Points clés Une analyse des liaisons atteste de l’existence d’un locus  CFTR unique sur le chromosome 7 humain (région q31)1. Il existe plus de 1 900 mutations.

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3 Points clés Une analyse des liaisons atteste de l’existence d’un locus  CFTR unique sur le chromosome 7 humain (région q31)1. Il existe plus de 1 900 mutations connues du gène CFTR2. Parmi les mutations signalées à ce jour, 140 répondent aux critères cliniques et fonctionnels et sont classées comme mutations à l’origine de la FK2. La réduction de l’activité de la protéine CFTR est le résultat de mutations du gène CFTR entraînant une diminution de la quantité et(ou) une altération du fonctionnement de la protéine CFTR à la surface de la cellule épithéliale apicale. Ce phénomène cause des anomalies du transport du Cl– à travers le canal qu’est la protéine CFTR et est à l’origine de la FK3. La mutation F508del est la cause la plus courante de FK; elle est présente chez environ 83 % des patients dans le monde4. Environ 43 % de la population atteinte de FK à l’échelle mondiale est homozygote pour la mutation F508del4. Références KEREM J. R. et coll. Science, 1989;245: SOSNAY, P. R. et coll. Nat Genet, 2013;45(10): ZEILINSKI, J. Respiration, 2000;67: CFTR2.org.

4 Point clé La protéine CFTR est transportée vers la membrane de la cellule épithéliale apicale par un processus à plusieurs étapes, dont la synthèse de la protéine CFTR, le pliage et la maturation de la protéine CFTR, le transport de la protéine CFTR, le renouvellement de la protéine CFTR et le fonctionnement de la protéine CFTR à la surface de la cellule. Autres renseignements Synthèse de la protéine CFTR : le gène CFTR est transcrit en ARNm dans le noyau. Les introns sont éliminés de l’ARNm grâce au processus de l’épissage. L’ARNm est traduit en une protéine CFTR immature dans le réticulum endoplasmique avec l’aide des ribosomes. Pliage et maturation de la protéine CFTR : La protéine CFTR immature est repliée dans le réticulum endoplasmique pour devenir une protéine CFTR mature. Toute protéine mal repliée est dégradée (processus de maturation) par le système de contrôle de la qualité intracellulaire. Transport de la protéine CFTR : La protéine CFTR mature est transportée vers l’appareil de Golgi, puis vers la surface de la cellule. Renouvellement de la protéine CFTR : Les canaux CFTR sur la surface de la cellule finissent par être éliminés grâce au processus de renouvellement. Fonctionnement de la protéine CFTR : La protéine CFTR sur la surface de la cellule agit comme un transporteur des ions chlorure et d’autres ions. Références DERICHS, N. Eur Respir Rev, 2013;22:58-65. LOMMATZSCH, S. T. et ARIS, R. Semin Respir Crit Care Med, 2009;30: LUKACS, G. L. et DURIE, P. R. N Eng J Med, 2003;349:

5 Point clé Les mutations du gène CFTR peuvent être classées selon le type d’anomalie moléculaire de la protéine CFTR. Autres renseignements Diverses mutations du gène CFTR causent des perturbations à diverses étapes de la synthèse de la protéine CFTR, ce qui entraîne une réduction de la quantité de protéines présentes sur la membrane de la cellule apicale ou une altération de plusieurs aspects du fonctionnement de la protéine CFTR. Les mutations qui causent l’introduction d’un codon d’arrêt prématuré entraînent des anomalies de la biosynthèse des protéines CFTR et l’absence de protéines CFTR fonctionnelle exprimée sur la membrane de la cellule apicale (classe 1). D’autres mutations du gène CFTR, dont la plus courante, la mutation F508del, agit sur le pliage et le transport post-traductionnels de la protéine CFTR vers la surface de la cellule, phénomène également appelé « anomalie de transport ». Ces protéines mal repliées n’arrivent pas à atteindre l’appareil de Golgi. Résultat, seule une petite quantité des protéines CFTR mal repliées atteint la surface de la cellule (classe 2). Les mutations qui causent l’anomalie d’épissage entraînent la maturation inadéquate de l’ARNm du gène CFTR. Bien qu’une certaine quantité de protéines fonctionnelles soit produite, la quantité de protéines CFTR sur la surface de la cellule est inférieure à celle qui est observée en temps normal (classe 5). D’autres mutations agissent sur le fonctionnement de la protéine CFTR sans l’empêcher d’atteindre la membrane de la cellule apicale, mais même si elle l’atteint, ou bien le canal ne s’ouvre pas correctement (anomalie de l’activation, classe 3), ou bien le passage du chlorure est altéré (anomalie de conduction, classe 4). Ces mutations entraînent la réduction de la quantité d’ions transportés à travers la membrane cellulaire. Les mutations de classe 6 n’altèrent pas la biogenèse ni le fonctionnement de la protéine CFTR, mais elles causent souvent la troncation de 70 à 100 paires de base au domaine C-terminal, ce qui accélère de 5 à 6 fois la dégradation de la protéine CFTR mature. Encore une fois, ces mutations du gène CFTR associées à la fibrose kystique peuvent avoir comme conséquences une quantité restreinte ou nulle de protéines CFTR à la surface de la cellule ou le dysfonctionnement de ces protéines. Certaines mutations peuvent causer des anomalies associées à plus d’une classe. Une seule mutation du gène CFTR peut entraîner plusieurs anomalies de la protéine CFTR. Comme un continuum de gravité, chaque anomalie peut être associée à un éventail de conséquences sur l’activité globale de la protéine CFTR. Références BOYLE, M. P. et DE BOECK, K. Lancet Respir Med, 2013;1: WILSCHANSKI, M. et coll. J Pediatr, 1995;127: RATJEN, F. Curr Opin Pulm Med, 2007;13: MACDONALD, K. D. et coll. Paediatr Drugs, 2007;9:1-10. SHEPPARD, D. N. et coll. Nature, 1993;362: CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7: ROWE, S. M. et coll. N Engl J Med, 2005;352: ZIELENSKI, J. Respiration, 2000;67: ROWNTREE, R. K. et HARRIS, A. Ann Hum Genet, 2003;67: WELSH, M. J. et SMITH, A. E. Cell, 1993;73:

6 SOSNAY, P. R. et coll. Nature Genetics, 2013;45(10)1160-1167.
Certaines mutations du gène CFTR produisent de multiples anomalies qui peuvent être associées à plusieurs classes. Par exemple : On a toujours pensé que la mutation R117H du gène CFTR était une mutation de classe 4 en raison des faibles niveaux de conduction qu’elle entraîne. Toutefois, elle entraîne également une anomalie d’activation, ce qui la place dans la classe 31. La mutation du gène CFTR la plus courante, F508del, entraîne une importante anomalie de maturation et de transport de classe 2. Toutefois, une partie de la protéine mutée est partiellement active au niveau de la membrane cellulaire présentant des anomalies de stabilité à la surface2, la plaçant également dans la classe 6. La mutation E831X entraîne l’introduction d’un codon d’arrêt. Par conséquent, elle peut être associée à une mutation classique de classe 1. Cependant, on a pu montrer qu’un autre épissage de son ARNm donnait lieu à une certaine synthèse, quoique réduite. Par conséquent, on peut également l’associer à une mutation de classe 53. Le système de classification est en outre limité en raison d’une mutation de la même classe entraînant différents degrés de la même anomalie. Par exemple : Trois mutations différentes de classe 4 présentent un large éventail de probabilités en ce qui concerne l’ouverture du canal1. Trois mutations différentes de classe 2 présentent un large éventail de probabilités en ce qui concerne les taux de protéines4. Références SHEPPARD, D. N. et coll. Nature, 1993;362(6416): GENTZSCH, M. et coll. Mol Biol Cell, 2004;15(6): HINZPETER, A. et coll. PLoS Genet, 2010;6(10):e SOSNAY, P. R. et coll. Nature Genetics, 2013;45(10)

7 Points clés Activité globale de la protéine CFTR : Le nombre total d’ions chlorure transportés par les canaux CFTR à la surface de la cellule est déterminé par la quantité de protéines CFTR (nombre de canaux CFTR à la surface de la cellule) et le fonctionnement des protéines CFTR (capacité de chacune d’entre elles à s’ouvrir et à transporter le chlorure)1. L’importance de la réduction de la quantité ou du fonctionnement des protéines CFTR causées par la mutation du gène CFTR détermine l’activité globale de celles-ci1. Autres renseignements La quantité de protéines CFTR est déterminée par la synthèse des protéines CFTR (transcription du gène CFTR et traduction de l’ARNm), le transport (transport de protéines CFTR matures, ayant subi le processus normal de maturation, vers la surface de la cellule) et la stabilité à la surface (les canaux CFTR normaux sont un jour ou l’autre éliminés de la surface de la cellule)2. Le fonctionnement de la protéine CFTR est déterminé par la probabilité de l’ouverture du canal (la fraction de temps pendant lequel un canal particulier est ouvert et transporte le chlorure) et la conduction du canal2. Références SHEPPARD, D. N. et coll. EMBO J, 1995;14(5): DERICHS, N. Eur Respir Rev, 2013;22(127):58-65. SHEPPARD, D. N. et coll. Nature, 1993;362(6416):

8 Points clés L’importance de la réduction de la quantité ou de l’altération du fonctionnement des protéines CFTR causées par la mutation du gène CFTR détermine l’activité globale de celles-ci1. Une seule mutation du gène CFTR peut entraîner plusieurs anomalies de la protéine CFTR. Autres renseignements Activité globale de la protéine CFTR : Le nombre total d’ions chlorure transportés par les canaux CFTR à la surface de la cellule est déterminé par la quantité de protéines CFTR (nombre de canaux CFTR à la surface de la cellule) et le fonctionnement des protéines CFTR (capacité de chacune d’entre elles à s’ouvrir et à transporter le chlorure)1. La quantité de protéines CFTR est déterminée par la synthèse des protéines CFTR (transcription du gène CFTR et traduction de l’ARNm), le transport (transport de protéines CFTR matures, ayant subi le processus normal de maturation, vers la surface de la cellule) et la stabilité à la surface (les canaux CFTR normaux sont un jour ou l’autre éliminés de la surface de la cellule)2. Le fonctionnement de la protéine CFTR est déterminé par la probabilité de l’ouverture du canal (la fraction de temps pendant lequel un canal particulier est ouvert et transporte le chlorure) et la conduction du canal2. Références SHEPPARD, D. N. et coll. EMBO J, 1995;14(5): DERICHS, N. Eur Respir Rev, 2013;22(127):58-65.

9 Points clés Les chambres de Ussing constituent une procédure expérimentale largement utilisée pour mesurer le transport des ions à travers l’épithélium (mesure d’un voltage)1. La méthode consiste à mesurer le courant (ou voltage) entre deux demi-chambres séparées par une section d’épithélium ou une monocouche de cellules épithéliales cultivées sur un support perméable1. Le paramètre classique mesuré dans une chambre de Ussing à support d’épithélium est le « court-circuit » (ICC) qui est le courant traversant l’épithélium lorsqu’il est court-circuité1. Autres renseignements Les cellules de glande thyroïde de rats Fischer (FRT) exprimant diverses mutations du gène CFTR produisent un voltage inférieur en raison d’une diminution du transport des ions Cl- comparativement aux cellules exprimant le gène CFTR de type sauvage2. Références MORAN, O., ZEGARRA-MORAN, O. J Cyst Fibros, 2008;7(6): LI, H. et coll. J Cyst Fibros, 2004;3(Suppl 2):

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11 Les cellules FRT sont privées de toute protéine CFTR endogène ou d’autres canaux chlorures1.
Les cellules FRT ne sont pas d’origine humaine de sorte que les interactions avec des protéines orthologues (gènes provenant de différentes espèces), des kinases et des canaux ioniques peuvent être différentes de celles observées dans les cellules épithéliales des voies respiratoires humaines2. Les déplacements des ions Cl– à travers les cellules sont mesurés par des électrodes et peuvent être représentés visuellement par le graphique situé à l’extrême droite de la diapositive et qui présente quelques mutations courantes et les déplacements de leurs ions Cl–. Vous pouvez constater que la mutation R74W conserve une certaine activité résiduelle de la protéine CFTR et déplace le chlorure plus efficacement que les cellules exprimant la protéine CFTR présentant les mutations F508del ou G551D, mais moins efficacement que les cellules dont la protéine CFTR est de type sauvage. SHEPPARD et coll. Am J Physiol, 1994;266(4 Pt 1): L GOTTSCHALK et coll. J Cyst Fibros, 2017;15:3: YU et coll. J Cyst Fibros, 2012;11:

12 Le transport du chlorure a été mesuré dans des cellules FRT mises au point pour exprimer une des 63 mutations du gène CFTR (61 faux-sens et 2 délétions qui ne décalent pas le cadre de lecture). Des études en chambre de Ussing ont été utilisées pour mesurer le transport du chlorure (exprimé en pourcentage du courant transépithélial moyen) dans des lignées de cellules FRT exprimant la protéine CFTR normale (% de protéine CFTR normale). Référence SOSNAY, P. R. et coll. Nat Genet, 2013;45(10):

13 ZIELENSKI, J. Respiration, 2000;67:117-133.
Le génotype du gène CFTR est corrélé au phénotype clinique, y compris l’état pancréatique, la fonction pulmonaire, les complications gastro-intestinales et la mortalité. Par contre, les résultats cliniques peuvent varier considérablement d’une personne atteinte de FK à l’autre. Cette variation est influencée par les allèles du gène CFTR, par des facteurs non génétiques et par d’autres gènes modificateurs. Les facteurs non génétiques, dont le niveau de soins, les facteurs environnementaux (p. ex. le tabagisme passif et la pollution sont associés à la fonction pulmonaire) et l’âge lors de la déclaration de l’infection pulmonaire jouent un rôle considérable dans les manifestations cliniques. Des gènes autres que le gène CFTR agissent eux aussi sur l’évolution de la maladie et la fonction pulmonaire. Ces gènes sont des gènes modificateurs : Par exemple, les génotypes qui sont associés à une quantité insuffisante de lectine-2 liant le mannose (MBL2) sont également associés au pire état de la fonction pulmonaire. La majorité des études publiées ont porté sur les associations entre les gènes modificateurs candidats et certains aspects du phénotype de la FK. Aucun gène modificateur absolu de la FK n’a encore été identifié. Références ZIELENSKI, J. Respiration, 2000;67: CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7: WILSCHANSKI, M. et coll. Gut, 2007;56: CUTTING, G. R. Ann NY Acad Sci, 2010;1214:57-69. COLLACO, J. M. et coll. Curr Opin Pulm Med, 2008;14: 13

14 Point clé Le génotype du gène CFTR porté par chacun des allèles est un déterminant de l’activité globale de la protéine CFTR, et cette variation de l’activité globale de la protéine CFTR (en deçà de l’activité observée chez les porteurs) est un facteur qui contribue à la variation des phénotypes de FK d’un patient à l’autre. Autres renseignements D’ordinaire, la présence de deux mutations liées à une activité restreinte ou nulle de la protéine CFTR est associée à un phénotype plus typique de la FK. Par contre, la présence d’un allèle complexe peut également contribuer à une réduction de l’activité globale de la protéine CFTR. Encore une fois, à l’instar du génotype du gène CFTR, le phénotype est lui aussi influencé par des gènes modificateurs et des facteurs environnementaux, lesquels auront une incidence sur la fonction pulmonaire et un effet considérable sur l’évolution de la maladie. Pour de plus amples renseignements, consultez le site Web CFTR2. Ce site Web fournit entre autres de l’information sur des combinaisons particulières de mutations et leur éventuelle capacité de causer la FK de même que sur le chlorure dans la sueur, la fonction pulmonaire, l’état pancréatique et l’incidence des infections à Pseudomonas chez les personnes atteintes de FK. Références BOYLE, M. P. et DE BOECK, K. Lancet Respir Med, 2013;1: GRIESENBACH, U. et coll. Thorax, 1999;54(suppl. 2):S19-23. ZIELENSKI, J. Respiration, 2000;67: CUTTING, G. R. Annu Rev Genomics Hum Genet, 2005;6: DAVIS, P. B. Am J Respir Crit Care Med, 2006;173: WILSCHANSKI, M. et DURIE, P. R. Gut, 2007;56: CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7:

15 Point clé Le génotype du gène CFTR des deux allèles détermine l’activité globale de la protéine CFTR, qui à son tour, contribue à l’expression du phénotype clinique. Autres renseignements Les deux allèles du gène CFTR contribuent à l’expression de la protéine CFTR dans les cellules épithéliales. Certaines mutations du gène CFTR entraînent une activité réduite ou nulle alors que d’autres mutations engendrent une certaine activité résiduelle de la protéine CFTR. Les mutations spécifiques sur les deux allèles du gène CFTR et les niveaux respectifs d’activité globale de la protéine CFTR associés à chaque mutation déterminent ensemble l’activité globale de la protéine CFTR chez chaque personne. L’activité globale de la protéine CFTR influence à son tour l’expression du phénotype clinique. Référence ZIELENSKI, J. Respiration, 2000;67:

16 Point clé Chez chaque personne, l’activité globale de la protéine CFTR (qui est déterminée par le génotype du gène CFTR, selon la variation des deux allèles), les gènes modificateurs et des facteurs environnementaux non génétiques ont une incidence sur l’expression du phénotype clinique de la FK. Autres renseignements Des gènes autres que le gène CFTR agissent eux aussi sur l’évolution de la maladie et la fonction pulmonaire. Ces gènes sont des gènes modificateurs : Par exemple, les génotypes qui sont associés à une quantité insuffisante de gènes MBL2 et TGFβ1 ont une incidence sur la fonction pulmonaire et l’évolution de la maladie. La majorité des études publiées ont porté sur les associations entre les gènes modificateurs candidats et certains aspects du phénotype de la FK. Aucun gène modificateur absolu de la FK n’a encore été identifié. Les facteurs non génétiques, dont le niveau de soins, les facteurs environnementaux (p. ex. le tabagisme passif et la pollution sont associés à la fonction pulmonaire) et l’âge lors de la déclaration de l’infection pulmonaire jouent également un rôle considérable dans les manifestations cliniques. Références CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7: CUTTING, G. R. Annu Rev Genomics Hum Genet, 2005;6: WILSCHANSKI, M. et DURIE, P. R. Gut, 2007;56:

17 Autres renseignements
Point clé Les différents organes peuvent être plus ou moins sensibles à des diminutions de l’activité de la protéine CFTR, ce qui donne lieu à une variation de la gravité de la maladie dans chaque organe. Autres renseignements La rétention d’air et l’épaississement de la paroi des voies respiratoires sont des changements pathologiques précoces qui sont suivis d’une bronchectasie, d’une augmentation des bouchons de mucus et d’un épaississement de la paroi bronchique. Une colonisation bactérienne chronique se produit en raison de l’échec de l’organisme à dégager le mucus collant et épais qui piège les microbes inhalés des voies respiratoires. Les autres manifestations sinopulmonaires de la FK comprennent l’atélectasie, les kystes branchiaux, le pneumothorax et l’opacification des sinus. Plus de 85 % des personnes atteintes de FK sont nées avec une insuffisance pancréatique. Un dysfonctionnement ou l’absence de la protéine CFTR et la dégradation de la circulation des ions chlorures dans la lumière qui l’accompagne entraînent une réduction des volumes de sécrétions pancréatiques plus acides, menant à une obstruction et à une destruction parenchymateuse. La pancréatite chronique idiopathique peut également être liée à la protéine CFTR. Les manifestations hépatiques de la FK, y compris la cirrhose, l’hypertension portale, la cholélithiase et la stéatose, surviennent à une fréquence beaucoup moins élevée que les manifestations pulmonaires et pancréatiques. Jusqu’à 30 % des personnes atteintes de FK ont une maladie du foie attribuable à une anomalie sous-jacente de la protéine CFTR. Toutefois, une baisse de la mortalité chez les personnes atteintes de FK a attiré davantage l’attention sur les troubles hépatiques liés à la FK. Comme pour une maladie pulmonaire et pancréatique, la maladie du foie associée à la FK est liée à la protéine CFTR. Un dysfonctionnement de la protéine CFTR dans le tractus gastro-intestinal peut entraîner une obstruction intestinale (ou iléus méconial) chez les nouveau-nés et une obstruction intestinale distale chez les personnes plus âgées. Les troubles de l’appareil reproducteur liés à la protéine CFTR comprennent l’absence congénitale du canal déférent et une baisse de la fertilité. Références DAVIS, P. B. Am J Respir Crit Care Med, 2006;173: RAMSEY, B. W. Proc Am Thorac Soc, 2007;4: TIDDENS, H. A. et DE JONG, P. A. Proc Am Thorac Soc, 2007;4: WALKOWIAK, J. et coll. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008;20: COLOMBO, C. et coll. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2006;43(suppl 1):S49-55.

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19 Les mutations dans le gène CFTR qui provoquent une altération du transport du Cl– et d’autres ions à travers les canaux de la protéine CFTR sont les anomalies sous-jacentes de la FK. Les mutations du gène CFTR jouent un rôle sur l’activité globale du canal CFTR à la surface des cellules apicales, en ayant un effet sur la quantité des canaux CFTR à la surface des cellules et(ou) le fonctionnement de la protéine CFTR à titre de canal de transport des ions. La réduction de l’activité globale de la protéine CFTR entraîne des changements physiopathologiques dans les cellules épithéliales qui altèrent les voies respiratoires, le pancréas, le tractus gastro-intestinal et les glandes sudoripares, entre autres systèmes et appareils. Références MACDONALD, K. D. et coll. Paediatr Drugs, 2007;9:1-10. ROWE, S. M. et coll. N Engl J Med, 2005;352: LOMMATZSCH, S. T. et ARIS, R. Semin Respir Crit Care Med, 2009;30: DAVIS, P. B. Am J Respir Crit Care Med, 2006;173:

20 Point clé Un taux d’activité globale de la protéine CFTR correspondant à aussi peu que 50 % de l’activité normale peut être associé à l’absence d’un phénotype de FK. Autres renseignements Chez les porteurs du gène CFTR, un allèle normal du gène CFTR produit des protéines CFTR normales et le deuxième allèle produit des protéines CFTR mutantes défectueuses dont la quantité est réduite ou le fonctionnement est altéré. Le résultat est une activité globale de la protéine CFTR correspondant à un taux de 50 à 90 % du taux normal, mais qui est suffisante pour être associée à l’absence de phénotype de FK. Certains porteurs peuvent présenter un risque accru de certaines maladies pulmonaires (p. ex. l’asthme, la pancréatite, la sinusite ou la bronchectasie). Références BOYLE, M. P. et DE BOECK, K. Lancet Respir Med, 2013;1: GRIESENBACH, U. et coll. Thorax, 1999;54(suppl. 2):S19-23. ZIELENSKI, J. Respiration, 2000;67: DAVIS, P. B. Am J Respir Crit Care Med, 2006;173: WILSCHANSKI, M. et DURIE, P. R. Gut, 2007;56: CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7:

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22 Le transport du chlorure a été mesuré dans des cellules FRT mises au point pour exprimer une des 63 mutations du gène CFTR (61 faux-sens et 2 délétions qui ne décalent pas le cadre de lecture). Des études en chambre de Ussing ont été utilisées pour mesurer le transport du chlorure (exprimé en pourcentage du courant transépithélial moyen) dans des lignées de cellules FRT exprimant la protéine CFTR normale (% de protéine CFTR normale). Référence SOSNAY, P. R. et coll. Nat Genet, 2013;45(10):

23 Point clé Un taux d’activité globale de la protéine CFTR correspondant à aussi peu que 50 % de l’activité normale peut être associé à l’absence d’un phénotype de FK. Autres renseignements Chez les porteurs du gène CFTR, un allèle normal du gène CFTR produit des protéines CFTR normales et le deuxième allèle produit des protéines CFTR mutantes défectueuses dont la quantité est réduite ou le fonctionnement est altéré. Le résultat est une activité globale de la protéine CFTR correspondant à un taux de 50 à 90 % du taux normal, mais qui est suffisante pour être associée à l’absence de phénotype de FK. Certains porteurs peuvent présenter un risque accru de certaines maladies pulmonaires (p. ex. l’asthme, la pancréatite, la sinusite ou la bronchectasie). Références BOYLE, M. P. et DE BOECK, K. Lancet Respir Med, 2013;1: GRIESENBACH, U. et coll. Thorax, 1999;54(suppl. 2):S19-23. ZIELENSKI, J. Respiration, 2000;67: DAVIS, P. B. Am J Respir Crit Care Med, 2006;173: WILSCHANSKI, M. et DURIE, P. R. Gut, 2007;56: CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7:

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27 Le transport du chlorure a été mesuré dans des cellules FRT mises au point pour exprimer une des 63 mutations du gène CFTR (61 faux-sens et 2 délétions qui ne décalent pas le cadre de lecture). Des études en chambre de Ussing ont été utilisées pour mesurer le transport du chlorure (exprimé en pourcentage du courant transépithélial moyen) dans des lignées de cellules FRT exprimant la protéine CFTR normale (% de protéine CFTR normale). Référence SOSNAY, P. R. et coll. Nat Genet, 2013;45(10):

28 Références BOYLE, M. P. et DE BOECK, K. Lancet Respir Med, 2013;1: GRIESENBACH, U. et coll. Thorax, 1999;54(suppl. 2):S19-23. ZIELENSKI, J. Respiration, 2000;67: DAVIS, P. B. Am J Respir Crit Care Med, 2006;173: WILSCHANSKI, M. et DURIE, P. R. Gut, 2007;56: CASTELLANI, C. et coll. J Cyst Fibros, 2008;7:

29 Une comparaison des données cliniques de patients présentant 6 mutations différentes associées à une activité résiduelle montre la variabilité de mesures telles que : L’âge au moment du diagnostic, allant de 61 à 402 (âge moyen); Les taux de chlorure dans la sueur, allant de 573 à 1034 (taux moyen); Les taux de pourcentage des valeurs prédites du VEMS, allant de 595 à 851 (taux moyen); Les pourcentages d’insuffisance pancréatique, allant de 136 à 501. Références DE BRAEKELEER, M. et coll. Hum Genet.,1997;101(2): CASTALDO, G. et coll. J Cystic Fibros, 2006;5(3): GILFILLAN, A. et coll. J Med Genet, 1998;35(2): MASVIDAL, L. et coll. Eur J Hum Genet, 2014;22(6): ANTINOLO, G. et coll. J Med Genet, 1997;34(2):89-91. The Cystic Fibrosis Genotype –Phenotype Consortium. N Engl J Med, 1993;329(18):

30 Cette étude a comparé le pourcentage des valeurs prédites du VEMS chez des patients atteints de FK présentant une mutation R117H du gène CFTR àvs ceux présentant une mutation F508del du gène CFTR. Une cohorte rétrospective de patients atteints de FK isolée du registre américain des patients de la CFF de 2006 à 2010 a été utilisée pour comparer des patients présentant ≥ 1 mutation R117H avec des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 156 patients avec la mutation R117H et 6 251 patients homozygotes pour la mutation F508del (d’une cohorte originale de 14 450 patients) ont satisfait aux critères et ont été inclus dans l’analyse. Le taux de variation du pourcentage des valeurs prédites du VEMS (pente) a été estimé pour les cohortes de patients présentant les mutations R117H et F508del, ajusté selon le groupe d’âge (6-12, 13-17, et ≥ 25 ans). Les patients plus jeunes (de 6 à 12 ans) ayant une mutation R117H ont présenté une amélioration globale de la pente du pourcentage des valeurs prédites du VEMS; les patients présentant des mutations R117H et F508del dans les deux groupes d’âge des personnes les plus âgées (18-24 et ≥ 25 ans) ont présenté des pentes similaires (taux de déclin). Référence WAGENER, J.S. et coll. NACFC Affiche 415.

31 Cette étude portait sur la survie de patients atteints de FK dans la base de données américaine de la CFF selon la gravité de leurs génotypes1. L’analyse était limitée aux génotypes du gène CFTR qui ont été consignés dans la base de données, ceux dont la catégorie fonctionnelle était connue et ceux dont la fréquence des allèles était > 0,1 %1. Les génotypes ont été classés comme « graves » si les mutations sur les deux allèles se retrouvaient dans les classes 1, 2 ou 3, et comme « bénins » si au moins une mutation sur un allèle se retrouvait dans la classe 4 ou 51. Les patients ont été suivis entre 1993 et Le suivi médian était de 8,6 ans pour les patients avec un génotype du gène CFTR à risque élevé vs 5,1 ans pour les patients avec un génotype du gène CFTR à faible risque1. Il y a eu au total 1 672 décès durant la période de suivi de 10 ans1. Référence MCKONE, E. F. et coll. Chest, 2006;130(5):

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