MALADIES GENETIQUES.

Présentation au sujet: "MALADIES GENETIQUES."— Transcription de la présentation:

1 MALADIES GENETIQUES

2 CLASSIFICATION DES MALADIES AVEC BASE GENETIQUE
I. Maladies monogéniques (1 gène mutant) – transmission mendélienne II. Maladies avec anomalie chromosomique – aberrations chromosomiques III. Maladies avec hérédité multifactorielle (polygéniques – prédisposition génétique en interaction avec les facteurs environnementaux) IV. Maladies où les facteurs du milieu ont la contribution majeure, mais non-exclusive (rubéole – virus, mais avec la réceptivité du foetus) V. Maladies transmises par l’ADN mytochondrial

3 Les informations sont transmises d’une génération à l’autre par les chromosomes, contenant de l’ADN et composant les gènes. Tous les gènes représentent le génotype d’un individu et ils sont présents dans toutes les cellules de l’organisme. L’expression de ces gènes détermine les caractères spécifiques de chaque individu, dont l’ensemble constitue le phénotype.

4 I. Maladies monogéniques (1 gêne mutant)
La position précise d’un gène sur l’ADN= LOCUS Sur un LOCUS, un gène peut avoir 1, 2 ou plusieurs aspects (allèles) Les cellules - diploïdes – contiennent des paires de chromosomes – du père et de la mère. Donc, il y a une paire de LOCUS homologues. Donc, si sur le même locus des 2 chromosomes d’une paire: les allèles sont identiques = homozygotie les allèles sont différentes = hétérozygotie

5 Le caractère dominant nécessite une dose unique de gène
Le caractère récessif nécessite une double dose pour s’exprimer (sur les 2 chromosomes) Hérédité: -Transmise par les chromosomes autosomiques (dominante et récessive) Transmise par le chromosome X – gonosomique ou liée au chromosome X (dominante et récessive) Le conseil génétique – très important

6 Hérédité autosomique dominante:
- La maladie apparaît chez les hétérozygotes pour le gène pathologique Un des parents du malade présente des signes de maladie (étant hétérozygote), sauf les nouvelles mutations Risque de transmission chez les descendants: 50% Fréquence identique de l’atteinte des 2 sexes Pénétration et expressivité variables

7 Maladies autosomiques dominantes
Maladie Fréquence Commentaires Polykystose rénale – type adulte :2.000 Chr 16 Neurofibromatose 1:3.000 Chr 17 et 22 (50% mut. nouvelles) TEAE : Dystrophie myotonique ? Chr 19 Rétinoblastome familial : Chr 13 Maladie von Willebrand :100 Chr 12 Maladie de Minkovski-Chauffard 1:5.000 Syndrome de Marfan :20.000 Achondroplasie ,5-1,5: % mut. nouv. Hypercholestérolémie familiale 1:500 type II

8 2. Hérédité autosomique récessive:
- La maladie apparaît chez les homozygotes pour le gène concerné Les deux parents sont normaux dpdv phénotypique, mais, dpdv génotypique ils sont hétérozygotes, portant le gène pathologique Risque de transmission du défaut chez les descendants: 50% (comme porteurs - génotype), 25% (comme malades - phénotype); 25% non porteurs et sains Fréquence identique d’atteinte des 2 sexes Parfois, une consanguinité est impliquée

9 Maladies autosomiques récessives Maladie Fréquence Commentaires
Hyperplasie congénitale de 1: Chr 6 (vois. HLA) CSR (déficit en 21-hydroxylase) Hyperphénylalaninémie 1: Chr 12 Déficit en α1-antitrypsine 1:3.000 Mucoviscidose 1:2.000 (blancs) Chr 7 Maladie de Gaucher : Chr 1 Maladie de Tay-Sachs : Chr 15 Galactosémie : Chr 9 Polykystose infantile (hépato-rénale) Maladie de Wilson 1: Chr 23 Ictère de Criegler-Najjar (Type I) Majorité d’erreurs de métabolisme – sont AR

10 3. Hérédité gonosomique dominante (chr X)
Très rarement trouvée chez l’homme vivant, car les maladies sont très graves Le sexe masculin a la forme complète. Aucun de ses fils n’est atteint, mais toutes les filles seront (avec formes moyennes de maladie - protection par l’autre chr X) - La femme homozygote (les 2 chr X) a une maladie très sévère et tous ses enfants seront atteints. - La femme hétérozygote a une forme modérée de maladie et le risque de transmission chez les descendants est de 50% (25% de filles malades et 25% de fils malades)

11 Maladies dominantes liées au chromosome X
- Hématurie héréditaire - Rachitisme vitamine D-résistant hypophosphatémique - Ichtyose héréditaire (peau écailleuse)

12 4. Hérédité gonosomique récessive
La maladie este compatible avec la vie, les formes de maladies étant, en général, moins graves -Les garçons sont constamment atteints (sont hémizygotes); les filles sont malades seulement si elles sont homozygotes -Les mères sont porteuses du défaut: 50% de leurs garçons sont malades et 50% de leurs filles sont porteuses

13 Maladies récessives liées au chromosome X
Maladie Fréquence Hémophilie A et B :10.000 Agammaglobulinémie de Bruton : Maladie granulomateuse chronique : Dystrophie musculaire Duchenne :5.000 Déficit en G6PDH

14 Méthodes modernes de diagnostic anténatal
- Pour les maladies: * fréquentes * graves * ayant des causes connues/identifiées * soit ne bénéficiant pas de traitement, soit bénéficiant d’un traitement précoce On peut étudier: le gêne, son produit ou les signes cliniques But: * avortement – 99% (pour les EM non-traitables) * traitement dans l’ utérus * traitement dès la naissance - Aujourd’hui – essai de dépistage des hétérozygotes

15 Analyses de l’ADN (gêne):
* culture des cellules amniotiques (amniocentèse semaines ) * villosités choriales (semaines 8-12) - déficit en α1-antitrypsine - thalassémie - dystrophie musculaire progressive - hémophilie A - hyperplasie congénitale de surrénale - phénylcétonurie - mucoviscidose - maladie granulomateuse chronique

16 2. Etudes des chromosomes (caryotype)
trisomie 13, 18, 21 délétions chromosomiques syndrome de Turner (XO) syndrome de Klinefelter (XXY) 3. Dosages enzymatiques galactosémie - maladie de Hurler - maladie de Hunter - maladie de Gaucher

17 4. Dosage de l’α-foeto-protéine:
* élevée: - défauts de fermeture du tube neural - obstruction intestinale - hépatite congénitale - syndrome néphrotique congénital omphalocèle * diminuée: - trisomie 21 - autres trisomies

18 5. Cordocentèse (prélèvement du sang ombilical):
- anémie du foetus - hypoalbuminémie du foetus - thrombopénie - déficit en α1-antitrypsine

19 6. Echographie: hydrops foetal hydronéphrose défauts de fermeture du tube neural obstructions intestinales cardiopathies congénitales hernie diaphragmatique omphalocèle gastroschisis 7. Biopsie cutanée: albinisme épidermolise bulleuse xeroderma pigmentosum

20 Traitement des maladies monogéniques
Méthode Exemples 1. Restriction diététique du substrat Lactose Déficit en lactase Galactose Galactosémie et déficit de galactokinase Fructose Intolérance héréditaire au fructose Graisses animales HLP type I Phénylalanine Phénylcétonurie (PKU) Protéines Maladies du cycle de l’urée Fer Hémochromatose Cuivre Maladie de Wilson

21 2. Administration exogène du produit final manquant/déficitaire
Cuivre Syndrome de Menkes Vitamine D et phosphate Rachitisme vitamine D-résistant hypophosphatémique Cortisone Syndromes adréno-génitaux Thyroxine Hypothyroïdie familiale Immunoglobulines Agammaglobulinémie de Bruton Facteur VIII Hémophilie

22 3. Augmentation de l’activité enzymatique
Vitamine B6 Homocystinurie Fenobarbital Ictère de Crigler-Najjar 4. Enlèvement du produit final excessif Cholestiramine Hypercholestérolémie familiale D-Penicilamine Maladie de Wilson Desferal Hémochromatose Allopurinol Hyperuricémie

23 5. Transplantation d’organes
Rein Cystinose Syndrome d’Alport Polykystose rénale (adulte) Moelle osseuse Syndrome de Wiskott-Aldrich Déficits immuns combinés sévères

24 6. Méthodes chirurgicales
Splénectomie Ictère de Minkovski-Chauffard Shunt porto-cave Glycogénose type I Colectomie Polypose adénomateuse familiale Thyroïdectomie Carcinome de la médullaire thyroïdienne

25 Le système HLA appartient au CMH (chr 6) comprend les antigènes de surface des cellules humaines, qui confèrent l’individualité de chaque individu rôle majeur dans la reconnaissance des antigènes exogènes et distinction soi/non-soi (avec implication dans les maladies autoimmunes, rejets des greffes) composition – 5 Locus: * Ag de Ière classe (existent sur toutes les cellules): A- 23 allèles B- 47 allèles C- 8 allèles * Ag de IIe classe (existent sur les Mf, LB, LT): DP- 3 allèles DQ- 6 allèles DR- 14 allèles *Ag de IIIe classe

26 Association génétique préférentielle entre quelques gènes HLA
et les gènes de certaines maladies, avec importance: * diagnostique (marquers de maladie) – HLA B27 – pour spondylarthrite ankylosante - HLA B47 – hyperplasie congénitale de surrénale * susceptibilité pour une maladie - HLA DQ2 – maladie coeliaque - HLA DR3/B8 - LES * pronostic d’une maladie - meilleur pour HLA B8 que HLA A1 – dans le lymphome de Hodgkin