L’aprémilast est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4). Il augmente les taux intracellulaires de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc)

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2 L’aprémilast est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4). Il augmente les taux intracellulaires de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et diminue l’expression de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-alpha, l’interleukine (IL)-23 et l'IL-17. L’aprémilast a une autorisation de mise sur le marché dans le traitement du psoriasis et du rhumatisme psoriasique. Il s’agit d’un essai de phase II ayant évalué l’efficacité de l’aprémilast à 2 doses différentes (30 mg et 40 mg × 2/j) comparativement à un placebo pour induire une rémission clinique à la semaine 12. Au total, 170 patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) en phase active (score de Mayo total ≥ 6 et ≤ 11) ont été randomisés en 3 groupes (1:1:1). L’aprémilast à la dose de 30 mg × 2/j était significativement plus efficace que le placebo pour induire une réponse, une rémission clinique et une cicatrisation endoscopique (score de Mayo endoscopique ≤ 1). À la dose de 40 mg × 2/j, l’aprémilast était plus efficace que le placebo pour induire une réponse clinique.

3 OCTAVE 1 et 2 sont 2 études de phase III identiques : essais randomisés tofacitinib 10 mg × 2/j versus placebo dans la rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère. Les patients étaient en échec de traitements conventionnels ou d’anti-TNF. Les données des 2 études ont été réunies ici. Les critères cliniques simplifiés d’évaluation étaient le nombre de selles et la présence de sang. Résultats L’effet était significatif comparativement au placebo dès le 3e jour. Parmi les patients traités par tofacitinib, 117 (26,8 %) avaient une réduction significative du nombre de selles dès le 3e jour comparativement à 16 patients (14,0 %) du groupe placebo. Concernant les rectorragies, le tofacitinib diminuait leur fréquence dès le 3e jour chez 133 patients (30,6 %) comparativement à 14 patients (12,5 %) du groupe placebo. Les analyses de sous-groupes ont démontré une efficacité similaire chez les patients naïfs ou non d’anti-TNF.

4 Le tofacitinib est une petite molécule (voie orale), qui obtiendra probablement, après la polyarthrite rhumatoïde, l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la rectocolite hémorragique (RCH) dès C’est un inhibiteur des JAK kinases, qui empêche la transduction du signal cytokinique (anti-inflammatoire d’action large par conséquent). La voie JAK-STAT est également impliquée dans le métabolisme lipidique, et des augmentations des paramètres lipidiques biologiques sont des effets indésirables fréquents dans les études de phase III en rhumatologie, et dans la RCH. Le retentissement clinique de ces anomalies biologiques doit par conséquent être évalué. De plus, les patients atteints de MICI ont un surrisque de maladies cardiovasculaires, indépendant des facteurs de risque cardiovasculaire. Les données de 3 études randomisées d’induction, une étude de maintenance et une étude ouverte ont été poolées. Le niveau de risque cardiovasculaire des patients était déterminé par le score de risque de Reynolds (score de calcul de risque d’événement cardiovasculaire selon le sexe, les facteurs de risque et les paramètres lipidiques biologiques). L’objectif de cette étude était de décrire l’évolution des paramètres lipidiques biologiques, et la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs. Les événements cardiovasculaires majeurs étaient : l’infarctus du myocarde, l’AVC, et les décès de cause cardiovasculaire. Au total, patients ont été analysés, sur 61 semaines, d’âge moyen de 41,3 ans. À l’inclusion, le score de Reynolds était ≥ 10 % chez 2,4 % des hommes de moins de 45 ans et chez 6,4 % des femmes de moins de 55 ans. Une augmentation dose-dépendante du cholestérol (CT), des HDL, des LDL et des TG a été observée dans les groupes tofacitinib 5 et 10 mg, stable jusqu’à la S61. En revanche, les rapports LDL/HDL et CT/HDL étaient inchangés ; 5 % des patients ont été sous hypolipémiants pendant l’étude. Conclusion Les événements majeurs étaient rares. Des données (rassurantes) similaires sont aussi rapportées dans les cohortes en rhumatologie, chez des patients plus âgés et avec un recul de plus de 8 ans. Malgré l’augmentation des paramètres lipidiques bruts, l’absence de modification des ratios lipidiques peut expliquer le faible retentissement clinique. Ces données sont à tempérer par un suivi limité à un peu plus de 1 an pour cette étude dans la RCH.

5 Le tofacitinib est une petite molécule (voie orale), qui obtiendra probablement, après la polyarthrite rhumatoïde, l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la rectocolite hémorragique (RCH) prochainement. C’est un inhibiteur des JAK kinases, qui empêche la transduction du signal cytokinique (anti-inflammatoire d’action large par conséquent). Les données de 3 études randomisées d’induction, une étude de maintenance et une étude ouverte ont été poolées. Les ratios d’incidence (RI) [événements pour 100 patients/années] ont été déterminés pour les infections sévères, opportunistes et les cancers. Au total, patients ont reçu au moins 1 dose de tofacitinib 5 ou 10 mg, sur un suivi moyen ≤ 4,4 ans (médiane : 514 jours, extrêmes : jours). Dans les études d’induction, les événements indésirables étaient comparables entre les groupes tofacitinib et placebo. Dans la cohorte d’entretien, le ratio d’incidence pour les infections à virus varicelle-zona (VZV) était supérieur pour le groupe tofacitinib 5 mg × 2/j (2,1) et significativement supérieur pour le groupe tofacitinib 10 mg (RI = 6,6) par rapport au placebo (1,0). Les RI pour les autres événements indésirables d’intérêt étaient comparables entre les groupes. Concernant les cancers : pas de cancer incident dans la cohorte d’induction (8 semaines), 1 cancer (bras placebo, cancer du sein) dans la cohorte d’entretien, et 8 cancers sur l’ensemble des patients étudiés (total des études poolées : RI = 0,48, tous sous tofacitinib 10 mg). Il n’a pas été mis en évidence un type de cancer en particulier (1 cholangiocarcinome, 1 cancer du col utérin, 1 léiomyosarcome, 1 sarcome virus d’Epstein-Barr induit, 1 thrombocytémie, 1 leucémie aiguë amyloïde, 1 adénocarcinome colique, 1 cancer du sein). Trois cancers ont été rapportés plus de 28 jours après la dernière dose de tofacitinib (cancer du rein, angiosarcome hépatique, cancer du poumon). En ce qui concerne les cancers cutanés non mélaniques, 11 cas incidents ont été notés ; 10/11 patients avaient des expositions antérieures aux thiopurines ou aux anti-TNF. Conclusion Le rapport bénéfice/risque du tofacitinib semble correct, mais une attention particulière doit être portée au risque d’infection par le VZV, ce qui modifiera dans l’avenir nos pratiques en termes de vaccination.

6 L’efficacité et la tolérance de l’upadacitinib (UPA), un anti-JAK1 oral, ont été démontrées dans un essai d’induction “CELEST” à la semaine 16 dans la maladie de Crohn (MC). Il s’agissait de patients en échec ou intolérants à un immunosuppresseur ou à un anti-TNF. Cette analyse post-hoc évaluait le délai d’obtention d’une réponse et d’une rémission clinique ou biologique. La rémission clinique était définie par une fréquence des selles ≤ 2,8 et un score de douleur abdominale ≤ 1 sans augmentation par rapport à l’inclusion. La rémission, selon cette définition, était obtenue dès la semaine 4 et la réponse dès la semaine 8. Les objectifs cliniques se maintenaient jusqu’à la semaine 16. Une diminution significative de la CRP était observée dès la semaine 2 et se maintenait aux semaines 12 et 16 dans les bras 12 et 24 mg × 2/j. Une diminution significative de la calprotectine fécale était observée dès la semaine 4 dans les bras 12 et 24 mg × 2/j, et à la semaine 16 dans le bras 24 mg/j.

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