cellules Télomérase et Cancer
•Activité télomérase ¢ germinales > ¢ basales > ¢ somatiques •Classiquement dans ¢ somatique pas d’activité. Activité élevée = Tumeur • Activité décrite dans les lymphocytes • Régulation de l’activité télomérase => 3 niveaux => transcriptionnelle (TR et TERT) => post-transcriptionnelle (TERT) => post-traductionnelle (TERT) c-Myc-Max oncogène activant :prolifération, croissance et apoptose Mad peuvent transactiver ou reprumer c’est selon… Ici Mad1-Max réprime l’expression de hTERT. Construction promoteur-luc : surexpression de Mad1==> repression du gène, Si on remet du c-Myc ectopectique dans des cellules sur exprimant Mad1 on rétablit l’activité luc. Compétition sur les E box de MycMAX et Mad Max. Sp1 transactivateur des gènes sans TATA et Caat boxes ERE =ESTROGEN RESPONSIVE ELEMENTS E2F effet direct sur le promoteur car il se fixe en cellule, mais in vivo l’effet majeur et peut être plus drastique par arrêt du cycle cellulaire et apoptose Myeloid cell-specific Zn finger protein2==>Constitutif des ¢ normales et cancéreuses et de la différenciation => effet à vérifier in vivo mis en doute car ubiquiste, bien que se lie réellement in vitro et transactive en cellule.

Régulation Transcription Télomérase et Cancer
Constitutif hTR mTERT c-Myc-Max oncogène activant :prolifération, croissance et apoptose Mad peuvent transactiver ou reprumer c’est selon… Ici Mad1-Max réprime l’expression de hTERT. Construction promoteur-luc : surexpression de Mad1==> repression du gène, Si on remet du c-Myc ectopectique dans des cellules sur exprimant Mad1 on rétablit l’activité luc. Compétition sur les E box de MycMAX et Mad Max. Sp1 transactivateur des gènes sans TATA et Caat boxes ERE =ESTROGEN RESPONSIVE ELEMENTS E2F effet direct sur le promoteur car il se fixe en cellule, mais in vivo l’effet majeur et peut être plus drastique par arrêt du cycle cellulaire et apoptose Myeloid cell-specific Zn finger protein2==>Constitutif des ¢ normales et cancéreuses et de la différenciation => effet à vérifier in vivo mis en doute car ubiquiste, bien que se lie réellement in vitro et transactive en cellule. Régulé hTERT mTR

Transactivateurs & Répresseurs Pas de CAAT box ni de TATA box Région GC riche îlot CpG autour de l’ATG ==> régulation par méthylation suspectée? Identification de nombreux sites de fixation de facteurs de transcription Confirmation en ¢ : Promoteur + luciférase Surexpression Facteur de Transcription siRNA -200 1 -1000 -400 -600 -800 pb 200 400 600 Exon1 Exon2 ATG c-Myc-Max oncogène activant :prolifération, croissance et apoptose Mad peuvent transactiver ou reprumer c’est selon… Ici Mad1-Max réprime l’expression de hTERT. Construction promoteur-luc : surexpression de Mad1==> repression du gène, Si on remet du c-Myc ectopectique dans des cellules sur exprimant Mad1 on rétablit l’activité luc. Compétition sur les E box de MycMAX et Mad Max. Sp1 transactivateur des gènes sans TATA et Caat boxes ERE =ESTROGEN RESPONSIVE ELEMENTS E2F effet direct sur le promoteur car il se fixe en cellule, mais in vivo l’effet majeur et peut être plus drastique par arrêt du cycle cellulaire et apoptose Myeloid cell-specific Zn finger protein2==>Constitutif des ¢ normales et cancéreuses et de la différenciation => effet à vérifier in vivo mis en doute car ubiquiste, bien que se lie réellement in vitro et transactive en cellule.

Boîtes E -200 1 -1000 -400 -600 -800 pb 200 400 600 Exon1 Exon2 ATG Boîte E E box Exon1 Exon2 USF 1 et USF2 => répresseur sur E box BRCA1 Complexe cMyc TGF-ß/Smad3 c-Myc-Max oncogène activant :prolifération, croissance et apoptose Mad peuvent transactiver ou reprumer c’est selon… Ici Mad1-Max réprime l’expression de hTERT. Construction promoteur-luc : surexpression de Mad1==> repression du gène, Si on remet du c-Myc ectopectique dans des cellules sur exprimant Mad1 on rétablit l’activité luc. Compétition sur les E box de MycMAX et Mad Max. BRCA1 gene supresseur de Tumeur protéine se complexxe avec cMyc et l’inactive dans le cytoplasme TGFß voie classique Smad3 qui réprime la transcription de c-Myc c-Myc-Max oncogène activant: prolifération, croissance et apoptose Mad-Max => répresseur sur E box Compétition Antagonisme crucial pour activité Télomérase

Boîtes GC En synergie avec Boîtes E -200 1 -1000 -400 -600 -800 pb 200 400 600 Exon1 Exon2 ATG E box GC box Exon1 Exon2 P53 Complexe SP1 Sp1 transactivateur des gènes sans TATA et Caat boxes ERE =ESTROGEN RESPONSIVE ELEMENTS E2F effet direct sur le promoteur car il se fixe en cellule, mais in vivo l’effet majeur et peut être plus drastique par arrêt du cycle cellulaire et apoptose Myeloid cell-specific Zn finger protein2==>Constitutif des ¢ normales et cancéreuses et de la différenciation => effet à vérifier in vivo mis en doute car ubiquiste, bien que se lie réellement in vitro et transactive en cellule. SP1 et SP3 Certaines conditions recrutement Histones déacéthylases SP1 Boîte GC

Autres Eléments de Réponse -200 1 -1000 -400 -600 -800 pb 200 400 600 Exon1 Exon2 ATG E box GC box ERE Œstrogène Progestérone : antagoniste Œstrogènes VDR : Vit D Recepteur VDR MZF-2 Myeloid cell-specific Zn finger protein2 E2F E2F1 : => direct (transcription) MT boîte Métalothioléine WT-1 Wilm’s tumor 1 tumor supressor Tissu spécifique (rein, gonades et rate) ETS boîte ER81 Exon1 Exon2 EGF HER2/Neu Raf Ras c-Myc-Max oncogène activant :prolifération, croissance et apoptose Mad peuvent transactiver ou reprumer c’est selon… Ici Mad1-Max réprime l’expression de hTERT. Construction promoteur-luc : surexpression de Mad1==> repression du gène, Si on remet du c-Myc ectopectique dans des cellules sur exprimant Mad1 on rétablit l’activité luc. Compétition sur les E box de MycMAX et Mad Max. Sp1 transactivateur des gènes sans TATA et Caat boxes ERE =ESTROGEN RESPONSIVE ELEMENTS E2F effet direct sur le promoteur car il se fixe en cellule, mais in vivo l’effet majeur et peut être plus drastique par arrêt du cycle cellulaire et apoptose Myeloid cell-specific Zn finger protein2==>Constitutif des ¢ normales et cancéreuses et de la différenciation => effet à vérifier in vivo mis en doute car ubiquiste, bien que se lie réellement in vitro et transactive en cellule.

Action des protéines virales sur la transcription E6 HPV Tax HTLV1 Lympho T NFkB E6 /E6AP p53 LANA HHV8 Kaposi HBX HBV cMyc Sp1 LANA latency associated nuclear antigene s’associe à Sp1 et transactive HBX transactive c-Myc E6 E6AP activité ubiquitine sur BRCA1 et USF1 et USF2 et s’associerait avec cMyc ==> transactivation E Boxes GC Boxes USF1 et 2 Ubiquitination

Régul Post-Transcription Télomérase et Cancer
hTERT +> 16 exons 5p15 Télomère Centromère ATG -41kb -2Mb mRNA hTERT 1132 aa RT T-spécifique N-teminal C-teminal Epissage différentiel Transcrit épissé alpha 36 bases 5’ Exon 6 Domaines en fonction des homologies avec les RT classique N et C terminaux et RT en commun avec les RT classiques RT siège de l’activité Reverse Transcriptase T spécifique de la TÉLOMÉRASE Transcrits alternatifs pas en phase sauf alpha Transcrit épissé béta Perte Exons 7 & 8 3 Transcrits avec insertion Dans divers Exons 4, 14, ou 15-16

Régul Post-Transcription Télomérase et Cancer
Fonction inconnue de ces Transcrits alternatifs chez l’homme Profils de transcrits toujours identique : Pas alléatoire Transcrit Alpha Seul en phase Régulation par compétition Maintien du rapport transcrit codant / transcrits alternatifs Effet négatif des transcrits alternatifs exogènes surexprimés Domaines en fonction des homologies avec les RT classique N et C terminaux et RT en commun avec les RT classiques RT siège de l’activité Reverse Transcriptase T spécifique de la TÉLOMÉRASE EPISSAGE ALTERNATIF MECANISME ADDITIONNEL DE REGULATION DE L’ACTIVITE TELOMERASE

Régulation Post-Traduction Télomérase et Cancer
Régulation post-traductionnelle de la télomérase ARNm Télomérase taux identique Lymphocytes Amygdales Lymphocytes B et T circulants Modulation de l’activité télomérase par modifications post-traductionnelles de hTERT Activité Télomérase différente ARNm TERT et RT détectables Tissus ovariens normaux Pas d’activité Télomérase Action de ≠ inhibiteurs de kinase =>Sur cellules explantées de tumeurs =>Sur cordons ombilicaux maintenus en culture =>Sur cellules en cultures Au moins 3 kinases identifiées modifiant activité télomérase

Régulation Post-Traduction Télomérase et Cancer
Kinase Site de phosphorylation Sur hTERT Action Protein Kinase C ? Active Akt ProteineKinase 220-GARRRGGSAS-229 817-AVRIRGKSYV-826 Tyrosine Kinase c-Abl 308-PSTSRPPRP-316 Inactive Cas des lymphocytes CD4+ Translocation phosphorylation dépendante hTERT produite dans le cytoplasme hTERT-P dans le noyau INACTIVE ACTIVE

Régulation Télomérase et Cancer
Activité Télomérase Régulée Via hTERT Tumorigenèse Transcription Epissage Différentiel ??? Post-traductionnel TERT autre fonction dans la cellule suspectée

Régulation Télomérase

Présentations similaires

Présentation au sujet: "Régulation Télomérase"— Transcription de la présentation:

Présentations similaires

Notre projet

Feed-back

Entrer

S'autoriser via un réseau social:

Régulation Télomérase

Présentations similaires

Présentation au sujet: "Régulation Télomérase"— Transcription de la présentation:

Présentations similaires

Notre projet

Feed-back