Traitements médicamenteux

Traitements médicamenteux
Quand le cœur va, tout va ! Traitements médicamenteux CAP 2013

1.Traitements de l’angor
Stratégie thérapeutique dans l’angor stable Traitement de l’angor stable Traitement de la crise d’angor Les dérivés nitrés Traitement de fond de l’angor Conduite du traitement BASIC Les bêta-bloquants Les anti-agrégants plaquettaires Les antagonistes calciques dans l’insuffisance coronarienne La ranolazine À retenir des antiangoreux pour l’officine Cf tableau 1 : Spécialités Antiangoreux CAP 2013

Objectifs thérapeutiques
Supprimer les symptômes de manière à permettre au patient de mener une vie quasi normale, y compris au niveau de la pratique raisonnable d‘une activité sportive Ralentir la progression de la maladie CAP 2013

Stratégie thérapeutique dans l’angor stable
Doit associer: L’identification et la réduction des facteurs de risque Non modifiables : L’âge Le sexe (risque plus élevé chez l’homme) Les antécédents familiaux D’autres peuvent être minimisés L’arrêt du tabac est fortement recommandé L’hypertension artérielle : les bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques sont antiangineux et antihypertenseurs L’hypercholestérolémie: alimentation limitée en graisses saturées avant d’envisager un traitement par les statines La surcharge pondérale: chez l’obèse, la perte pondérale permet une réduction des besoins en oxygène, notamment à l’effort La mise en place d’une thérapie angineuse CAP 2013

Stratégie thérapeutique dans l’angor stable
La mise en place d’une thérapie angineuse Les traitements médicamenteux sont une alternative à une thérapeutique invasive pour la majorité des patients avec un angor stable Les objectifs du traitement médicamenteux Diminuer la consommation en oxygène du myocarde lors de l’effort ( diminution de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle, de l’inotropisme cardiaque) Augmenter l’apport d‘oxygène par les coronaires ( vasodilatateurs coronariens et surtout revascularisation myocardique par pontage ou dilatation coronarienne) Agir sur les facteurs de risque Le traitement médicamenteux seul est envisageable chez les patients dont l’angor est inaugural, modéré (SCC I ou II) qui présentent une atteinte d’une ou de plusieurs vaisseaux coronaires secondaires ne desservant pas un myocarique étendu ou peu altérée et sans antécédents d’infarctus myocardique. L'inotropisme cardiaque désigne la contractilité myocardique, c'est-à-dire la capacité des cellules musculaires myocardiques à se contracter en réponse à un potentiel d'action. L'inotropisme est sous influence directe du système nerveux autonome. Le système nerveux sympathique (ayant pour neurotransmetteurs dopamine, adrénaline, et noradrénaline) a un effet inotrope positif, c'est-à-dire provoque une augmentation de la contractibilité myocardique. Il en va de même des agonistes béta-adrénergiques, des inhibiteurs des phosphodiestérases (énoximone) et des digitaliques. À l'inverse, le système système nerveux parasympathique (NT = acétylcholine) et les bêtabloquants ont un effet inotrope négatif, c'est-à-dire provoquent une diminution de la contractibilité myocardique. Les objectifs du traitement médicamenteux Soulager la douleur Améliorer la qualité de vie en diminuant la sévérité et la fréquence des symptômes Améliorer le pronostic Limiter l’ischémie Préserver la fonction ventriculaire gauche Réduire les risques de survenue d’accident grave : angor instable, infarctus du myocarde En cas d’absence ou d’insuffisance de réponse au traitement, voire en cas d’intolérance aux molécules proposées, l’angioplastie avec stent est alors indiqués CAP 2013

Traitement de l’ angor stable selon la classe
Classification de l’angor stable selon la société canadienne de cardiologie (SCC) ou selon la New York Heart Association (NYHA) Classes traitement De la crise De fond I Administration sublinguale d’un dérivé nitré à action immédiate Dérivés nitrés d’action prolongée ou Molsidomine, Nicorandil Bêta-bloquants Ou Inhibiteurs calciques 1er choix Si bêta-bloquants sont contre-indiqués Ou ivabradine si c.i aux bêta-bloquants II III-IV + antiagrégants plaquettaires Revascularisation myocardique Prévention II Améliorer l’hygiène de vie Hyperlipidémies, Hypertension artérielle, anticoagulants La nosologie, la prise en charge et le pronostic des formes aiguës de la maladie coronarienne ont changé depuis une dizaine d’années. Si l’on parle encore d’angine de poitrine stable à l’effort, on ne parle plus de syndrome de menace et ‘infarctus avec ou sans onde Q. Les formes aiguës de la maladie coronarienne sont maintenant regroupées sous le terme très général de syndromes coronariens aigus SCA qui se répartissent en différent sous groupe. L’angor stable n’est pas un SCA Le SCA reflète une physio-pathologie commune: la rupture d’une plaque d’athérome ddans une artère coronaire et la constitution à ce niveau d’une quantité plus ou moins importante de thrombus. Cet ensemble, plaqué d’athérome et thrombus, peut évoluer de façon très différente: il peut régresser presque complètement ou au contraire s’amplifier au point d’occlure l’artère coronaire complètement ou sur une longue portion. Cette variabilité dans l’évolution se traduit par des tableaux cliniques très différents. La classification se base principalement sur l’ECG. 2 sous-groupes: Les SCA avec sus-décalage du segment T correspondent pour l’essentiel à ce que l’on appelait l’infarctus aigu du myocarde Les SCA sans sus-décalage du segment ST sont classés selon le résultat du dosage de la troponine. Si ce dosage est positif on parlera d’infarctus sans sus décalage du segment ST. S’il est négatif, on parle d’angor instable. Le traitement dépend de la pathologie CAP 2013

Traitement de la crise d’angor
Repose sur l’utilisation des dérivés nitrés d’action rapide par voie sublinguale Il semble que les spécialités à base de trinitrine permettent une action plus rapide que celle à base de dinitrate d’isosorbide, mais cette dernière à une action préventive plus longue La forme spray semble mieux adaptée aux situations d‘urgence Indications: En cas de crise, s’asseoir, sprayer sous la langue ou croquer une capsule et jeter l’enveloppe de la capsule Recommencer après 3- 5 minutes si la crise n’a pas passé Recommencer si la crise ne passe pas dans un délai de 15 minutes et faire appeler le cardiomobile CAP 2013

Traitement de la crise CAP 2013

Cardiomobile 144 CAP 2013

En traitement préventif à court terme : ces médicaments se prennent 2-3 minutes avant un effort physique, un rapport sexuel ou une exposition au froid En traitement de fond, ils élèvent la tolérance à l’effort des patients atteints d’angor stable administré par voie orale ou percutanée En pratique, respecter une fenêtre thérapeutique de 8-12 heures entre deux prises ou entre 2 applications de patch CAP 2013

Utilisation d’ un patch
Chaque patch est emballé séparément dans un sachet scellé Une fois la feuille de protection détachable blanche retirée, appliquer la patch sur la peau à un endroit sain, propre, sec et où la pilosité est rare (sur le côté du thorax ou sur le bras) en pressant secondes avec la paume de la main Retirer le patch selon les instructions du médecin et le jeter en un lieu sûr de façon que le patch ne puisse tomber entre les mains d’un enfant Il faut changer le site d'application tous les jours et ne recoller un système au même endroit qu'après plusieurs jours Il adhère bien à la peau et continue à fonctionner même quand on prend un bain, une douche ou lors d’exercices physiques Si un patch devait se décoller, le jeter et appliquer un nouveau à un autre endroit En cas d’oubli, l’enlever dès que possible puis appliquer le système suivant au moment régulièrement prévu Les patchs ne doivent pas être coupés CAP 2013

Rôle du monoxyde d‘azote NO dans le contrôle du tonus vasculaire
Le NO est un puissant vasodilatateur endogène, métabolisé dans les cellules endothéliales. L'action est due à la stimulation de la guanylate cyclase du muscle lisse qui transforme la guanosine triphosphate (GTP) en guanosine monophosphate (GMP) cyclique. Cela entraîne le recaptage du calcium (Ca++) par le réticulum endoplasmique et son extrusion de la cellule par des pompes à Ca++. Cette baisse du Ca++ intracellulaire entraîne une diminution du couplage actine-myosine et une relaxation du muscle lisse vasculaire. Le NO a une action anti-agrégante plaquettaire grâce à une diminution du Ca++ intraplaquettaire. CAP 2013

Rôle du monoxyde d’azote
Dans la vasodilatation dépendante de l’endothélium, la synthèse de NO par la eNOS est induite suite à l’activation de canaux ioniques en réponse à l’augmentation du flux sanguin. L’entrée de calcium permet la formation du Ca2+/Cam qui active la production de NO par la eNOS. Le NO produit est libre de diffuser vers les cellules vasculaires où il s’associe avec la guanylate cyclase soluble sGC. L’activation de cette enzyme permet la production de cGMP qui, par l’activation de kinases, déclenche une cascade d’événements menant à la désensibilisation de la myosine au calcium et à la vasodilatation (Feletou and Vanhoutte 2006). CAP 2013

Mécanisme d’action des nitrés
L’augmentation de la biosynthèse de la prostacycline (PGI2), démontrée par Levin en 1983, n’explique pas à elle seule l’effet vasodilatateur des dérivés nitrés. La partie active de la molécule, tout comme le NO, se fixerait sur la guanylate-cyclase qu’elle active par l’intermédiaire d’une protéine de couplage. Cet enzyme transforme ensuite le Guanosite triphosphate en GMP cyclique, qui est le second messager intra-cellulaire de l’effet des dérivés nitrés. Il active une protéine Kinase qui favorise la phosphorylation des protéines intra cellulaires régulant les mouvements de calcium, et est ainsi responsable d’une diminution de la concentration en calcium intra-cytosolique disponible au site actif des protéines contractile Les DN doivent subir à l’intérieur de la cellule musculaire lisse une transformation chimique complexe impliquant des radicaux soufrés et permettant notamment la réduction du radical NO2 en radical NO, puis la formation d’une nouvelle molécule, le S. nitrosothiol, qui est l’ultime composant activant la guanylate-cyclase. Cette connaissance des mécanismes d’action cellulaire est essentielle. Il est possible désormais de concevoir une potentialisation clinique des effets des DN par la co-prescription de molécules soufrées. CAP 2013

Dérivés nitrés et analogues
Vasodilatateurs périphériques et coronaires agissent par: Augmentation de l’apport en oxygène au myocarde par: Dilatation des troncs coronaires épicardiques et de la circulation collatérale Dilatation coronaire au niveau de la sténose Amélioration de la perfusion Réduction de la demande en oxygène du myocarde Molécules utilisées: Dinitrate d’isosorbide,mononitrate d’isosorbide, nitroglycérine,molsidomine, nicorandil Cf tableau 1 : Spécialités Antiangoreux C'est en 1879 que William Murrel préconise la trinitrine dans le traitement de l'angor. La trinitrine devient le médicament de la crise angineuse et peut faire office de test diagnostique. Vasodilatateur veineux et artériel, la trinitrine agit essentiellement en diminuant la precharge. La pharmacocinétique des dérivés nitrés est dominée par un effet de premier passage hépatique très important imposant le recours à d'autres voies de résorption. CAP 2013

Mécanisme d’action des dérivés nitrés et analogues
Les dérivés nitrés composés très liposolubles pénètrent facilement dans le muscle lisse vasculaire où ils sont métabolisés par une glutathion-s-réductase en NO2- puis en NO. Le NO ainsi formé est ensuite transformé en S-nitrosothiol (-SNO) qui se fixent à la guanylate cyclase Le NO active l’isoforme soluble de la guanylate cyclase, ce qui entraîne l’augmentation du taux intracellulaire de guanosine-monophosphate cyclique (GMPc). La GMPc active une protéine kynase et favorise ainsi la déphosphorylation de la chaîne légère de myosine et la réduction de la concentration cytosolique de calcium, ce qui entraîne une relaxation des cellules musculaires lisses et provoque la vasodilatation. Les dérivés nitrés augmentent la synthèse de prostacycline (action anti-agrégante) Le monoxyde d’azote (NO) est impliqué dans la régulation de nombreux phénomènes physiologiques comme l’homéostasie vasculaire. L’administration exogène de NO présente un intérêt thérapeutique majeur, notamment dans le traitement de la maladie artérielle coronaire, les syndromes ischémiques et autres pathologies cardiovasculaires. Néanmoins, l’utilisation directe de NO est limitée par sa faible demi-vie. Des prodrogues de NO sont commercialisées depuis plusieurs décades, comme les dérivés nitrés pour le traitement de l’angine de poitrine. Ces derniers présentent des avantages certains comme le soulagement de la crise d’angor ou l’effet de préconditionnement. En revanche, ils souffrent de différents inconvénients : toxicité, échappement thérapeutique, exacerbation de la dysfonction endothéliale. Ces effets négatifs sont provoqués par la production massive d’espèces réactives de l’oxygène et de l’azote, responsables d’un stress oxydant et nitrosant. De nouveaux donneurs de NO sont à l’étude pour pallier ces désavantages, parmi lesquels la famille des S-nitrosothiols, particulièrement prometteurs CAP 2013

Propriétés pharmacologiques
À doses thérapeutiques: Les dérivés nitrés engendrent une veinodilatation entraînant une diminution de la précharge ce qui entraîne : Une diminution notable de la pression diastolique avec redistribution du sang artériel apporté au myocarde vers les territoires les plus touchés. Une diminution de la consommation d'oxygène par diminution de la pression pariétale et du travail cardiaque À doses élevées: Les dérivés nitrés peuvent entraîner une action vasodilatatrice artérielle avec diminution de la post-charge et par conséquence une réduction du travail cardiaque (mais attention à la tachycardie réflexe). CAP 2013

Effets indésirables des dérivés nitrés
Les effets indésirables sont dus aux effets vasodilatateurs. Il s'agit essentiellement de : Céphalée au début du traitement Hypotension orthostatique Vasodilatation cutanée Troubles digestifs Dermatite de contact après application locale de trinitrine Phénomène de tolérance et de dépendance méthémoglobinémie surtout chez l'enfant mais rare Une des hypothèses pouvant expliquer le syndrome d'échappement thérapeutique serait une consommation du stock intracellulaire de groupement SH disponibles qui est nécessaire à la formation de NO et de -SNO. CAP 2013

Contre-indications En raison de son effet pharmacologique (inhibition de la dégradation du GMPc) le sildénafil et analogues potentialisent l’effet hypotenseur des nitrates et autres substances libérant de l’oxyde nitrique ce qui peut conduire à de graves hypotensions résistant au traitement C’est pourquoi l’administration de sildénafil pendant un traitement par les nitrés est contre-indiquée. Le patient doit être informé de cette interaction qui constitue une menace potentielle pour la vie Au cas où le sildénafil aurait néanmoins été administré, l’administration de nitrés est contre-indiquée pendant les 24 h qui suivent l’administration de sildénafil, si des douleurs angineuses surviennent durant cet intervalle, avertir le 144 CAP 2013

Mode d’action du sildénafil et analogues
Leur contre-indication absolue, c'est à dire l’association de ces inhibiteurs aux dérivés nitrés ou aux produits donneurs de monoxyde d’azote (incluant le nitrite d’amyle), repose sur leur mode d’action comme inhibiteur spécifique de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)entraînant une augmentation de la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Les dérivés nitrés et les autres donneurs de monoxyde d’azote (NO) activent de leur côté la synthèse de GMPc. Ces deux actions concourent donc à l’augmentation du GMPc entraînant une vasorelaxation artérielle d’où peut résulter une hypotension plus ou moins symptomatique. Cette hypotension pouvant survenir brutalement, impose une prise en charge rapide. S'observant chez un coronarien, a fortiori symptomatique, elle peut aggraver l’état d’ischémie myocardique et nécessiter une admission dans un service de soins intensifs. Par ailleurs, ces médicaments ne doivent pas être utilisés chez les patients pour qui l’activité sexuelle est déconseillée en raison du risque cardiaque associé à cette activité, et tout particulièrement en cas de maladie cardio-vasculaire sévère comme l’angor instable ou l’insuffisance cardiaque sévère. CAP 2013

Précautions Lorsqu’on veut passer à une autre forme de médication, arrêter progressivement les nitrés et donner dans la phase de transition les deux médicaments à la fois, de manière à ne pas exposer le patient au risque de crises d’angor L’emploi simultané d’autres vasodilatateurs, d’antagonistes du calcium, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, bêtabloquants, diurétiques, antihypertenseurs, antidépresseurs tricycliques ou neuroleptiques ainsi que la consommation d’alcool peuvent intensifier l’action hypotensive des nitrés CAP 2013

Conduite du traitement de fond antiangineux
2 situations se présentent: Patient coronarien connu asymptomatique sans ischémie silencieuse Stratégie de prévention secondaire selon le protocole B  Les β-bloquants A  Antiagrégant plaquettaire S  Statine I  Inhibiteurs calciques C  contrôle des facteurs de risques Patient traité par angioplastie avec stent A  2 antiplaquettaires ( aspirine + clodiprogel) pendant au moins un an après la pose puis aspirine seule Emploi des statines est susceptible de réduire de 25% le risque de récidive d‘un événement coronarien Pas de bénéfice des bêtabloquants chez les coronariens dans REACH OCT 3, 2012 Pascale Solère New-York, Etats-Unis - Dans le registre REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health), les bêtabloquants ne sont pas associés à un bénéfice pronostique chez les coronariens stables, y compris en post-infarctus, sauf peut-être durant la première année suivant l'évènement. C'est ce que suggère une analyse publiée ce jour dans le Journal de l'American Medical Association [1]. Selon ces résultats, les bêtabloquants n'apporteraient pas de bénéfice net en terme de morbi-mortalité, ni chez les sujets à haut risque cardiovasculaire, ni chez les coronariens n'ayant pas souffert d'infarctus, ni même, plus surprenant, chez les coronariens en post-infarctus ou tout du moins à distance de celui-ci. Stent: Endoprothèse coronaire, fin treillis métallique cylindrique placé par cathétérisme à l'intérieur d'une artère coronaire pour maintenir son calibre au diamètre idéal. Serti sur un ballonnet qui, après avoir été positionné, est gonflé pour écraser la plaque d'athérome qui obstrue l'artère (angioplastie), donnant ainsi la forme correcte à l'endoprothèse coronaire. Un stent imprégné ou actifs est un stent sur lequel a été fixé un médicament inhibiteur de la multiplication cellulaire (sirolimus, paclitaxel) pour diminuer le risque de resténose de l'artère. Si un ou plusieurs stent actifs ont été implantés, cette couverture antiplaquettaire est poursuivie pendant au moins un an restenose complication dans 30-50% des cas  resténose: Processus de cicatrisation excessive de l'artère coronaire après dilatation par ballon ou implantation de stent. CAP 2013

Activation des canaux potassiques Diminution de la poste charge
Nicorandil: Activation des canaux potassiques Diminution de la poste charge Dilatation des coronaires dérivés nitrés, molsidomine, nicorandil Donneurs de NO Diminution de la précharge Diminution de la post-charge Dilatation des coronaires Antagonistes du calcium: Blocage des canaux calciques Dilatation des coronaires Diminution de la fréquence et la contractilité cardiaques Nœud sinusal Ivabradine: action au niveau du nœud sinusal Diminution de la fréquence cardiaque récepteur Bêta-bloquants Blocage des récepteurs bêta-1 adrénergiques Diminution de la fréquence et de la contractilité cardiaques CAP 2013

Activation des canaux potassiques par le nicorandil par exemple, dépend du taux de calcium
Minoxidil per os Les antiarythmiques de la classe Ib inhibent l'entrée de sodium dans la cellule et accélèrent la repolarisation en favorisant la sortie de potassium. CAP 2013

Bêta-bloquants dans l’insuffisance coronarienne
Les bêtabloquants sont utilisés dans l'insuffisance coronaire par ce qu'ils diminuent la consommation d'oxygène par le myocarde Ils diminuent le travail cardiaque, assurent une meilleure perfusion coronaire due à l'allongement du temps de remplissage diastolique et une redistribution du sang vers les zones de l'endocarde par vasoconstriction des vaisseaux épicardiques Ils sont indiqués dans le traitement de l'angor d‘effort et la prévention des récidives d'infarctus de myocarde Ils sont contre-indiqués dans l'angor de Prinzmétal du fait de leur effet vasoconstricteur coronarien Cf tableau 2: Spécialités alpha- et bêta-bloquants Angor de Prinzmetal: type d’angor instable Tous sont efficaces, mais les cardiosélectifs sont fréquemment utilisés (pas d’effet de bronchospasme ni de vasoconstriction CAP 2013

Antiagrégants plaquettaires: aspirine et clopidogrel
Ils visent à diminuer le phénomène de thrombus qui peuvent aggraver les effets de la sténose préexistante Aspirine : la dose recommandée est de 75 mg – 150 mg. Des doses plus faibles sont recommandées en cas d’utilisation conjointe avec le clopidogrel. Des doses plus élevées d’aspirine n’apportent pas de bénéfice et augmentent le risque hémorragique Stopper cette association 4-5 jours avant un acte chirurgical à risque hémorragique modéré L’ association aspirine- prasugel (Efient) est plus efficient que le clopidogrel pour la diminution du risque cardio-vasculaire L’association aspirine- ticagrelor (Brilique) est plus efficient que le clopidogrel pour la diminution des thromboses après pose d’un stent Cf tableau 3: Spécialités anti-agrégants plaquettaires L’association aspirine clopidogrel a montré sa supériorité à l’aspirine seule dans le traitement de l’angor instable qui permet une réduction de 20% du risque relatif de décès d’origine cardio-vasculaire.La prise en charge actuelle recommande l’utilisation d’une dose de charge de 300 mg suivie d’un maintien de 75 mg de clopidogrel avec 100 mg d’aspirine La décision d’arrêter ou de poursuivre un traitement antiplaquettaire avant un acte invasif ou une chirurgie se base sur l’évaluation des risques thrombotique et hémorragique. Lorsque le risque hémorragique est considéré comme faible, la bithérapie antiplaquettaire peut généralement être poursuivie ; pour les interventions à risque hémorragique modéré, au moins une molécule sera poursuivie, en général l’aspirine. Lorsque cela est nécessaire, les délais d’arrêt préconisés sont de cinq jours pour le clopidogrel et le ticagrelor, et de sept jours pour le prasugrel. Dans les rares cas de risque hémorragique élevé où l’aspirine doit également être interrompue, un délai de trois jours d’arrêt est généralement suffisant. Dans certaines situations à haut risque thrombotique, un relais médicamenteux intraveineux par une molécule de courte demi-vie peut être discuté CAP 2013

Mécanisme d’action de l’aspirine
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Aspirine et AINS L’ Aspirine et les AINS se fixent sur la cyclo-oxygénase 1. L’ Aspirine se fixe de manière irréversible sur la COX-1, elle empêche la formation de thromboxane pro-agrégante et inhibe la formation de thrombus Les AINS se fixent également sur la COX-1 mais avec une affinité et un type de liaison différents Les AINS se fixent de manière réversible mais leur affinité est supérieure e l’AAS. Pris simultanément, les AINS empêchent l’Aspirine d’accéder à sa cible et inhibent ainsi son effet antiagrégant plaquettaire L’ Aspirine se fixant de manière irréversible, l’administration ultérieure d’AINS ne perturbe pas son effet cardio-protecteur (au moins 30 minutes) Toutefois une dose d’ibuprofène <1200 mg/j ne serait pas associée à un risque augmenté de mortalité et d’infarctus du myocarde, mais les études sont parfois contradictoires, donc l’emploi du paracétamol se justifie pleinement vu son efficacité antalgique analogue aux AINS PharmaJournal 15 / p.5 L’effet anti-inflammatoire des AINS est encore controversé à des doses inférieures à 2400 mg/j En cas de prise occasionnelle d’ibuprofène ou autre AINS avec l’aspirin, l’impact clinique est peu probable Certaines sources estiment que la prise d’ibuprofène après l’AAS à action prolongée ne suffit pas pour éviter l’interaction. D’autres antalgiques devraient onc être employés chez ces patients ou en cas de traitement chronique d’AINS , le passage à une forme à libération immédiate d’aspirine semblerait préférable AINS chez les cardiaques: attention danger, explique le Pr Gabriel Steg Pr Gabriel Steg « Prendre des AINS au long cours est mauvais pour le rein, les vaisseaux et le cœur. Il faut être conscient de ce risque, largement méconnu des médecins qu'ils soient cardiologues, rhumatologues ou MG. Et en pratique être extraordinairement parcimonieux sur l'utilisation des AINS chez les cardiaques en général, en particulier dans la durée (traitements au long cours) », résume le Pr Gabriel Steg (Hôpital Bichat, Paris). « En revanche il n'est pas si sûr, comme le défend ce papier, qu'il y ait une véritable différence de risque cardiovasculaire d'une molécule à l'autre. Il s'agit probablement plus d'un effet classe même si le naproxène, doué d'une certaine activité antiagrégante, pourrait avoir un moindre risque cardiovasculaire » ajoute-t-il. « Pour autant, toutes les données sont convergentes. Il n'y a pas de séries observationnelles, y compris REACH, où l'on ait trouvé un effet neutre des AINS sur la toxicité cardiovasculaire possiblement médiée par la toxicité rénale ». La relation causale reste délicate à démontrer. Dans les études versus placebo chez les arthrosiques les évènements cardiovasculaires sont peu nombreux. « Néanmoins, le fait que l'association entre AINS et risque cardiovasculaire soit quantitative (effet dose) et réversible à l'arrêt [4] plaide pour une association causale dont le/les mécanismes restent très discutés » commente G Steg. « Un second point très important chez les cardiaques est l'interaction entre AINS et traitements. L'indométacine interagit avec l'aspirine. Et surtout les AINS majorent la toxicité rénale des IEC et ARA II avec un impact cardiaque sûrement très mésestimé en clinique » ajoute G Steg. Conclusion : « en pratique clinique nous devrions alerter nos patients cardiaques sur le risque cardiovasculaire des AINS. Eviter au maximum la prescription et préférer le paracétamol. Ecarter a priori de la prescription le diclofénac potentiellement le plus à risque cardiovasculaire mais aussi l'ibuprofène vu l'interaction avec l'aspirine. Privilégier possiblement le naproxène vu son activité antiagrégante. Et peut-être ajouter 75 mg/j d'aspirine lors d'un traitement par AINS autre que le naproxène chez un cardiaque » suggère G Steg. Le diclofénac sur la sellette en EuropeL'agence européenne (EMA) est en train de réévaluer les risques liés au diclofénac dans un PRAC (Pharmacovigilance Risk Assement), nouveau comité dédié à la pharmacovigilance créé en juillet dernier. Les experts du CHMP ont en effet estimé que les études publiées mettaient régulièrement en évidence un léger sur-risque cardiovasculaire du diclofénac par rapport aux autres AINS, avec un sur-risque similaire à celui des anti-COX-2 (EMA, 31 novembre 2012). Le PRAC rendra ses conclusions en avril prochain. CAP 2013

Voie métabolique du clopidogrel
RMS p 1128 Le clopidogrel est un promédicament qui doit être activé en métabolite actif par des isoenzymes hépatiques et intestinales du cytochrome P450 (CYP), notamment CYP3A4 et CYP2C19 (figure 1).8-10 Des voies métaboliques concurrentes majeures (estérases) dégradent rapidement environ 90% du clopidogrel en métabolite acide carboxylique inactif, tandis que le métabolite actif, qui présente une demi-vie très courte, peut former des ponts disulfures stables avec les deux cystéines libres dans les domaines extracellulaires du récepteur plaquettaire P2Y12 Plavix est hydrogénosulfate de clopidogrel Générique : besilate de clopidogrel a prouvé sa bioéquivalence avec le Plavix, cependant une variabilité interindividuelle (individu dans es situations différentes)et intra inviduelle (entre les individus d’un même groupe) élevée a été observée entre les eux traitements. Chez certains des volontaires sains c’est soit l’hydrogénosulfate ou le besilate qui a été le plus efficace. CAP 2013

Mode d’action du clopidogrel
Le clopidogrel bloque la fixation de l’ADP CAP 2013

Nouveaux inhibiteurs de la fonction plaquettaire
L’activation des plaquettes joue un rôle primordial dans l’athérothrombose L’efficacité des inhibiteurs de la fonction plaquettaire actuellement sur le marché – principalement l’aspirine et le clopidogrel – est relativement limitée avec une diminution de 18% des événements cardiovasculaires selon une récente méta-analyse sur données individuelles De plus, le clopidogrel fait l’objet d’une attention particulière quant au phénomène de résistance biologique qui serait cliniquement relevant Dans ce contexte, plusieurs nouvelles molécules sont ou seront bientôt sur le marché afin d’améliorer le devenir des patients cardiovasculaires Nouvelles molécules: le prasugrel, le ticagrelor, le cangrelor, le SCH et le terutroban Les études mettent en exergue le risque hémorragique lié à certaines de ces molécules de même que de nouveaux effets secondaires potentiels. L’avenir verra probablement l’apparition d’anticoagulants et d’inhibiteurs de la fonction plaquettaire à administration personnalisée CAP 2013

Mode d’action du Prasugrel Efient et du Ticagrelor Brilique
Le prasugrel ( Efient ) est la thiénopyridine dite de troisième génération et, comparé au clopidogrel, est plus efficace biologiquement avec moins de variabilité interindividuelle. Ceci est principalement en relation avec une biotransformation hépatique du pro-médicament plus efficace que les autres thiénopyridines. L’étude de phase III TRITON-TIMI 38 a évalué l’efficacité et la sécurité du prasugrel par rapport au clopidogrel chez plus de patients avec un syndrome coronarien aigu et une angioplastie prévue.18 Bien qu’il n’y ait pas eu de différence du point de vue de la mortalité, l’administration de prasugrel a été associée à une diminution relative de la survenue d’événements cardiovasculaires ischémiques de 19% (RC : 0,81 ; IC 95% : 0,73-0,90). Cependant, le prix à payer est une augmentation du risque hémorragique, y compris le risque d’hémorragie fatal. Cette étude a été critiquée sous plusieurs aspects19 et les autorités sanitaires européenne et suisse ont autorisé la mise sur le marché de ce médicament avec cependant une mise en garde pour les patients âgés de plus de 75 ans et/ou pesant moins de 60 kg. Ticagrelor Brilique Est indiqué en association avec l’aspirine dans la prévention des événements athérothrombotiques chez l’adulte ayant un syndrome coronaire aigu ( angor instable, infarctus du myocarde) Est le premier représentant de la classe des cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines. Antagonise de façon sélective le récepteur plaquettaire P2Y12 de l’adénosine diphosphate ADP. Elle empêche ainsi l’activation et l’agrégation plaquettaires déclenchées par l’ADP. Le ttt est initié avec une dose de charge unique de 180 mg puis poursuivi à 90 mg 2x/j indifféremment par rapport aux repas. Sauf c.i., Brilique doit être associé à des prises quotidiennes d’aspirine, mg. La durée de ttt recommandée est de 12 mois. Un arrêt prématuré peut augmenter le risque de décès d’origine cardio-vasculaire ou d’infarctus du myocarde lié à la pathologie sous-jacente . Ensuite l’aspirine est continuée seule.les thromboses de stent sont moins fréquentes que sous clopidogrel. Il n’a pas été comparé à l’Efient Cangrelor uniquement par voie i.v en urgence pas commercialisé en suisse SCH vorapaxar pas encore commercialisé étude de phase III CAP 2013

Les antagonistes calciques dans l’insuffisance coronarienne
Mode d’action Dans l'insuffisance coronaire, les inhibiteurs calciques entraînent une relaxation des cellules par diminution de l’entrée des ions calciques Ils diminuent essentiellement la poste charge et entraîne une vasodilatation directe des coronaires, ce qui les fait préférer en cas d’angor à composante spastique Ils diminuent également la fréquence et la contractilité du cœur On utilise préférentiellement des antagonistes calciques à longue durée d’action: amlodipine, dilthiazem, félodipine, nifédipine, vérapamil Cf tableau 6: Spécialités Vasodilatateurs CAP 2013

Ranolazine Ranexa Elle inhibe le courant sodique et calcique tardif transmembrannaire. Par ce biais, elle prolonge la durée du potentiel d'action de certaines cellules cardiaques et prolonge l'intervalle QT Elle accroît la tolérance à l'effort des patients angoreux sans jouer sur la fréquence cardiaque ou la tension artérielle, que ce soit employée seule ou en association avec d'autres anti-angineux. Elle permet d'aider à une équilibration d'un diabète. Aucun effet sur une réduction de la mortalité n'a été démontré Intervalle QT mesuré du début du QRS à la fin de l'onde T correspond à l'ensemble de la dépolarisation et de la repolarisation ventriculaire (temps de systole électrique). Sa durée varie en fonction de la fréquence cardiaque, il diminue quand la fréquence cardiaque augmente quand la fréquence cardiaque diminue. Son allongement voire son raccourcissement est lié dans certaines circonstances à l'apparition d'un trouble du rythme ventriculaire complexe nommé « torsades de pointes » potentiellement mortel. Ainsi utilise-t-on le QTc (QT corrigé) qui est la mesure de l'intervalle QT corrigé par la fréquence selon la formule QTc = QT/racine carrée de l'espace RR. L'hypoxie cardiaque et les troubles de la concentration sanguine en calcium affectent cet intervalle[10]. Onde T correspond à l'essentiel de la repolarisation (la relaxation) des ventricules, celle-ci commençant dès le QRS pour quelques cellules. Sa durée est de 0,20 à 0,25 secondes, l'analyse de sa durée est comprise dans l'analyse de la durée de l'intervalle QT. L'axe normal de l'onde T, calculé de la même façon que l'axe des QRS, est compris entre - 10 et 70°, souvent autour de 40°. L'onde T est normalement pointue, asymétrique et ample dans la plupart des dérivations. Elle peut être négative en V1 voire en D3 et aVF. Son amplitude dépend généralement celle de l'onde R qui la précède, elle est comprise entre 1/8 et 2/3 de celle de l'onde R et ne dépasse pas le plus souvent 10 mm. 25 mai 2013 Boston, Massachusetts, USA - Un certain nombre de patients souffrant d'angor stable, malgré une revascularisation et/ou un traitement médical, restent symptomatiques. L'association d'anti-angoreux conventionnels, bêta-bloquants, antagonistes calciques et dérivés nitrés de longue durée d'action, qui agissent tous sur la demande myocardique en oxygène - que ce soit via la fréquence cardiaque, la contractibilité ou la tension pariétale - , bien que potentiellement intéressante, tend à majorer les effets secondaires et/ou décroître l'efficacité anti-ischémique. C'est pourquoi l'arrivée d'une nouvelle classe thérapeutique, comme la ranolazine, pourrait ouvrir de nouvelles perspectives. La ranolazine est en effet un nouvel anti-angoreux au mode d'action original puisque c'est un inhibiteur spécifique du courant sodique tardif. Cette activité réduit l'accumulation de calcium et de sodium induite par l'ischémie. D'où une amélioration de la fonction et de la perfusion myocardique. De fait, la ranolazine a fait ses preuves dans l'angor en monothérapie (étude MARISA) et en association à d'autres anti-angoreux à doses sub-optimales (études CARISA, RAN080). Restait à démontrer son intérêt chez des patients réfractaires. C'était le but d'ERICA [1] (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) qui montre aujourd'hui que chez des angineux souffrant d'au moins 3 crises hebdomadaires malgré un traitement par amlodipine 10 mg/j, la ranolazine (1g x2/j) améliore significativement le contrôle de la maladie. Sur les six semaines de traitement, les patients sous amlodipine/ranolazine ont en effet fait 2,8 crises /semaines contre 3,3 sous amlodipine/placebo ce qui s'accompagne d'un moindre recours à la trinitrine ; ceci sans effets secondaires notables en particulier en terme de pression artérielle ou de fréquence cardiaque. " Ces résultats sont assez comparables en terme d'efficacité à ceux observés dans des études similaires, ie quand on ajoute un antagoniste calcique à dose maximale tolérée à un traitement de base par bêta-bloquant qui induit une réduction de 0,8 crises/semaines (versus moins 0,4 dans ERICA) … mais avec une meilleure tolérance : l'association ranolazine/amlodipine n'ayant pas entraîné d'effets hémodynamiques délétères " concluent les auteurs. "Néanmoins, le bénéfice observé est inférieur à celui précédemment obtenu dans CARISA [2] où la ranolazine venait s'ajouter à 5 mg/j d'amlodipine (moins 1,2 crises/semaines). On ne peut donc écarter la possibilité qu'avec de hautes doses d'amlodipine (10 mg/j), utilisées chez des patients réfractaires, l'activité de la ranolazine est peut être limitée. Reste à savoir si c'est le cas chez dans d'autres angors réfractaires, en particulier sous fortes doses de bêta-bloquants " commentent les auteurs. CAP 2013

Sites d’action Antagonistes calciques Dihydropyridines Diltiazem
Verapamil Sites d’action Antiangoreux Na/Ca 5.Ranolazine 4 5 1 Digitaliques 4.digoxine 2 3 Déroulement de la contraction Les terminaisons synaptiques du motoneurones vont entrer en contact avec le sarcolemme au niveau des jonctions neuromusculaires. L’arrivée du signal dans les terminaisons synaptiques provoque la libération d’un neurotransmetteur : l’acétylcholine. Ce neurotransmetteur va se fixer sur des récepteurs situés sur le sarcolemme : les récepteurs nicotiniques. Ceci va générer un potentiel de plaque excitateur qui créer une vague de dépolarisation propagée sur tout le sarcolemme (correspondant à un potentiel d'action musculaire). L’influx électrique va activer des canaux calciques voltage dépendant de type L (à inactivation lente) appelés aussi récepteurs aux dihydropyridines (DHPR). L’ouverture de ce canal provoque une entrée de calcium à l’intérieur de la cellule musculaire. Le calcium entré n’est pas suffisant pour déclencher la contraction. Il va, cependant, permettre l’activation des canaux calciques du réticulum sarcoplasmique, les récepteurs à la ryanodine (RyR). Ce qui déclenche une vidange des réserves calciques contenu dans ce réticulum. Au repos, la sous-unité troponine i maintien la tropomyosine enroulé autour des filaments d’actine empêchant la myosine d’interagir avec l’actine. L’arrivée de calcium va changer cette conformation. Le calcium se fixe sur la sous unité fonctionnelle c de la troponine ce qui lève l’inhibition de la sous-unité troponine i. Ce changement de conformation de la troponine déplace légèrement la tropomyosine démasquant ainsi les sites de liaison actine-myosine. Après démasquage des sites de liaison actine-myosine, les têtes de myosine vont se lier à l'actine. Le départ des résidus énergétiques, va stabiliser la liaison actine-myosine et entraîner un changement de conformation de la myosine. L'angle que fait la tête de myosine avec la queue allongée va diminuer de 90° à 45°. Ce changement de conformation va entraîner un mouvement relatif entre filaments fins et filaments épais. La liaison d'une molécule d'ATP sur la tête de myosine entraîne la dissociation de la liaison actine-myosine. Enfin l'hydrolyse de l’énergie (sous forme d’ATP) en résidus énergétique entraîne un changement de conformation de la myosine : l'angle formé par la tête et la queue de myosine revient à sa valeur initiale. Ce cycle peut se reproduire aussi longtemps que la concentration en calcium reste élevée. CAP 2013

À retenir des antiangoreux pour l’officine
Observance : La prise régulière à vie du traitement de fond est impérative. Même en l’absence de symptômes, il faut poursuivre le traitement pour éviter l’aggravation de la maladie et la survenue d’autres maladies cardiovasculaires Ne jamais interrompre un traitement sans avertir le médecin surtout les bêta-bloquants En cas d’oubli d’une prise, ne pas doubler la suivante Signaler la prise d’aspirine en cas d’intervention chirurgicale CAP 2013

Bien gérer la trinitrine: Toujours garder son traitement de trinitrine sur soi et en avoir dans des endroits stratégiques: voiture, bureau, maison de vacances… Conserver une copie de l’ordonnance sur soi pour une éventuelle délivrance urgence en cas d’oubli Le patient doit vérifier les dates de péremption de son stock surtout si est asymptomatique depuis longtemps Ne pas utiliser la trinitrine pour d’autres symptômes que l’angor (essoufflement, angoisse, malaise…) Aux premiers signes de la crise, s’arrêter, s’asseoir, prendre son traitement et se reposer. Ne pas boire, ni manger, ni fumer pendant la crise et pendant la phase de récupération CAP 2013

Contrôle des facteurs de risque en prévention secondaire: Prise en charge de l’hypertension, du diabète Arrêt définitif du tabac : proposer une substitution nicotinique Conseils hygiéno-diététiques Perte de poids si nécessaire : 5 % de perte de poids permet déjà de réduire le risque cardio-vasculaire Lutter contre l’hypertension: éviter de saler les aliments et prendre régulièrement sa tension artérielle Contrôler son diabète Limitation de la consommation d’alcool Régime limitant les apports de cholestérol Apprendre à gérer son stress, éviter les situations qui angoissent (faire de la relaxation, du yoga, du taî-chi…) CAP 2013

Maintenir l’activité physique: Le sport est recommandé pour entraîner le cœur en cas d’angor stable, par contre il n’est pas recommandé dans l’angor instable Après une longue période d’inactivité, suivre un programme de réadaptation à l’effort dans une structure organisée Sports : marche, natation, bicyclette L’exercice physique doit être régulier et progressif et sans effort violent Éviter l’exercice après les repas, dans le vent, en période très froide ou très chaude S’échauffer en faisant des exercices lents pendant 10 minutes pour préparer le cœur à l’effort Fractionner l’effort en plusieurs séances de 30 minutes par semaine En cas d’angor stable, il est possible de prendre une dose de trinitrine avant de démarrer un effort soutenu CAP 2013

Les relations sexuelles ne sont pas contre-indiquées en cas d’angor stable. Toutefois les éviter après un effort physique important ou en période post-prandiale Les utilisateurs de médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (Viagra, Levitra, Cialis…) doivent être mis en garde : ne jamais prendre de dérivés nitrés dans les 24 heures suivant leur utilisation. Si une douleur angineuse apparaît durant ces 24 heures et qu’elle ne cède pas au repos : tel au 144 et signaler la prise d’un médicament contre les troubles de l’érection CAP 2013

Consulter rapidement un médecin mais ne pas conduire soi-même son véhicule: Si la crise apparaît au repos ou lors d’un exercice modéré alors que le patient souffre d’un angor d’effort Si les crises surviennent plus fréquemment Appeler le 144: Si la crise ne passe pas après 3 administrations de trinitrine Si les douleurs s’accompagnent de signes de gravité inhabituels (vomissements, irradiations dans le bras gauche, essoufflement…) CAP 2013

L’hypertension artérielle HTA
CAP 2013

2.Traitement de l’hypertension artérielle
1.Généralités Critères de choix thérapeutique HTA Classification des hypertendus Stratégie thérapeutique Causes d’hypertension résistante au traitement Stratégie médicamenteuse de l’ HTA Stratégie selon l’âge Traitement de la HTA chez la femme enceinte Médicaments antihypertenseurs Les bithérapies recommandées par l’OMS Choix du médicament en fonction des co-morbidités Objectifs tensionnels CAP 2013

2.1.Généralités Le bénéfice d’un traitement antihypertenseur est incontesté, aussi bien en prévention primaire que secondaire de l’accident vasculaire cérébral. L’importance de la baisse tensionnelle obtenue est plus déterminante que la classe des antihypertenseurs utilisés. CAP 2013

Critères de choix thérapeutiques de l’HTA
Principes de base: Les mesures hygiéno-diététiques sont à mettre en place dès les valeurs tensionnelles « normales-hautes » Un traitement médicamenteux sera mis en place si PA ≥ après 3-6 mois de mesure hygiéno-iététiques Les objectifs tensionnels sont plus bas dès lors qu’il existe un diabète ou une néphropathie associés Il est bénéfique de traiter le patient âgé Une HTA sévère est une urgence médicale Recommandations CAP 2013

Classification des hypertendus
Facteurs de risque Retentissements organiques et/ou cardio-vasculaires Groupes - A + diabète exclu B + diabète C Diabète + autres facteurs de risque + Facteurs de risque autres que le diabète Une évaluation globale du risque cardio-vasculaire permet d’orienter au mieux le traitement. Elle repose sur la détermination des chiffres tensionnels, l’évaluation du risque organique et/ou cardio-vasculaire ainsi que sur la recherche des autres risques associés Le sixième rapport du Joint National Committee propose une classification des patients en trois groupe (A;B;C) en fonction des autres facteurs de risques associés à l’HTA et des éventuelles lésions organiques et/ou cardio-vasculaires. Le risque s’élève lorsqu’on passe u groupe A au groupe C, la seule existence d’un diabète ou d’un retentissement organique, classe d’emblée le patient dans ole groupe à plus haut risque C CAP 2013

Stratégie thérapeutique en fonction des chiffres tensionnels et de la classification des hypertendus
Catégories tensionnelles Groupe A Groupe B Groupe C Normale haute /85-89 Mesures hygiéno-diététiques Traitement médicamenteux Stade 1 /90-99 Mesures hygiéno-diététiques jusqu’à 3-6 mois Stade 2 et 3 > 160/100 Elle est déterminée en croisant les chiffres tensionnels avec le groupe appartient le malade. Ainsi , les mesures hygiéno-diététiques peuvent permettre de rendre optimale une tension normale haute chez les sujets du groupe A et B Dans l’HTA de stade 1, ces mêmes règles constituent la 1ère étape du traitement. La tentative d’optimisation tensionnelle par la mise en œuvre de ces mesures peut durer jusqu’à 12 mois chez le sujet du groupe A alors qu’elle ne doit pas excéder 6 mois pour un malade du groupe B CAP 2013

Cas particulier: investigation atteinte organique d’une hypertension secondaire due à une pathologie rénale, médullosurrénale CAP 2013

Causes d’hypertension résistante au traitement
Causes possibles Évaluation Erreur de mesure de la PA Contrôle des standards Hypertension de la blouse blanche Monitorage de la PA ambulatoire, auto-mesure Syndrome des apnées du sommeil Étude du sommeil, MAPA: non- dipper Abus d’alcool, prise d’hormones, AINS, réglisse Anamnèse Ttt prescrit inefficace Compliance , effets indésirables, hypertension II, association médicamenteuse inadéquate Obésité Habitudes alimentaires, taille du brassard adaptée à la circonférence du bras Excès de sel > 6 g/j Natriurèse /24 heures (>100mmol/j) Rétention hydrosodée Médicaments retenant le sodium (AINS), insuffisance rénale, insuffisance cardiaque….. MAPA: mesure ambulatoire de la PA Dans la journée la PA suit un ryhme qualifié de NYCTHEMERAL ou CIRCADIEN. Ce rythme se caractérise par une PA plus haute le jour que la nuit . Cest un rythme qui est fonction de l’activité et du repos, du jour et de la nuit, de la veille et du sommeil. Chez certains hypertendus ce rythme est altéré, la PA ne chutant pas la nuit, voire étant plus haute la nuit que le jour . Les hypertendus qui chutent la nuit sont qualifiés de "dippers" et ceux qui ne chutent pas de "non dippers". Chez les "non dippers" l’HTA est plus sévère et le retentissement de celle-ci sur le cœur, les vaisseaux et le rein, plus marqué ; le risque d’accident sera donc là plus élevé. Par ailleurs on se souviendra qu’il existe dans la journée des moments critiques où la PA varie rapidement, notamment lematin où l’on observe une augmentation rapide de la PA, épidémiologiquement associée à un pic de fréquence de survenue des accidents cardiovasculaires CAP 2013

Stratégie médicamenteuse de l’HTA
PAS et/ou PAD 90-99 PAS >160 et/ou PAD > 100 Absence d’atteinte d’organe-cible et de conditions cliniques associés Monothérapie Monothérapie ou association médicamenteuse Présence d’une atteinte d’organe cible et de conditions cliniques associées Association médicamenteuse CAP 2013

Stratégie médicamenteuse de l’ HTA
La monothérapie reste recommandée en 1ère intention Sur le critère d’efficacité, aucune classe ne s’est révélée supérieure à une autre et la possibilité d’utiliser les principales classes d’antihypertenseurs anti-HTA semble actuellement admise Réduction attendue de la morbimortalité cardiovasculaire en cas de traitement efficace AVC : − 35 à 40 % Infarctus du myocarde : − 20 à 25 % Insuffisance cardiaque : − 50 %. L'administration de médicaments anti-hypertenseurs a pour objectif de réduire la mortalité et la morbidité cardio-vasculaire associée à l'hypertension artérielle. L'objectif thérapeutique à l'échelon individuel est d'obtenir une pression artérielle inférieure à 140/90 mm Hg, cet objectif étant plus bas en cas de diabète ou d'insuffisance rénale. Le traitement anti-hypertenseur doit s'associer à une prise en charge des autres facteurs de risque cardio-vasculaires. CAP 2013

Stratégie selon l’âge La tolérance est variable selon l’âge et le type d’HTA Tout âges confondus: L’antihypertenseur central et le diurétique sont les plus efficaces pour abaisser la pression systolique Les antagonistes calciques sont les plus efficaces pour normaliser la pression diastolique Les patients jeunes répondent le mieux aux IEC et aux bêta-bloquants Pour la tolérance: Les antihypertenseurs centraux et les alpha-bloquants sont les moins bien tolérés Les diurétiques à doses modérées donnent la meilleure compliance Globalement tous les médicaments donnent des résultats comparables en matière d’efficacité tensionnelle Plus d’arrêt e traitement chez les jeunes que chez les sujets âgés CAP 2013

Stratégie selon l’âge Même après 80 ans, un traitement antihypertenseur permet de réduire le risque d’AVC et d’insuffisance cardiaque mais pas celui des accidents coronariens ni la mortalité Une diminution de 20 à 30 mmHg de la PAS est un résultat appréciable Toutefois : Les bêta-bloquants peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque, certains troubles de la conduction et l’artérite Les diurétiques peuvent démasquer une insuffisance rénale et accentuer l’hypotension orthostatique et l’hyponatrémie qu’ils induisent peut être à l’origine de troubles neuropsychiques graves Si contre-indications, intolérance ou échec  IEC ou antagonistes calciques Il est donc bénéfique de traiter l’HTA du sujet âgé. Toutefois la prudence s’impose avant d’affirmer le diagnostic ‘HTA permanente. Les mécanismes de régulation de la pression artérielle, neurohormonaux en particulier, sont modifiés avec une grande variabilité tensionnelle d’où la nécessité e multiplier les mesures de la PA avant de débuter un traitement Les IEC sont plus efficaces ans la prévention de l’insuffisance cardiaque et de l’infarctus du myocarde. Ils sont bien tolérés à condition de surveiller la fonction rénale et la kaliémie Les inhibiteurs calciques peuvent avoir un effet favorable sur la maladie coronarienne et sur les artères périphériques. Ils ne favorisent pas l’hypotension orthostatique et n’aggravent pas l’insuffisance rénale CAP 2013

Traitement de la HTA chez la femme enceinte
Toutes les femmes enceintes hypertendues doivent être suivies de près Chez les femmes enceintes présentant une hypertension légère à modérément sévère sans atteinte organique ou autre facteur de risque, une prise en charge non médicamenteuse peut être suffisante: contrôle du poids, repos au lit en décubitus latéral gauche, exercice physique au minimum, suivi régulier Une hypertension sévère nécessite une hospitalisation en urgence Le but du traitement médicamenteux est de diminuer le risque de complications chez la mère et l’enfant, sans conséquences néfastes à court et à long terme pour l’enfant Décubitus latéral gauche: ainsi le débit utéro-placentaire est augmenté car la compression exercée sur les gros vaisseaux prérachidiens par l’utérus gravie est levée En présence de facteurs de risque (p.ex. atteinte organique, protéinurie), un traitement médicamenteux sera toutefois instauré plus rapidement. CAP 2013

Traitement médicamenteux chez la femme enceinte
Si traitement indispensable: Méthyldopa (Aldomet) bêta-bloquants : labetalol surtout (Trandate) et/ou aspirine 100 mg si HTA  23ème semaine Si femme asthmatique  antihypertenseurs centraux Les inhibiteurs calciques , plus efficaces, sont utilisés en traitement ponctuel des crises hypertensives Sont contre-indiqués: IEC ARA II Diurétiques de l’anse Skirens Le passage dans le lait, les bêta-bloquants notamment, est très variable d’un principe actif à l’autre: faible avec le propanolol, dans une forte proportion pour le sotalol CAP 2013

Médicaments antihypertenseurs
Inhibiteur de l’ECA Antagonistes de l’AII Bêta-bloquant Antihypertenseur 1er choix Antihypertenseur 2ème choix Antagonistes du calcium Diurétiques Association 1er choix Association 2ème choix En cas de résistance à un traitement comportant un bloqueur du système rénine angiotensine, un diurétique et un antagoniste du calcium, ajout d’un bêta-bloquant, d’un anti-aldostérone, d’un alpha-bloquant ou d’un sympatholytique d’action centrale CAP 2013

Les bithérapies recommandées par l’OMS
IEC+ diurétique, particulièrement indiquée en cas d’atteintes vasculaires et rénales ainsi qu’en cas d’insuffisance cardiaque Bêta-bloquant + diurétique Alpha-bloquant+ diurétique IEC + inhibiteur calcique, qui peut être bénéfique chez les patient athéromateux ou diabétique Bêta-bloquant + inhibiteur calcique (+/- diurétique) utile chez l’hypertendu coronarien Bêta-bloquant et alpha-bloquant Ce sont ces recommandations qui a motivé la mise à disposition d’associations fixes sur le marché L’inefficacité de la monothérapie peut avoir plusieurs causes: un manque de compliance (manque de compréhension, oublis, effets indésirables etc) , des interactions défavorables, une posologie mal adaptée (forme galénique, voie d’administration, dose par prise, intervalle entre les prises) En cas d‘inefficacité de la monothérapie, l’OMS préconise l’une des 3 possibilités suivantes: augmentation de la posologie si inférieure à a posologie usuelle, le changement de la classe thérapeutique, l’adjonction d’un 2ème hypertenseur Bien qu’il n’existe pas d’essai ayant comparé ces différentes stratégies, mais un médicament agissant sur la volémie sera associé à un produit actif sur le tonus artériolaire CAP 2013

Choix du médicament en fonction des co-morbidités
Condition Antihypertenseurs préférentiels Coronaropathie Bêta-bloquant,IECA, antagoniste calcique, antagoniste de l’angiotensine II Insuffisance cardiaque IECA, diurétique, bêta-bloquant, antagoniste de l’angiotensine II, antagoniste de l’aldostérone Asthme et BPCO Éviter bêta-bloquant Dyslipidémie Antagoniste de l’angiotensine II, antagoniste calcique, IECA Atteinte rénale Antagoniste de l’angiotensine II, IECA, Inhibiteur de la rénine Intolérance au glucose IECA, antagoniste de l’angiotensine II, antagoniste calcique Diabète IECA, antagoniste de l’angiotensine II, antagoniste calcique, bêta-bloquant Grossesse Alpha-méthyldopa, labétalol (bêta-bloquant) dihydropyridine (antagoniste calcique) État hyperkinétique, trémor, migraine Bêta-bloquants Dihydralazine plus commercialisée en suisse pré-éclampsie en milieu hospitalier Tremor : mouvements de flexion-extension involontaires, lents, irréguliers, de grande amplitude, mis en évidence principalement au niveau des poignets, bras tendus, mains regardant vers le haut. - Ce symptôme est retrouvé notamment au cours des encéphalopathies hépatiques CAP 2013

En général : <140/90 (en fonction de l’âge)
Objectif tensionnel En général : <140/90 (en fonction de l’âge) Diabète et néphropathie : < 130/80 HTA systolique isolée * : < 150 * Cave: chez la personne âgée > 75 ans en l’absence d’hypotension orthostatique HTAS : quand seul la pression systolique est élevée, pathologie des personnes âgée due au durcissement des artères 2009 HTA chez l’enfant HTA systolique 1-17 ans : >100 + (âgex2) mmHg HTA diastolique 1-10 ans : > 60 + (âge x 2) mmHg HTA diastolique ans : > 70 + âge mmHg CAP 2013

Résumé La prise en charge et le suivi du patient hypertendu dépendent du risque cardio-vasculaire de base et de la réponse au traitement du patient hypertendu Un délai minimal de 4 à 8 semaines de traitement est nécessaire avant d'évaluer l'efficacité anti-hypertensive La mauvaise compliance des patients au traitement anti-hypertenseur rendent nécessaire la prise de médicaments dont la demi-vie ou la forme galénique permet une prise unique journalière. La prise en compte de l'ensemble de ces données est importante car on considère que moins de 50% des patients hypertendus atteignent leur objectif cible à un an CAP 2013

2.2.Médicaments antihypertenseurs
Les médicaments antihypertenseurs sont nombreux et appartiennent à différentes classes médicamenteuses divergeant par leur mécanisme d'action et leurs effets indésirables. L'action anti-hypertensive est liée à : une diminution des résistances périphériques par vasodilatation directe pour les alpha bloquants et les inhibiteurs calciques, une diminution des résistances périphériques par vasodilatation indirecte liée à une diminution des décharges sympathiques des centres vasopresseurs du tronc cérébral pour les antihypertenseurs centraux, une diminution du débit cardiaque par un effet inotrope et chronotrope négatif pour les bêta-bloquants, une diminution du volume extracellulaire pour les diurétiques thiazidiques, l'inhibition de l'effet vasoconstricteur et de rétention sodée de l'angiotensine II pour les médicaments du système rénine angiotensine (inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes de l'angiotensine). CAP 2013

Un même médicament peut avoir plusieurs effets :
Les bêta-bloquants adrénergiques sont antihypertenseurs, anti-ischémiques, protecteurs myocardiques, antiarythmisants Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sont antihypertenseurs, anti-ischémiques et vasodilatateurs dans l’insuffisance cardiaque Les différentes cibles des médicaments cardiovasculaires sont : Des récepteurs (adrénergiques alpha ou bêta, récepteurs de l’angiotensine II, de l’aldostérone, récepteurs GP II b IIIa plaquettaires etc…) Des canaux (calciques, potassiques, sodiques) Des systèmes de transport ioniques : NaCl, NaK (ATPase Na-K) Des enzymes (l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’HMG CoA réductase à l’origine de la synthèse du cholésterol), la cyclo- oxygénase plaquettaire, la phosphodiestérase, la guanylate des substances endogènes (vitamine K, fibrine, NO) CAP 2013

Classification thérapeutique des antihypertenseurs
Diurétiques Les diurétiques de l’anse Les diurétiques thiazidiques et analogues Les diurétiques épargnant le potassium Bêta-bloquants Anti-HTA actifs sur le système rénine-angiotensine Inhibiteurs de l’ ECA Antagonistes de l’angiotensine II Inhibiteurs de la rénine Les autres anti-HTA Alpha –bloquants Antiadrénergiques d’action centrale Vasodilatateurs : antagonistes du calcium CAP 2013

1. Diurétiques Rappel : Unité fonctionnelle : le néphron
L’antidiurétique hormone ADH L’aldostérone Mode d’action des diurétiques Les diurétiques de l’anse Les diurétiques thiazidiques et analogues Les diurétiques épargnant le potassium Effets secondaires À retenir des diurétiques pour l’officine CAP 2013

Anatomie du rein Capsule rénale Cortex rénal Médullaire externe
Médullaire interne Artériole efférente Artériole afférente Veinule corticale superficielle Veine étoilée Veine inter lobulaire Artère interlobulaire Réseau capillaire Veinule corticale profonde Artère arquée Veine arquée Vasa recta La perfusion des deux reins est d'environ 1,2 litres de sang par minute (20% du débit cardiaque). 90% perfuse le cortex et 10% la médullaire. Le sang arrive dans le rein au niveau du hile par l'artère rénale qui se divise en deux branches qui se ramifient en plusieurs petites artères, les artères interlobaires qui remontent dans les columnae renalis (colonnes de Bertin) jusqu'à la jonction entre la médulla et le cortex. Au niveau de la base des pyramides rénales (pyramides de Malpighi) les artères interlobaires bifurquent à angle droit et se divisent en artères arquées (ou arciformes) ayant un trajet parallèle à la capsule rénale. Depuis ces artères arquées, de nombreuses artères interlobulaires (ou radiées) se forment allant irriguer la corticale entre les irradiations médullaires. Cette architecture vasculaire est terminale. Il n'y a pas d'anastomose entre les différentes artères interlobulaires. De nombreuses artérioles afférentes naissent de chaque artère interlobulaire. Chaque néphron reçoit une artériole afférente pénétrant dans la capsule de Bowman au pôle vasculaire. Cette artériole se divise en 4 à 6 branches qui se ramifient en plusieurs capillaires anastomosés et forment le glomérule. Ces capillaires se rassemblent ensuite pour former l'artériole efférente Au niveau des corpuscules rénaux superficiels et du cortex moyen, l'artériole efférente se ramifie en un réseau de capillaires très abondant, les capillaires péritubulaires. Ceux -ci entourent les tubes contournés proximaux et distaux. Au niveau des corpuscules rénaux juxtamédullaires, l'artériole efférente va se diviser en nombreux vaisseaux droits (vasa recta) descendants dans la médullaire pour entourer les anses de Henle. Les vaisseaux artériels descendants et veineux ascendants du vasa recta suivent le cheminement des anses de Henle et la structure de leurs parois correspondent à celles de petits capillaires CAP 2013

L’ unité fonctionnelle : le néphron
Chaque rein contient environ un million de sous-unités identiques appelés néphrons. Chaque néphron est formé d’une structure de filtration initiale appelée corpuscule rénal, et un tubule qui fait issue hors du corpuscule. Le corpuscule rénal élabore un filtrat du sang dépourvu de cellules et de protéines. Ce filtrat quitte ensuite le corpuscule rénal et pénètre dans le tubule . Dans son trajet dans le tubule, ce liquide reçoit certaines substances et en est épuré d’autres. Finalement , le liquide qui reste à la fin de chaque néphron est recueilli dans les tubes collecteurs et quitte les reins sous forme d’urine. Le néphron est constitué d’un corpuscule rénal qui filtre l’urine dite primitive et le tubule ou l’urine est concentrée. La limite pour la filtrabilité illimitée des substances se situe à un poids moléculaire d’environ 5000. CAP 2013

Principales fonctions du rein: fonctions exocrines
Quand le sang arrive au niveau du glomérule, il élimine tout dans le système tubulaire (sauf les globules et les protéines) et récupère après ce dont l’organisme a besoin Le compartiment liquidien de notre organisme contient 60% d’eau et de nombreux électrolytes, dont la composition doit être constante En éliminant les déchets en excès et en réabsorbant en juste proportion ce qui est nécessaire, nos reins assurent le maintien de cet équilibre On pourrait se demander comment le rein choisit ce qu’il doit jeter? La filtrabilité des substances de poids moléculaire de 5000 est illimités, mais limitée pour les substances d’un poids moléculaire allant de 5000 à Les albumines, qui sont les plus petites protéines du plasma, ont un PM de et ne traversent donc pas la paroi du glomérule. L’urine primitive qui résulte de la filtration du sang glomérulaire par la capsule de Bowman est par conséquent un ultrafiltrat quasiment exempt de protéines. Constituée d’eau, des solutés du plasma et des petites molécules, elle est ensuite transportée dans le système tubulaire Les cellules ainsi que les macromolécules sont aussi retenues en fonction de leur charge électrique CAP 2013

Ces transferts se font grâce à: des phénomènes passifs:
Mouvements d’eau en fonction d’un gradient osmotique Mouvements de solutés en fonction d’un gradient de concentration ou d’un gradient électrique des transferts actifs contre des gradients électrochimiques, transports qui nécessitent de l’énergie, l’intervention d’enzymes et de transporteurs CAP 2013

Fonction tubulaire L’urine primitive est par conséquent un ultrafiltrat quasiment exempt de protéines. Constituée d’eau, des solutés du plasma et de petites molécules, elle est ensuite transportée dans le système tubulaire. L’urine primitive filtrée qui s’écoule de la capsule de Bowman dans l’appareil tubulaire subit durant ce passage différentes transformations. Quand le mouvement se fait du tubule vers le plasma du capillaire, on parle de réabsorption tubulaire. Le déplacement en sens inverse, c’est-à-dire du plasma vers le tubule, on parle de sécrétion. La sécrétion désigne également le déplacement d’un soluté de l’intérieur de la cellule vers l’intérieur du tubule, quand la substance en cause est générée par les cellules tubulaires elles-mêmes, les plus importantes de ces substances sont l’ion ammonium, les bicarbonates, et les ions hydrogène La majeure partie des éléments filtrés et 99% de l’eau sont réabsorbés et repassent dans le sang. Électrolytes: chlore, bicarbonates, calcium, potassium, magnésium Le potassium est excrété en fonction de la concentration. La réabsorption du potassium et du calcium est étroitement liée à celle du sodium. La réabsorption du sodium est régulée par l’aldostérone Branche ascendante large : cellules cubiques, mitochondries ++, bordure en brosse de microvillosités, jonctions occlusives  zone de transport actif ++ Branche descendante et ascendante fine de l’ anse de Henle: épithélium plat et peu d’organites cellulaires  zone de transport passif ++ Tube collecteur: rôle de réabsorption de Na+ et H2O , rôle de sécrétion H+ et transport de HCO3- CAP 2013

75-80% de la charge filtrée en eau et des substances dissoutes sont réabsorbées dans le tube proximal Les différentes structures de l’anse de Henle et le début du tube distal contribuent essentiellement à la création et à l’entretien d’un gradient de concentration osmotique cortico-papillaire par la réabsorption de 20% de la charge filtrée de Na La fin du tube distal et le tube collecteur ajustent les transferts pour la formation de l’urine définitive CAP 2013

Activités régulatrices
La fonction rénale doit s’adapter en permanence aux substances qu’elle doit éliminer Cette adaptation s’effectue en général sous un contrôle centralisé Les osmorécepteurs disposés dans l’hypothalamus surveillent la concentration osmotique Lors d’une augmentation de la concentration, les lobes voisins de l’hypophyse libèrent l’antidiurétique hormone CAP 2013

L’ antidiurétique hormone
L’hormone régulant la quantité d’eau réabsorbée est l’antidiurétique hormone ADH ou adiurétine Sécrétée au niveau du tubule, elle s’oppose à l’élimination de l’eau, donc la quantité d’urine diminue En cas de chute de la pression artérielle, de diminution du volume sanguin –hémorragies- ou de carence en sodium, les besoins en eau de l’organisme augmentent En diminuant la diurèse, l’ADH permet de les rééquilibrer L’eau est réabsorbée passivement à 99% Un déficit en ADH entraîne un diabète insipide, un trouble du métabolisme de l’eau avec une hausse de l’élimination et des besoins d’eau- qui se traduit par une soif pathologique, impérieuse et insatiable- due à l’inaptitude du rein à concentrer l’urine. CAP 2013

L’ aldostérone Hormone minéralo-corticoïde sécrétée par les glandes surrénales Rôle: Elle intervient dans l’homéostasie hydro-électrolytique par activation de l’antiport Na+/K+H+ ATPase au niveau du tube contourné distal La réabsorption de sodium induit l’excrétion du potassium et des protons, elle s’accompagne d’une réabsorption d’eau qui provoque une augmentation de la volémie (et donc de la pression artérielle) Régulation: La libération de l’aldostérone est régulée principalement par le système rénine-angiotensine et par la kaliémie L’aldostérone exerce un rétrocontrôle négatif sur la libération de rénine Aldostérone: hormone minéralo-corticoïde sécrétée par les glandes surrénales. La libération d’aldostérone se déroule en plusieurs étapes selon un processus complexe qui s’achève dans le rein. Plus la production de l’ aldostérone est importante, plus la réabsorption du sodium sera forte. La régulation fine du potassium dépend également de l’aldostérone et les ions calcium par la parathormone La réabsorption du calcium est régulée par la parathormone CAP 2013

1.Les diurétiques anti-HTA
Leur action antihypertensive est liée à une déplétion en sodium  augmentation du volume des urines  diminution de la volémie sanguine  diminution de la tension artérielle Diurétiques de l’anse Diurétiques thiazidiques et analogues Diurétiques d’épargne potassique Diurétiques d’épargne potassique + diurétiques de l’anse Diurétiques d’épargne potassique + diurétiques thiazidiques Cf tableau 4 Spécialités : diurétiques de l’anse et d. d’épargne potassique Cf tableau 5 Spécialités: diurétiques thiazidiques Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique sont encore utilisés dans le mal d'altitude et dans la crise aiguë de glaucome, mais pratiquement plus dans le traitement de l'œdème. Diurétiques osmotiques tels que le mannitol (il n’existe plus de spécialités en Suisse): exceptionnellement dans certaines intoxications et en cas d'hypertension intracrânienne CAP 2013

Mécanismes de transport du Na
Toutes les cellules qui transportent le sodium possèdent des pompes Na-K ATPase dépendante sur leur membrane baso-latérale. Ces pompes sont indispensables au transport du sodium dans le sang en échange du K+. Le passage du sodium ou de l’urine primitive se fait selon le gradient osmotique CAP 2013

Mécanismes de réabsorption du sodium
Chaque segment du néphron a un mécanisme d’entrée du sodium unique et la possibilité d’inhiber spécifiquement cette étape différencie les différentes classes de diurétiques La plus grande partie du Na filtré est réabsorbée au niveau du tube contourné proximal (60-65%) et de l’anse e Henle (25%) CAP 2013

1.a. Les diurétiques de l’anse
Sont très puissants, hypokaliémants Prescrits seulement si l’ HTA s’accompagne d’une insuffisance rénale sévère Mode d’action : Agissent au pôle luminal de la cellule tubulaire Inhibent le co-transporteur Na-K-2 Cl Provoquent la chute du gradient électrique transépithélial; arrêt de la réabsorption paracellulaire des cations divalents (Ca,Mg) Ils permettent une excrétion e 65% du sodium filtré Cf tableau 4 Spécialités : diurétiques de l’anse: furosémide, torasémide Ils agissent en inhibant la réabsorption du sodium (autour de 25% de la réabsorption rénale totale), et du chlore principalement au niveau de l’anse de Henlé du néphron. Leur action diurétique est puissante, rapide et brève. Ils augmentent ainsi l’excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un degré moindre l’excrétion du potassium et du magnésium ; ils accroissent de la sorte la diurèse et exercent donc une action anti-hypertensive, de façon mécanique, par baisse du volume sanguin. La résorption, l’élimination et la demi-vie d’un produit sont des paramètres importants car ils déterminent le mode d’administration du produit et le nombre de prises quotidiennes, afin de maintenir l’efficacité du traitement. CAP 2013

Mécanisme d’action des diurétiques de l’anse
CAP 2013

1.b. Les diurétiques thiazidiques et analogues
Sont des puissants hypokaliémants Très souvent prescrits en bithérapie Mode d’action: Inhibent directement la réabsorption de NaCl par compétition avec le site Cl du co-transporteur. Ils stimulent indirectement la réabsorption du calcium (augmentation de la réabsorption tubulaire proximale parallèle à celle du Na) Ils permettent une excrétion de 5-10% du sodium filtré Cf : tableau 5 spécialités : diurétiques thiazidiques: hyrochlorothiazide, indapamide, chlortalidone CAP 2013

Mécanisme d’action des diurétiques thiazédiques
Au niveau du tube distal l’entrée dans la cellule du sodium filtré est médiée par un co-transporteur NaCl situé sur la membrane apicale. CAP 2013

1.c. Les diurétiques épargnant le potassium
Sont surtout utilisés en combinaisons avec les thiazidiques pour prévenir la fuite urinaire de potassium : amiloride + HCT Sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale Mode d‘action: Ils interviennent sur la partie corticale du tube collecteur L’aldostérone augmente le nombre de canaux sodés et de pompes Na-K ATPase dépendantes Amiloride inhibe directement les canaux sodés tandis que la spironolactone s’oppose à l’action de l’aldostérone Ils permettent une excrétion de 1-3% du sodium filtré Cf tableau 4 : diurétiques d’épargne potassique spironolactone, éplérénone CAP 2013

Mode d’action des diurétiques épargnant le potassium
CAP 2013

Effets secondaires Communs à l'ensemble des diurétiques:
Déplétion sodée excessive avec hyponatrémie et déshydratation, surtout en cas de traitement par les diurétiques de l’anse associé à un régime désodé trop strict  s’assurer d‘une hydratation régulière surtout chez les personnes âgées Hypotension orthostatique chez le sujet âgé Hyperuricémie par augmentation de la réabsorption proximale et diminution de la sécrétion tubulaire d’acide urique avec le risque d’une crise de goutte chez le patient à risque CAP 2013

À retenir des diurétiques pour l’officine
Eviter les régimes désodés sans avis médical pendant l’utilisation des diurétiques Prise journalière le matin Les AINS inhibent l’ action des diurétiques thiazidiques et des diurétiques de l’anse AINS + diurétiques d‘épargne potassique  risque d’hyperkaliémie augmenté S’assurer d’un apport suffisant en potassium (fatigue inhabituelle, picotements aux extrémités et autour des lèvres, crampes…) avec les diurétiques de l’anse S’assurer d’un apport suffisant en magnésium (si crampes) avec les thiazides et analogues S’assurer des glycémies plus fréquentes au début du traitement avec les thiazides et analogues HCT est photosensibilisant Contre-indiqués si grossesse et allaitement (surtout diurétiques de l’anse) L'hypokaliémie est susceptible d'entraîner les symptômes suivants : Asthénie (fatigue)Picotements du bout des doigts et des extrémités ainsi que du pourtour de la bouche et des narinesSoif intenseNausées Troubles digestifs à type d'iléus paralytique (arrêt des mouvements du tube digestif)IrritabilitéCrampes musculairesAlcalose métabolique : trouble de l'équilibre acido-basique dû à un apport excessif d'alcalins comme les bicarbonates de soude (entre autres) ou à une perte importante d'acides.Polyurie (hypotonique) : sécrétion d'urine en quantité abondante, entraînant un volume urinaire supérieur à 2500 ml par jour.Néanmoins, chez certains patients, elle est asymptomatique (n'entraîne aucun symptôme) essentiellement quand elle se développe progressivement. Chez les femmes avec une hypertension préexistante déjà traitée par un thiazide à faibles doses, celui-ci peut être poursuivi pendant la grossesse [voir Folia de février 2012]. Les antihypertenseurs photosensibilisants augmentent le risque du cancer de la lèvre. Le risque e cancer le plus élevé apparaît avec l’hydrochlorothiazide : il est multiplié par 4,2 après 5 ans de prise quotidienne Annals of Internal Medecine Moniteur des pharmacies n° CAP 2013

2. Les bêta-bloquants Rappel:
Mécanisme physiologique de la libération des catécholamines Mode d’action Sites d’action Effets secondaires À retenir des bêta-bloquants pour l’officine Cf tableau 2: Spécialités alpha- et bêta-bloquants CAP 2013

Mécanisme physiologique de la libération des catécholamines
CAP 2013

Lors d’un signal d’alarme (d‘un stress) ou d’ HTA:
L’hypothalamus stimule le système nerveux sympathique Le système nerveux sympathique stimule la médullosurrénale qui libère de l’adrénaline et de la noradrénaline L’adrénaline se fixe sur les récepteurs bêta-1, majoritaires un niveau du coeur La noradrénaline se fixe sur les récepteurs bêta-2, majoritaires au niveau vasculaire et bronchique Si le rythme cardiaque est déjà élevé, il est entretenu par l’adrénaline, suite à sa liaison aux récepteurs bêta-1 et par la noradrénaline qui se lie aux récepteurs bêta-2 L’activation des récepteurs bêta adrénergiques au niveau du rein stimule la production de rénine CAP 2013

Mode d’action des bêta-bloquants
Les bêta-bloquants sont indiqués en seconde intention dans le traitement de l’hypertension artérielle et en 1ère intention pour le traitement prophylactique des crises d’angor stable. Les bêta-bloquants agissent au niveau du cœur et de la médullosurrénale. Ils réduisent l'activité des catécholamines sur le cœur  diminution de la contractilité et de la fréquence cardiaque  diminution de la tension Ils diminuent la sécrétion de rénine (ils agissent donc aussi à l'encontre du Système Rénine- Angiotensine-Aldostérone SRAA)  diminution de l’ angiotensine circulante  diminution de la tension Bien qu’un bêta-bloquant seul soit efficace chez de nombreux patients, leur utilisation est souvent associée à celle d’un diurétique ou d’un inhibiteur calcique Cf tableau 2: Spécialités alpha- et bêta-bloquants aténolol,bisobrolol….. Les ß-bloquants constituent une famille hétérogène d’antagonistes compétitifs spécifiques des récepteurs ß-adrénergiques, d’utilité majeure dans le traitement des maladies cardio-vasculaires. Leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques dépendent de la molécule considérée, et constituent des critères de sélection. Ainsi, le choix d’un ß-bloquant dépendra de l’importance de sa cardiosélectivité, de l’existence d’une activité sympathomimétique intrinsèque ou encore de ses effets stabilisants de membrane. L’importance du métabolisme hépatique et/ou de l’élimination rénale est variable d’une molécule à l’autre et constitue aussi un critère de choix d’un ß-bloquant pour un patient donné. Des études prospectives ont montré que l’utilisation à long terme de timolol, propranolol ou metoprolol augmente la survie post-infarctus. Certains ß-bloquants (carvedilol, bisoprolol, métoprolol LP, nébivolol) ont l’AMM dans le traitement de l’insuffisance cardiaque systolique chronique stable. CAP 2013

Site d’action des bêta-bloquants
Effets cardiaques: Le blocage des récepteurs ß1-adrénergiques cardiaques induit : - Une diminution de la contractilité : effet inotrope négatif. - Une diminution de la fréquence cardiaque par dépression de l’automatisme du nœud sinusal (effet bathmotrope négatif), au repos, mais surtout à l’effort : effet chronotrope négatif. Il en résulte une diminution du débit cardiaque, et par conséquent une diminution de la pression artérielle. - Un allongement du temps de conduction auriculo- ventriculaire par blocage des récepteurs ß-adrénergiques du nœud auriculo-ventriculaire : effet dromotrope négatif. Effets vasculaires : L’inhibition de la stimulation ß2-adrénergique au niveau du muscle lisse vasculaire augmente le tonus vasculaire, qui n’est alors plus contrôlé que par la composante alpha-adrénergique. Cet effet est également soutenu par une hyperstimulation sympathique en réponse à la diminution du débit cardiaque. C’est pourquoi les résistances vasculaires augmentent en début de traitement par ß-bloquants. Cet effet est transitoire, l’administration chronique de ß-bloquants entraine une diminution des résistances, ce qui est probablement associé à une diminution des concentrations d’angiotensine circulante. L’utilisation de ß-bloquants possédant une activité sympathomimétique intrinsèque, par maintien d’une stimulation ß2-adrénergique, permet de réduire cette augmentation des résistances périphériques. Par ailleurs, plus un agent ß-bloquant est cardiosélectif, plus ses effets vasculaires diminuent. Effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone : L’administration de ß-bloquants provoque une diminution de la sécrétion de rénine par les cellules juxtaglomérulaires rénales, par conséquent une diminution de l’activité rénine plasmatique et une réduction des concentrations d’angiotensine II et d’aldostérone plasmatiques. Ces effets participent à l’action antihypertensive des ß-bloquants. Effets non recherchés : - Sur les bronches Les ß-bloquants non cardio-sélectifs peuvent avoir des effets bronchoconstricteurs et favoriser une hyperréactivité bronchique, en particulier chez les patients asthmatiques, par blocage des récepteurs ß2-adrénergiques. L’utilisation d’antagonistes sélectifs des récepteurs ß1-adrénergiques diminue le risque de survenue de ces effets indésirables. - Sur le métabolisme glucido-lipidique : Les ß-bloquants non cardio-sélectifs réduisent la glycogénolyse hépatique par un mécanisme encore partiellement élucidé. Une hypothèse serait une inhibition de la sécrétion de glucagon, ce qui peut aggraver les hypoglycémies du diabétique. CAP 2013

Effets secondaires Les effets indésirables vont dépendre de leur cardio-sélectivité, mais sont rares si les contre-indications sont respectées Bradycardie Décompensation d’une insuffisance cardiaque Troubles vasculaires des extrémités Troubles nerveux centraux type cauchemars et insomnies Aggravation d’un asthme non sévère ou d’un syndrome respiratoire obstructif Épisodes hypoglycémiques chez les sujets diabétiques traités par insuline Moins fréquents mais tout aussi gênants pour les patients Fatigue Dysfonction érectile Les effets secondaires sont rares si les contre-indications sont respectées: Il s’agit de bradycardie, de décompensation d’une insuffisance cardiaque, de troubles vasculaires des extrémités, de troubles nerveux centraux type cauchemars et insomnies, d’aggravation d’un asthme non sévère ou d’un syndrome respiratoire obstructif, ou d’épisodes hypoglycémiques chez les sujets diabétiques traités par insuline. Dans les effets II rares perturbations métaboliques sur le profil glycémique et lipidique, aggravent l’insulinorésistance et augment une augmentation du cholestérol et des triglycérides. Les perturbations métaboliques qu’ils peuvent entraîner remettent en cause leur intérêt en première intention CAP 2013

À retenir des bêta-bloquants pour l’officine
L’effet rebond peut être observé lors de l’arrêt brutal d’un traitement par ß-bloquant. Il est causé par une augmentation de l’expression des récepteurs ß-adrénergiques L’auto -surveillance glycémique doit être renforcée lors de la mise en place du traitement ß-bloquant. Le blocage des récepteurs ß-adrénergiques peut masquer les signes d’une hypoglycémie (sueurs, palpitations, tachycardie) Proposer une consultation médicale si: Aggravation d’un asthme pré-existant Refroidissement des extrémités Fatigue inhabituelle CAP 2013

3.Médicaments ciblant le Système rénine-angiotensine
Rappel: Fonctions endocrines du rein Physiologie du SRA Système kinines- kallicréines Médicaments ciblant le SRA Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion :IEC,IECA Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : ARA II Les inhibiteurs de la rénine Activités comparées Interactions méicamenteuses Effets secondaires À retenir des anti –SRA pour l’officine Cf tableau 6 Spécialités ciblant le système rénine angiotensine :IECA et inhibiteurs de la rénine Cf tableau 7 Spécialités ciblant le système rénine angiotensine : antagonistes de l’angiotensine II ARA II CAP 2013

Fonctions endocrines du rein
Le rein synthétise plusieurs substances vaso-actives exerçant leurs effets sur la vascularisation intra rénale. Système rénine angiotensine (SRA) intra rénal Système kinine kallicréine (KK) Système des prostaglandines (PG) Le rein sécrète une grande partie de l’érythropoïétine Le rein assure également la régulation hormonale du métabolisme phosphocalcique CAP 2013

Glomérule = corpuscule de Malpighi
Diamètre : 200 um. Chaque corpuscule rénal est constitué d’une touffe compacte d’anses capillaires interconnectées appelées glomérule ou capillaires glomérulaires. Chaque glomérule reçoit du sang par une artériole appelée artériole afférente. Le glomérule fait saillie dans une capsule remplie de liquide appelée capsule de Bowman. Le couple glomérule et capsule de Bowman forme le corpuscule rénal. Quand le sang traverse le glomérule, près de 20% du plasma sont filtrés dans la capsule de Bowman. Le reste quitte le glomérule par l’artériole efférente. On peut se représenter les relations internes au corpuscule rénal en imaginant un poing peu serré, le glomérule, introduit dans un ballon, la capsule de Bowman. La partie de la capsule de Bowman au contact du glomérule est refoulée vers l’intérieur mais n’entre pas en contact du côté opposé de la capsule. Il existe donc au sein de la capsule un espace rempli de liquide, l’espace Bowman. C’est dans cet espace que du liquide dépourvu de protéines est filtré à partir du glomérule. Le sang passe dans le glomérule par les artérioles afférentes et le quitte par les artérioles efférentes. Le tubule proximal sort de la capsule de Bowman. Le sang du glomérule est séparé du liquide de l’espace Bowman par une barrière de filtration formée de 3 couches: 1. l’endothélium capillaire formé d’une seule couche de cellules, 2. une membrane basale constituée d’une couche protéique non cellulaire (également appelée lame basale) séparant l’endothélium de la couche suivante et 3. la bordure épithéliale unicellulaire de la capsule de Bowman. Les cellules épithéliales de cette région sont relativement différentes de la simple couche de cellules aplaties tapissant le reste de la capsule de Bowman (la partie du ballon qui n’est pas en contact du poing) et sont appelés podocytes. CAP 2013

Le complexe juxtaglomérulaire
Près de son extrémité, la branche ascendante de chaque anse de Henle passe entre les artérioles afférente et efférente de l’anse du néphron. A ce niveau on trouve un amas de cellules situé dans la paroi de la branche ascendante, quand elle devient le tube contourné distal, amas appelé macula densa; la paroi de l’artériole afférente contient également des cellules sécrétrices, les cellules juxtaglomérulaires. L’association de la macula densa et des cellules juxtaglomérulaires forme une structure appareil juxtaglomérulairre. Les cellules juxtaglomérulaires sécrète la rénine, une enzyme souvent considérée comme une hormone. L'appareil juxtaglomérulaire est une petite structure endocrine situé au pôle vasculaire du corpuscule rénal. C'est une région spécialisée de l'artériole afférente et du tube droit distal, constitué de trois composantes: la macula densa de la portion terminale du tube droit distal. Il s'agit d'une région cellulaire (15 à 40 cellules), face à l'artériole afférente, qui se différencie du reste de la paroi du tube droit distal. Ces cellules sont prismatiques (plus hautes et plus étroites) et ont un noyau arrondi ou ovale situé au pôle apical. L'appareil de Golgi se trouve en position basale sous le noyau et l'espace intercellulaire est très large. Il n'y a pas d'interdigitation sur les faces latérales. les cellules mésangiales extraglomérulaires dites cellules du lacis Elles remplissent l'apex entre l'artériole afférente et l'artériole efférente et forment une masse conique dont la base repose sur la macula densa. les cellules juxtaglomérulaires ou «cellules granuleuses» Ce sont des cellules musculaires lisses spécialisées de la média dans la partie terminale de l'artériole afférente. Ces cellules plus ou moins cubiques ont des propriétés contractiles. Elles ont aussi une fonction sécrétrice endocrine. Elles contiennent des granulations (grain de rénine). Ces cellules jouent un rôle de barorécepteur, c'est à dire qu'elles sont sensibles à la pression sanguine. Les cellules juxtaglomérulaires sont innervées uniquement par des fibres sympathiques (pas d'innervation parasympathique). La sécrétion de rénine augmente lors de libération par les fibres adrénergiques de norépinéphrine et dopamine induisant une vasoconstriction des artérioles efférentes CAP 2013

Système rénine-angiotensine SRA
Correspond à la synthèse et à la sécrétion de la rénine responsable de la production de l’angiotensine II vasoconstriction et augmentation tubulaire du Na+ Système rénine-angiotensine- aldostérone assure la régulation du volume extra-cellulaire de la pression artérielle CAP 2013

Physiologie du SRA Lorsque le volume sanguin ou le débit sanguin rénal diminue, les cellules juxtaglomérulaires situées dans les parois de l’artériole afférente du rein sécrètent une protéase, la rénine Les influx en provenance des nerfs sympathiques situés à proximité de ces cellules peuvent aussi entraîner la sécrétion de rénine lorsque le système nerveux sympathique est activé La rénine, une fois sécrétée, persiste environ 30 minutes dans la circulation sanguine et clive l’angiotensinogène produite par le foie en angiotensine 1 L’angiotensine 1 est clivée à son tour par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et forme l’Ang II presqu’exclusivement par les cellules endothéliales des poumons Certains tissus contiennent des enzymes permettant la conversion d’angiotensinogène en angiotensine (protéases non rénine), directement en angiotensine II (cathepsine G, tonine), ou permettant la conversion non ACE dépendante d’angiotensine I en angiotensine II (cathepsine G, chymases). Il est en particulier mis en évidence qu’en particulier dans le cœur et le rein, les chymases contribuent à la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II. CAP 2013

L’Ang II est un puissant agent vasoconstricteur au niveau des artérioles, ce qui a pour effet d’accroître la résistance périphérique Par ailleurs, l’Ang II stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénal, une hormone qui, au même titre que l’Ang II, diminue l’excrétion d’eau et de sodium par le rein (tubule collecteur pour l’aldostérone et tubule contourné proximal pour l’Ang II) Ceci a pour effet d’accroître le volume sanguin et le débit cardiaque, et ultimement la pression artérielle L’Ang II stimule aussi la libération de l’ADH, qui entraîne l’augmentation de la réabsorption rénale d’eau CAP 2013

L’effet principal du système rénine-angiotensine est d’assurer la régulation à court et long terme de la pression artérielle. L’angiotensine II a un effet vasoconstricteur très puissant (EC50 de 0,3 nM). De plus, elle est responsable d’une hypertrophie vasculaire et cardiaque, et d’une augmentation de la synthèse et dépôt de collagène. 4-1 Les mécanismes responsables de l’augmentation des résistances artérielles périphériques induite par l’angiotensine II (figure) sont : -Une vasoconstriction directe, générale, mais plus puissante au niveau rénal -Une augmentation de la neurotransmission adrénergique. Ce phénomène est lié : -à l’augmentation de la libération de noradrénaline des terminaisons nerveuses sympathiques -à une inhibition de la recapture de noradrénaline dans les terminaisons nerveuses sympathiques -à une augmentation de l’effet vasculaire de la noradrénaline. -Une augmentation des décharges sympathiques liée à un effet direct sur le système nerveux central -Une libération d’adrénaline par la médullosurrénale. 4-2 L’angiotensine II a pour effet rénal de diminuer l’excrétion urinaire de Na+ et d’augmenter l’excrétion urinaire de K+. Les mécanismes responsables de la modification des fonctions rénales par l’angiotensine II sont : -Un effet direct d’augmentation de la réabsorption de Na+ par stimulation des échangeurs Na+/K+ du tubule proximal et du symporteur Na+/K+/2Cl- de la branche ascendante de Henlé. Cet effet permet chez le sujet sain le maintient d’une pression artérielle stable malgré des variations très importantes d’apport sodé. Par exemple, en cas d’apport sodique faible, la rénine est libérée et l’angiotensine II agit sur le rein pour réabsorber le Na+. -Une libération d’aldostérone de la médullosurrénale, pour des concentrations d’angiotensine II n’ayant pas d’effet vasoconstricteur. -Une diminution du débit sanguin rénal par effet vasoconstricteur direct sur le système vasculaire rénal et indirect par l’augmentation du tonus sympathique systémique (lié à la stimulation su système nerveux central) et intrarénal. -Un effet variable sur le débit de filtration glomérulaire : un effet vasoconstricteur sur les artérioles afférentes et efférentes du glomérule s’opposent. Chez le sujet sain, l’effet résultant est relativement neutre sur le débit de filtration glomérulaire. En cas d’hypertension réno-vasculaire, l’effet sur l’artériole efférente prédomine de façon à ce que l’angiotensine II augmente le débit de filtration glomérulaire. Ceci explique pourquoi un blocage brutal du système rénine angiotensine entraine une insuffisance rénale aigue en cas de sténose bilatérale des artères rénales. De façon générale, quand la pression de perfusion rénale est basse, , l’angiotensine II, en contractant l’artériole efférente du glomérule permet de maintenir un débit de filtration glomérulaire suffisant. CAP 2013

La rénine joue un rôle important dans la régulation de la pression sanguine systémique.
4 facteurs stimulent la libération de rénine: Diminution de la pression dans l’artère afférente détectée par les barorécepteurs des cellules à la jonction du glomérule Stimulation béta1-adrénergique des cellules JG Diminution de l’ angiotensine II détectée par les cellules JG Diminution débit tubulaire détectée par la macula densa Elle est sécrétée par les cellules granuleuses de l'appareil juxtaglomérulaire (la macula densa est sensible à la concentration de NaCl, si cette concentration ou si la pression sanguine diminue il y aura libération de rénine). Une fois secrétée par l'appareil juxtaglomérulaire, la rénine diffuse dans le courant sanguin et catalyse l'angiotensinogène (a2 globuline) sécrétée par le foie en angiotensine I (un décapeptide). Dans les poumons une enzyme de conversion supprime deux acides aminés de l'angiotensine I pour former l'angiotensine II, un puissant vasoconstricteur. L'angiotensine II est responsable de l'augmentation de la pression sanguine via trois mécanismes dont l'ensemble constitue le système rénine-angiotensine-aldostérone: action directe favorisant la reprise d'ions sodium et donc d'eau vasoconstriction au niveau des vaisseaux périphériques augmentation de la sécrétion d'aldostérone qui, par la réabsorption de Na+ (suivie d'eau) au niveau des segments d'unions et des tubes collecteurs, augmente le volume plasmique donc la pression sanguine CAP 2013

Effets délétères de l’ angiotensine II
L’angiotensine II a un effet vasoconstricteur très puissant (EC50 de 0,3 nM). De plus, elle est responsable d’une hypertrophie vasculaire et cardiaque, et d’une augmentation de la synthèse et dépôt de collagène. CAP 2013

Système kinines- kallicréines
Les récepteurs de l’angiotensine. Les effets de l’angiotensine II s’exercent sur des récepteurs transmembranaires couplés à des protéines G. Les deux sous-types de récepteurs sont les récepteurs AT1 et AT2. Ces deux récepteurs ont peu d’homologie de séquence. La plupart des effets physiologique de l’angiotensine II (cf infra) est médiée par la stimulation des récepteurs AT1. kallicréine ou kallikréine s.f. [kallikrein]. Ensemble de sérine-protéases scindant les kininogènes en kinines (bradykinine ou kallidine). La kallicréine plasmatique, synthétisée par le foie, sous forme de kallicréinogène ou pré-kallicréine, et codée par un gène unique, libère la bradykinine à partir du kininogène de haut poids moléculaire (HMWK, high molecular weight kininogen). L'activité de la kallicréine plasmatique est controlée par plusieurs inhibiteurs protéiques endogènes (inhibiteur C1, antithrombine III et 2- macroglobuline). Bradykinine molécule de bradykinine . Il s'agit d'une hormone peptidique (nonapeptide) qui agit sur les muscles lisses, qui dilate les vaisseaux sanguins et qui augmente la perméabilité des capillaires. Ces agents contribueront à inhiber l’activité des récepteurs AT1 et AT2 de l’angiotensine II et à stimuler les récepteurs B1 et B2 de la bradykinine (bradykinine 1-9) et de la des-Arg9 bradykinine (bradykinine 1-8) avec des conséquences importantes sur la prolifération, l’apoptose, la trophicité et la perméabilité cellulaires. Les voies induisant une vasodilatation sont indiquées en violet alors que celles induisant une vasoconstriction (ou une diminution de la vasodilatation) sont indiquées en bleu. IEC: inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; IVP: inhibiteurs des vasopeptidases. CAP 2013

3.Médicaments ciblant le SRA
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion :IEC ou IECA Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : ARA II Les inhibiteurs de la rénine Ces médicaments sont tous indiqués dans la prise en charge de l’hypertension artérielle essentielle, certains étant indiqués dans l’insuffisance cardiaque, le post-infarctus du myocarde récent et la néphropathie protéinurique du diabète Ils diffèrent par leurs caractéristiques pharmacocinétiques, mais comportent tous des effets indésirables communs pouvant être graves, d’où un emploi prudent dans certaines situations à risque Les médicaments inhibiteurs du système rénine angiotensine agissent à 3 niveaux.Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) inhibent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et augmentent les concentrations de bradykinine. Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine (ARA II) sont des inhibiteurs compétitifs des récepteurs AT1 de l’angiotensine. Récemment ont été développés des inhibiteurs de la rénine. CAP 2013

3.a. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion IEC, IECA
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) sont des inhibiteurs compétitifs de l’enzyme de conversion qui dégrade l’angiotensine I en angiotensine II (peptide actif) et la bradykinine en peptides inactifs Ils réduisent les taux circulants d’angiotensine II et d’aldostérone Leur effet hypotenseur est réel mais modeste chez le sujet sain à apport sodique modéré De nombreux IEC sont des prodrogues (sauf le captropril) inactives converties en agent actif (-prilate) par hydrolyse hépatique La ½ vie donnée correspond dans ce cas à celle du métabolite actif Tous les médicaments sont pris en une prise quotidienne sauf le captopril (2 à 3 prises/j) Cf tableau 6 Spécialités ciblant le système rénine angiotensine :IECA Propriétés pharmacocinétiques D’une manière générale, ces produits sont bien résorbés par voie orale. Ils sont soit actifs directement (captopril), soit transformés en métabolites actifs par désestérification (enalapril transformé en enalaprilate actif). Tous les IEC sont éliminés essentiellement par le rein. Les posologies doivent être réduites en cas d’insuffisance rénale. Leur demi-vie d’élimination et parallèlement leur durée d’action est variable d’un composé à l’autre, allant de moins de 3 heures pour le captopril à plus de 24 heures pour le lisinopril. Ils sont ainsi administrés en une ou deux prises par jour. Inversement, en cas d’activité rénine plasmatique élevée, l’effet hypotenseur est immédiat et soutenu. Cette situation est rarement rencontrée en cas chez les patients insuffisants cardiaques, et sujets traités par natriurétiques Les IEC augmentant plus les concentrations d’angiotensine I que les ARA II Les IEC augmentent les concentrations d’autres substrats de l’enzyme de conversion, telle que la bradykinine et le Ac-SDKP. CAP 2013

Au niveau cardiovasculaire :
Les IEC induisent ainsi une baisse de la pression artérielle par réduction des résistances artérielles et artériolaires périphériques La chute de tension est d'autant plus importante que le système rénine angiotensine aldostérone est stimulé (par un régime hyposodé ou un traitement diurétique). L'effet hypotenseur ne s'accompagne généralement pas de tachycardie réflexe Lors des traitements chroniques, les IEC s'opposent aux processus d'hypertrophie cardiaque et artérielle par inhibition des effets trophiques de l'angiotensine II Cette action explique également les effets anti-athéromateux observés sur certains modèles expérimentaux. La réalité de cet effet chez l'homme reste cependant à démontrer CAP 2013

Au niveau rénal : Les IEC en supprimant l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II sur l'artériole efférente du glomérule peuvent diminuer la filtration glomérulaire Cela explique que dans certains cas une insuffisance rénale puisse apparaître après institution d'un traitement par les IEC L'inhibition de la dégradation de la bradykinine par les IEC potentialise leurs effets vasodilatateurs et améliore la fonction endothéliale des artères et artérioles si elle est altérée (comme c'est le cas avec le tabac, les hyperlipidémies, l'hypertension artérielle, le diabète) Elle est également responsable d'une toux (6% des cas) et d'angio-oedèmes Cet effet de réduction de la filtration glomérulaire a été mis à profit pour protéger la fonction rénale et réduire la protéinurie chez certains sujets diabétiques notamment CAP 2013

Efficacité des IEC Ont un effet cardioprotecteur notamment en cas d’insuffisance coronaire ou cardiaque, de néphropathie avec ou sans diabète associé Contrairement aux diurétiques et aux bêta-bloquants, ils sont réputés pour améliorer l’insulinorésistance et diminuer le risque de survenue du diabète CAP 2013

Indications des IECA CAP 2013
L’hypertension artérielle est une indication commune à toute cette classe thérapeutique. L’effet initial est corrélé à l’activité rénine plasmatique et aux concentrations d’angiotensine II, mais cette corrélation disparait lors du traitement au long cours. Il n’y a pas d’indication de quantification de ces paramètres, mais des précautions d’emploi dans les situations clinique à activité rénine plasmatique élevée. L'effet hypotenseur est lié à une diminution des résistantes artérielles périphériques, et ne s’accompagne ni d’une augmentation de la fréquence cardiaque ni du tonus sympathique. Une augmentation de la kaliémie est principalement observée en cas d’insuffisance rénale, de prise concomitante de potassium ou de diurétiques épargneurs potassiques. Les IEC et les ARA II ont une efficacité antihypertensive et une tolérance similaires dans l’HTA essentielle non compliquée. Seule les différencie la survenue d’une toux sèche, plus fréquente sous IEC, mais cédant à l’arrêt du traitement. En revanche, le coût du traitement est en général plus élevé avec un ARA II qu’avec un IEC. - L’insuffisance cardiaque : L’initiation du traitement doit être réalisée à posologie modérée et augmentée jusqu’à la dose maximal tolérée, la plus proche de celle de l’AMM, sans se baser sur l’amélioration des symptomes. L’introduction concomitante de diurétiques épargneurs potassiques doit être évitée ou réalisée avec prudence du fait du riques d’hyperkaliémie. L’effet d’amélioration de la fonction myocardique est complexe. Les IEC induisent une réduction de la postcharge, de la contrainte pariétale systolique, et du débit cardiaque. Ils modifient également la géométrie cardiaque et réduisent la dilatation ventriculaire. Leur rôle bénéfique est établi en cas de dysfonction systolique, mais pas diastolique. - Le post-infarctus du myocarde récent : Les IEC réduisent la mortalité quand le traitement est débuté dans la période post infarctus immédiate. - Les néphropathies diabétiques protéinuriques : L’effet bénéfique est indépendant de l’effet anti-hypertenseur, et semble lié à la diminution de la filtration glomérulaire (d’où diminution de l’atteinte glomérulaire) liée à la diminution de la pression artérielle et à la dilatation des artérioles efférentes du glomérule. CAP 2013

3.b. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : ARA II
Les sartans: sont des antagonistes soit compétitifs soit non compétitifs des récepteurs AT1 de l'angiotensine II Le blocage AT1 entraîne une surproduction endogène d'angiotensine II par la levée du mécanisme de rétrocontrôle négatif sur la rénine, ce qui va sur-stimuler les récepteurs AT2, vasodilatateurs dans les conditions physiologiques et protecteurs notamment au niveau cérébrovasculaire Effets : Les effets pharmacologiques des sartans sont ceux des IEC sans les effets d'inhibition du catabolisme de la bradykinine Ils induisent ainsi moins de phénomènes de toux ou d'angio-œdème Très bonne tolérance Cf tableau 7:Spécialités ciblant le système rénine angiotensine : antagonistes de l’angiotensine II ARA II Ont une équivalence équivalente au IECA, mais sont plus chers. Il est recommandé de prescrire un IEC en 1ère intention et de réserver les ARA II aux patients qui toussent sous IEC Angor stable : l’olmésartan et le valsartan réduisent le volume de la plaque d’athérome jim.fr Ishii H et coll. : Impact of Angiotensin II Receptor Blocker Therapy (Olmesartan or Valsartan) on Coronary Atherosclerotic Plaque Volume Measured by Intravascular Ultrasound in Patients With Stable Angina Pectoris. Am J Cardiol 2013 ; 112: CAP 2013

Indications des ARA II CAP 2013

Sites d’action des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (1) : blocage de la conversion d’angiotensine I en angiotensine II et inhibition de la dégradation de la bradykinine. Seuls les effets de l’angiotensine II sont bloqués par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (2) CAP 2013

3.c. Les inhibiteurs de la rénine
Les skirens: Dernier né (2009) des médicaments agissant sur le système rénine angiotensine, l'aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine, bloquant ainsi la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I et réduisant par conséquent la production d'angiotensine II La seule indication de l’aliskirène est l’hypertension Les effets pharmacologiques sont donc ceux des IEC sans les effets dus à l'inhibition du catabolisme de la bradykinine De plus contrairement aux IEC, les voies annexes du système rénine angiotensine sont aussi affectées Cf tableau 6 Spécialités ciblant le système rénine angiotensine :inhibiteurs de la rénine aliskiren La place de l’aliskirène mérite d’être encore mieux évaluée en termes d’événements cliniques par rapport à un IEC ou un ARA2 RMS p 1602 Aliskiren + IEC/ARA : inutile voire dangereux chez le diabétique insuffisant rénal /fr/article/ CAP 2013

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Activités comparées IEC/sartans/skirens
Traitement de l'hypertension artérielle Les IEC et sartans sont recommandés en première intention et en cas d'efficacité insuffisante, seront associés de façon synergique aux diurétiques thiazidiques ou inhibiteurs calciques plutôt que d'augmenter trop fortement les doses Les skirens sont indiqués en deuxième intention, seuls ou en association avec d'autres antihypertenseurs. Traitement de l'insuffisance cardiaque Les IEC font partie des traitements actuels. Ils seront administrés en association avec les bêta-bloquants et les diurétiques CAP 2013

Interactions médicamenteuses
Communes aux IEC, aux sartans et aux skirens : Hyperkalémiants (diurétiques distaux, K+, sels désodés de régime au K+, IEC, sartans, skirens) : risque d'hyperkaliémie surtout si insuffisance rénale AINS: (y compris l'aspirine mais uniquement aux doses supérieures à 160 mg/j) : risque d'insuffisance rénale aiguë. Les AINS en inhibant la synthèse des prostaglandines dont certaines sont vasodilatatrices antagonisent une partie des effets vasodilatateurs des IEC et réduisent ainsi une partie de leurs effets anti-hypertenseurs. Communes aux IEC et aux sartans: Sels de lithium (augmentation de la lithémie) Spécifiques aux skirens : Association de l’aliskirène avec des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux Inducteurs de la glycoprotéine-P (millepertuis, rifampicine) diminuant leur biodisponibilité. Inhibiteurs de la glycoprotéine-P (ciclosprine) augmentant leur toxicité. La glycoprotéine P en bref Les médicaments traversent les membranes biologiques selon plusieurs modalités : en partie par diffusion passive et en partie par divers processus de transport. Dans l'ensemble, on connaît assez mal ces transporteurs mais on conçoit qu'ils puissent être impliqués dans des interactions médicamenteuses d'ordre pharmacocinétique. La glycoprotéine P est le mieux connu de ces transporteurs. La glycoprotéine P constitue une pompe présente dans les membranes de certaines cellules, qui expulse hors de la cellule toutes sortes de substrats, dont des médicaments. Cette protéine de transport est présente en grande quantité dans les intestins, la barrière hématoméningée, les voies biliaires, les tubules rénaux, etc. L'équipement en glycoprotéine P varie d'un individu à un autre. CAP 2013

Effets secondaires Communs aux IEC, aux sartans et aux skirens :
Hyperkaliémie : par diminution de la production d'aldostérone , surtout en cas d'insuffisance rénale ou d'association avec un diurétique de type anti-aldostérone (spironolactone). Risque d'insuffisance rénale fonctionnelle ou organique en cas de sténose de l'artère rénale (car dans ce cas la vasoconstriction post-glomérulaire due à l'angiotensine II est indispensable pour maintenir une pression de filtration suffisante). La prudence est de rigueur chez les sujets âgés du fait de la possible survenue d'une sténose de l'artère rénale par athérosclérose. Hypotension artérielle (surtout si le système rénine angiotensine est au préalable stimulé : régime sans sel, déshydratation, diurétiques) exposant à des vertiges et chutes chez le sujet âgé. CAP 2013

Effets secondaires Plus spécifiques aux IEC :
Toux sèche : favorisée par l'inhibition de la dégradation de la bradykinine. Sa fréquence est cependant très variable mais peut aller jusqu'à 20 % chez certains types de patients. Elle impose souvent l'arrêt du traitement. Elle est croisée avec les différents IEC. La toux est parfois présente dans les traitements avec les sartans, mais est toujours moins fréquente et mal expliquée. Angio-œdème : il s'agit d'un effet indésirable rare (< 1 %) mais potentiellement grave. Il s'agit d'une variété d'urticaire qui se traduit par un gonflement brutal des tissus sous-cutanés de la face, du cou ou des muqueuses. En l'absence d'arrêt, l'œdème peut s'étendre et mettre en danger la vie du patient. Il met en jeu, là encore, très probablement, la bradykinine. De très rares œdèmes angioneurotoniques ont été observés avec les sartans. Avec le captopril, une toxicité hématologique a été rapportée dans de rares cas : neutropénie, pancytopénie. Aux fortes doses utilisées initialement, des modifications du goût ont été observées. Spécifiques aux skirens : Diarrhée fréquente, parfois sévère, pouvant conduire à l'arrêt du traitement. CAP 2013

À retenir des anti- SRA pour l’officine
Début et arrêt du traitement Comme avec tout anti-hypertenseur, le traitement doit être instauré progressivement et ne doit pas être interrompu brutalement Conduite à tenir en cas de toux sous IEC Arrêter l'IEC et éventuellement le remplacer par un sartan Diminuer la quantité de sel dans l’alimentation Grossesse Les IEC, les sartans et les skirens sont formellement contre-indiqués chez la femme enceinte car ils sont susceptibles d'entraîner une fœtotoxicité Prescription d'un IEC ou sartan chez le sujet âgé ou l'insuffisant rénal La posologie doit être réduite de moitié Hyperkaliémie Eviter l'administration simultanée de produits hyperkalémiants (diurétiques distaux, K+, sels désodés de régime au K+...), surtout en cas d'insuffisance rénale Piste de reccherche Le système hormonal rénine-angiotensine-aldostérone est au cœur de ces recherches et la cible des traitements médicamenteux de l’HTA. Ce système de réactions en cascades est impliqué dans la régulation de la pression artérielle. Les traitements actuels inhibent insuffisamment une protéine clé du système : l’angiotensine II, qui possède un pouvoir vasoconstricteur puissant. La conséquence est le mauvais contrôle de l’HTA chez certains patients. une protéine, Arhgef1, qui joue un rôle essentiel dans la contraction de la paroi artérielle induite par l’angiotensine II. Les souris qui n’expriment pas la protéine Arhgef1 ne développent pas d’hypertension lorsqu’elles sont traitées par l’angiotensine II. Les chercheurs ont entièrement décrypté son mode d’action. La protéine Arhgef1 représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle, dont l’inhibition pourrait permettre d’augmenter l’efficacité des traitements antihypertenseurs actuels et de réduire ainsi la mortalité cardiovasculaire. CAP 2013

4. Autres antihypertenseurs
Rappel: Contraction musculaire lisse Classes médicamenteuses Les antihypertenseurs centraux Les alpha-bloquants Cf tableau 2 Spécialités : alpha-bloquants doxazosin, phentolamine Les vasodilatateurs: antagonistes calciques Mode d‘action Effets secondaires Interactions avec les bêta-bloquants et les IEC À retenir des antagonistes calciques pour l’officine Cf Tableau 8. Spécialités : Vasodilatateurs antagonistes calciques CAP 2013

Contraction musculaire lisse
CAP 2013

4.a. Antihypertenseurs centraux
Ils sont plutôt utilisés comme traitement d'appoint. Les antihypertenseurs centraux ou anti-adrénergiques centraux Ils diminuent le tonus sympathique vasoconstricteur Leurs effets indésirables en limitent leur emploi (sécheresse de la bouche, somnolence, hypotension orthostatique, nausées…) ex : clonidine Catapressan, L-méthyldopa Aldomet, la moxonidine Physiotens Anti-HTA centraux: Ces produits abaissent la libération des neurotransmetteurs catécholaminergiques, noradrénaline et dopamine dans les noyaux et les voies cérébrales bulbaires contrôlant la tension artérielle en stimulant les pré-récepteurs alpha-2 situés du coté présynaptique de ces synapses. Ceci y bloque en retour la libération de neurotransmetteur initiée par les potentiels d’action : Pour une même activité électrique neuronale, la transmission est ainsi abaissée. Ces produits sont donc des agonistes spécifiques des récepteurs présynaptiques et dénués d’effet sur les récepteurs post-synaptique de type alpha-1 et bêta : Leurs effets sont globalement antagonistes sur le maintien de la tension artérielle comme aussi sur d’autres voies catécholaminergiques centrales de l'éveil et de contrôle de l'humeur. Cela explique les effets indésirables centraux, en particuliers sur la vigilance qui est diminuée et le risque de dépression qui est majoré. CAP 2013

4.b Alpha-bloquants Bloquent en périphérie de façon compétitive et sélective les alpha-adrénocepteurs post-synaptiques Réduisent ainsi le tonus vasoconstricteur d'origine sympathique et entraîne une vasodilatation des vaisseaux artériels et veineux et de ce fait une baisse des résistances périphériques Indications : Hypertension artérielle (sévère) Syndrome ou la maladie de Raynaud Insuffisance ventriculaire gauche p.o: faible diminution de la pression artérielle i.v : crise hypertensive Cf tableau Spécialités 2 : alpha-bloquants doxazosin, phentolamine Certains antihypertenseurs, tel le labétalol ou Trandate*, comportent dans leur profil d'action phamacologique une action alpha-bloquante. Doxazosin : Cardura CR Phentolamine : Régitine Le blocage des alpha-adrénocepteurs de la paroi vésicale est utilisé pour réduire la gêne fonctionnelle vésicale provoquée par l'hypertrophie prostatique. La distinction d'alpha-récepteurs post-synaptiques propre au muscle lisse vésical (α1B) d'avec les récepteurs des fibres lisses vasculaires (α1A) a favorisé la recherche d'alpha-bloquants post-synaptiques plus susceptibles d'agir sur les symptômes urologiques que d'abaisser la pression artérielle. Aux doses thérapeutiques, cette éventuelle spécificité reste le plus souvent incomplète Un phéochromocytome est une affection tumorale parfois maligne. Cette tumeur se développe à partir des cellules chromaffines de la médullo-surrénale. Autre vasodilatateur: minixodil Loniten autre mécanisme probablement par les canaux calciques, indiqué dans HTA sévère après un ttt associant au moins 2 anti-HTA dont un diurétique CAP 2013

Alpha-bloquants Mécanismes cellulaires et moléculaires de la contraction La contraction du muscle strié squelettique est liée à l’excitation préalable des fibres musculaires par les motoneurones a. Cette excitation conduit in fine au glissement des filaments fins et épais les uns contre les autres. Les phénomènes qui se produisent entre l’excitation et la contraction sont désignés par le couplage excitation-contraction. Genèse du potentiel d’action de fibre musculaire La genèse du potentiel d’action de fibre musculaire qui est à l’origine de la contraction s’effectue au niveau de la plaque motrice via une stimulation nerveuse. Lorsqu’un potentiel d’action arrive au niveau de la terminaison axonale, la membrane nerveuse se dépolarise. Cette dépolarisation induit l’ouverture de canaux calciques voltages-dépendants (c’est à dire sensible à la différence de potentiel entre la membrane plasmique du motoneurone et l’espace synaptique). Le flux de calcium à l’intérieur de la terminaison axonale déclenche une fusion des vésicules d’acétylcholine avec la membrane ce qui induit une libération de ce médiateur dans la fente synaptique. L’acétylcholine diffuse dans cette fente et va se lier à des récepteurs spécifiques situés au niveau de la membrane post-synaptique. Ces récepteurs sont des récepteurs canaux. Ainsi la liaison de deux molécules d’acétylcholine avec le récepteur induit un changement de la conformation du récepteur qui conduit à l’ouverture du canal. Un flux d’ions sodium dans la fibre musculaire produit une dépolarisation de la membrane, on parle de potentiel de plaque motrice. Lorsque ce potentiel atteint une valeur seuil, ce potentiel induit l’ouverture de canaux sodium voltage-dépendants au niveau du sarcoplasme générant ainsi un potentiel d’action. Ce potentiel d’action se propage à la surface de la fibre musculaire dans les deux directions vers les extrémités de la fibre musculaire, la jonction neuromusculaire étant située au centre de la fibre musculaire. Couplage excitation-contraction Le couplage excitation-contraction n’est possible qu’en raison de la propriété d’excitabilité de la membrane plasmique musculaire. Le sarcoplasme est capable de produire et de propager des potentiels d’action par des mécanismes similaires à ceux observés pour les neurones. Le potentiel d’action dure 1 à 2 ms dans la fibre musculaire striée squelettique. Celui-ci est terminé bien avant l’apparition des signes mécaniques de la contraction. Cette activité mécanique qui fait suite peut durer 100 ms ou plus. Le couplage excitation-contraction se déroule au niveau de la triade. Ce couplage demande l’intervention de diverses protéines : la calsequestrine, les canaux calciques, les ryanodines, le récepteur à la dihydropyridine. Le potentiel d’action initié au niveau de la plaque motrice se déplace de proche en proche par l’ouverture de canaux sodiques voltage-dépendants distribuant la dépolarisation aux tubules T qui se dépolarisent et induisent une libération d’ions calcium du réticulum sarcoplasmique vers le cytosol de la fibre musculaire. Cette libération d’ion calcium s’effectue grâce à l’intervention de deux types de canaux calcium : i/ le récepteur à la dihydropiridine, localisé au niveau de la membrane du tubule T, est un canal calcium voltage-dépendants ; ii/ le récepteur à la ryanodine, localisé au niveau de la membrane du réticulum sarcoplasmique, est un canal de libération d’ions calcium. La dihydropiridine et la ryanodine sont associées avec leur récepteur respectif. Une partie des canaux de libération d’ions calcium sont directement associés aux canaux calciques voltage-dépendants. Les canaux de libération d’ions calcium non associés avec les canaux voltage-dépendants sont ouverts par l’influx du calcium dans le cytosol. Leur ouverture est stimulée pour une faible concentration d’ions calcium intracytosolique (moins de à 0,1 mM), elle est inhibée pour des concentrations plus élevés (0,5 mM). Ainsi le flux de calcium du réticulum sarcoplasmique vers le cytosol s’effectue par deux voies. - La première voie consiste en une modification de la conformation du canal voltage-dépendant pendant la dépolarisation. Cela permet l’ouverture du canal calcium voltage-dépendant. Cette modification physique est transduite au canal de libération d’ions calcium. - La seconde voie consiste en l’ouverture des canaux de libération d’ions calcium non associés aux récepteurs à la dihydropiridine par les ions calcium eux-mêmes. Après le passage du potentiel d’action, les canaux voltage-dépendants se referment et le calcium est recyclé et rejoint le réticulum sarcoplasmique par l’intermédiaire des pompes calcium-ATPases localisées au niveau de la membrane du réticulum sarcoplasmique. Mécanismes moléculaires de la contraction Les mécanismes moléculaires de la contraction au sens strict se déroulent dès la libération du calcium dans le cytosol. Au niveau des myofibrilles, les ions calcium disponibles s’associent avec la troponine C. Cette liaison déplace le complexe troponine-tropomyosine de sa position au niveau du filament d’actine. Ce mouvement libère ainsi des sites de liaison des têtes de myosine. A noter qu’à l’état de repos les têtes de myosine sont associées au filament d’actine en l’absence d’ATP formant un pont transversal ce qui donne la rigidité du muscle. Suite à la libération des sites de liaison de la myosine sur les filaments d’actine, chaque tête de myosine s’associe à une molécule d’ATP. Cette liaison induit une dissociation des têtes de myosine du filament d’actine. Par la suite, lors de la phase d’hydrolyse de l’ATP, les têtes de myosine pivotent et se lient à l’actine au niveau des sites de liaison. La libération du phosphate inorganique (Pi) obtenu par l’hydrolyse de l’ATP provoque une changement de conformation des têtes de myosine . Le mouvement induit par cette modification de conformation entraîne le déplacement du filament d’actine. Ainsi est observé un raccourcissement du sarcomère. La libération de l’ADP par la suite permet de reformer le pont transversal formé entre l’actine et la myosine. Ce cycle se répète plusieurs fois (9 à 12 fois) tant que le calcium demeure lié à la troponine. Pendant ce temps, les pompes calcium-ATP ases permettent le recyclage du calcium du cytosol vers le réticulum sarcoplasmique par hydrolyse de l’ATP en ADP + Pi. La diminution de concentration d’ions calcium dans le cytosol induit une dissociation des complexes calcium-troponine C. La tropomyosine retrouve sa position de départ par changement de conformation du complexe troponine-tropomyosine. Ainsi les sites de liaison au niveau du filament d’actine ne sont plus disponibles induisant la relaxation et donc le retour à un état de repos au niveau de la myofibrille et la fibre se relâche. CAP 2013

4.c. Les vasodilatateurs Les antagonistes calciques
Les antagonistes calciques ont représenté une classe pharmacologique relativement importante car largement utilisés dans l’hypertension artérielle, l’angor, et l’insuffisance coronaire Cf Tableau 8. Spécialités : Vasodilatateurs antagonistes calciques Les dérivés nitrés Les dérivés nitrés sont utilisés pour leurs propriétés vasodilatatrices notamment dans le traitement des crises angineuses et dans l’insuffisance cardiaque cf traitement de l’angor Cf tableau 1 : Spécialités Antiangoreux Les inhibiteurs calciques ou antagonistes du calcium sont des médicaments qui permettent d'inhiber le transfert membranaire du calcium dans les cellules musculaires cardiaques et les cellules musculaires vasculaires. Ils diminuent les résistances périphériques vasculaires et la consommation en oxygène du myocarde. Leurs indications sont multiples, elles comprennent : hypertension artérielle, angor et crises de tachycardie jonctionnelle paroxystique ou leur traitement préventif. CAP 2013

Les antagonistes calciques
Phénylalkylamines Verapamil Le vérapamil diminue aussi bien la fréquence, la contractilité et la conductibilité cardiaques que la contraction des muscles lisses vasculaires Benzothiazepines Diltiazem Le diltiazem a des effets intermédiaires entre ceux du vérapamil et ceux des dihydropyridines Dihydropyridines 1ère génération Nifédipine Les dihydropyridines ont surtout un effet vasodilatateur et moins d'effet sur le cœur 2ème génération Isradipine Felodipine 3ème génération Amlodipine Lercanidipine Nitrendipine Lacidipine Diltiazem et Vérapamil : Ces deux molécules ont un tropisme mixte, à la fois vasculaire et myocardique, toutefois le vérapamil déprime davantage les fonctions chronotrope, dromotope et inotrope du myocarde que les benzothiazépines (diltiazem) Ces médicaments ont une action vaso-dilatatrice artériolaire associée à une action anti-spastique majeure et s'accompagne en outre, donc d'un ralentissement de la fréquence sinusale et de la conduction intra-cardiaque Ils diminuent la consommation d'oxygène du myocarde par réduction de la post-charge et de la fréquence cardiaque Les dihydropyridines: Ont un tropisme vasculaire prépondérant avec un effet vasodilatateur artériel très puissant supérieur à celui des autres inhibiteurs calciques Ont une action moins marquée sur le myocarde N 'ont aucune action sur le tissu de conduction Leurs effets s'expriment donc principalement par une baisse de la pression artérielle sans modification du rythme cardiaque L'action vasodilatatrice s'accompagne d'un puissant effet préventif et curatif des spasmes artériels, cette propriété a donc été mise à profit dans les maladies liées au spasme des artères coronaires (angor de printzmetal), et aussi des artères à destinée encéphalique ou inter digitale (syndrome de Raynaud). Les dihydropyridines de troisième génération dont fait partie la lercanidipine sont de nouveaux antihypertenseurs qui s'avèrent utiles dans la prise en charge des patients hypertendus. En effet, pour une efficacité comparable, ces dihydropyridines sont mieux tolérées par les patients ce qui devrait en principe améliorer la persistance du traitement à long terme. Cf Tableau 8. Spécialités : Vasodilatateurs antagonistes calciques CAP 2013

Mécanisme d’action Au niveau cellulaire:
Diminution de l'entrée du calcium avec blocage de l'action de l'ATPase des myofibrilles. Cet effet est lié à une inhibition sélective de la fréquence d'ouverture des canaux calciques dépendant du voltage cellulaire L'inhibition de l'entrée du calcium provoque une réduction du relargage du calcium par le réticulum sarcoplasmique, entraînant au niveau des cellules musculaires myocardiques, une diminution de la force contractile et de la consommation d'oxygène au niveau du myocarde Au niveau des cellules musculaires lisses des artérioles, il existe une diminution de l'activité des protéines contractiles aboutissant à un effet vaso-dilatateur Certains antagonistes du calcium ralentissent la conduction de l'influx cardiaque et permettent donc d'obtenir une action anti-arythmique 1 - Au niveau cellulaire. Les inhibiteurs calciques diminuent l'entrée du calcium au cours du plateau du potentiel d'action, succédant normalement à l'excitation d'une cellule contractile et bloquent ainsi l'action de l'ATPase des myofibrilles. Cet effet est lié à une inhibition sélective de la fréquence d'ouverture des canaux calciques dépendant du voltage cellulaire. L'inhibition de l'entrée du calcium provoque bien sûr une réduction du relargage du calcium par le réticulum sarcoplasmique, entraînant donc au niveau des cellules musculaires myocardiques, une diminution de la force contractile et de la consommation d'oxygène au niveau du myocarde. De même, au niveau des cellules musculaires lisses des artérioles, il existe une diminution de l'activité des protéines contractiles aboutissant donc à un effet vaso-dilatateur. De plus, certains antagonistes du calcium ont des effets inotropes négatifs et chronotropes négatifs car ces inhibiteurs calciques ralentissent la conduction de l'influx cardiaque et permettent donc d'obtenir une action anti-arythmique. 2 - Au niveau de l'organisme L'effet principal des antagonistes du calcium est l'abaissement des résistances artériolaires, provoquant une diminution de la charge du travail systolique du cœur et donc une baisse de la consommation d'oxygène du myocarde . Cet effet inotrope négatif entraîne rarement une baisse de la performance cardiaque au repos ou à l'effort, chez les sujets ayant une fonction ventriculaire normale, du fait d'un équilibre entre la diminution de la force contractile et celle de la post-charge. Par contre, il existe un effet inotrope négatif qui s'exprime parfois lorsque la fraction d'éjection du ventricule gauche est déjà atteinte, et l'abaissement de la charge de travail systolique rend donc les inhibiteurs calciques contre-indiqués dans l'insuffisance cardiaque. CAP 2013

Mécanisme d’action Au niveau de l'organisme:
Abaissement des résistances artériolaires, provoquant une diminution de la charge du travail systolique du cœur et donc une baisse de la consommation d'oxygène du myocarde Les autres fibres lisses sont moins sensibles aux antagonistes calciques que les fibres vasculaires. Une relaxation peut être mise en évidence au niveau bronchique, gastro-intestinal et utérin. 1 - Au niveau cellulaire. Les inhibiteurs calciques diminuent l'entrée du calcium au cours du plateau du potentiel d'action, succédant normalement à l'excitation d'une cellule contractile et bloquent ainsi l'action de l'ATPase des myofibrilles. Cet effet est lié à une inhibition sélective de la fréquence d'ouverture des canaux calciques dépendant du voltage cellulaire. L'inhibition de l'entrée du calcium provoque bien sûr une réduction du relargage du calcium par le réticulum sarcoplasmique, entraînant donc au niveau des cellules musculaires myocardiques, une diminution de la force contractile et de la consommation d'oxygène au niveau du myocarde. De même, au niveau des cellules musculaires lisses des artérioles, il existe une diminution de l'activité des protéines contractiles aboutissant donc à un effet vaso-dilatateur. De plus, certains antagonistes du calcium ont des effets inotropes négatifs et chronotropes négatifs car ces inhibiteurs calciques ralentissent la conduction de l'influx cardiaque et permettent donc d'obtenir une action anti-arythmique. 2 - Au niveau de l'organisme L'effet principal des antagonistes du calcium est l'abaissement des résistances artériolaires, provoquant une diminution de la charge du travail systolique du cœur et donc une baisse de la consommation d'oxygène du myocarde . Cet effet inotrope négatif entraîne rarement une baisse de la performance cardiaque au repos ou à l'effort, chez les sujets ayant une fonction ventriculaire normale, du fait d'un équilibre entre la diminution de la force contractile et celle de la post-charge. Par contre, il existe un effet inotrope négatif qui s'exprime parfois lorsque la fraction d'éjection du ventricule gauche est déjà atteinte, et l'abaissement de la charge de travail systolique rend donc les inhibiteurs calciques contre-indiqués dans l'insuffisance cardiaque. CAP 2013

Verapamil Sites d’action 4 5 1 Digitaliques 4.digoxine 2 3 Antiangoreux Na/Ca 5.Ranolazine Déroulement de la contraction Les terminaisons synaptiques du motoneurones vont entrer en contact avec le sarcolemme au niveau des jonctions neuromusculaires. L’arrivée du signal dans les terminaisons synaptiques provoque la libération d’un neurotransmetteur : l’acétylcholine. Ce neurotransmetteur va se fixer sur des récepteurs situés sur le sarcolemme : les récepteurs nicotiniques. Ceci va générer un potentiel de plaque excitateur qui créer une vague de dépolarisation propagée sur tout le sarcolemme (correspondant à un potentiel d'action musculaire). L’influx électrique va activer des canaux calciques voltage dépendant de type L (à inactivation lente) appelés aussi récepteurs aux dihydropyridines (DHPR). L’ouverture de ce canal provoque une entrée de calcium à l’intérieur de la cellule musculaire. Le calcium entré n’est pas suffisant pour déclencher la contraction. Il va, cependant, permettre l’activation des canaux calciques du réticulum sarcoplasmique, les récepteurs à la ryanodine (RyR). Ce qui déclenche une vidange des réserves calciques contenu dans ce réticulum. Au repos, la sous-unité troponine i maintien la tropomyosine enroulé autour des filaments d’actine empêchant la myosine d’interagir avec l’actine. L’arrivée de calcium va changer cette conformation. Le calcium se fixe sur la sous unité fonctionnelle c de la troponine ce qui lève l’inhibition de la sous-unité troponine i. Ce changement de conformation de la troponine déplace légèrement la tropomyosine démasquant ainsi les sites de liaison actine-myosine. Après démasquage des sites de liaison actine-myosine, les têtes de myosine vont se lier à l'actine. Le départ des résidus énergétiques, va stabiliser la liaison actine-myosine et entraîner un changement de conformation de la myosine. L'angle que fait la tête de myosine avec la queue allongée va diminuer de 90° à 45°. Ce changement de conformation va entraîner un mouvement relatif entre filaments fins et filaments épais. La liaison d'une molécule d'ATP sur la tête de myosine entraîne la dissociation de la liaison actine-myosine. Enfin l'hydrolyse de l’énergie (sous forme d’ATP) en résidus énergétique entraîne un changement de conformation de la myosine : l'angle formé par la tête et la queue de myosine revient à sa valeur initiale. Ce cycle peut se reproduire aussi longtemps que la concentration en calcium reste élevée. CAP 2013

La relaxation musculaire La contraction musculaire étant provoquée par une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire, le relâchement est donc obtenu par un retour à la concentration initiale Le retour à la situation initiale est rapidement obtenu par l'action convergente de trois phénomènes : la fermeture rapide des canaux calciques et le pompage actif vers la lumière du réticulum sarcoplasmique par des pompes calciques appelées SERCA On estime que le temps nécessaire pour ramener le taux de calcium intracellulaire à sa valeur de repos est de l'ordre de 30 ms. La concentration en calcium diminuant, on a dissociation du calcium lié à la troponine C, ceci entraînant le rétablissement de l'inhibition exercée par la troponine I sur la liaison actine-myosine. En conséquence, le muscle se relâche Si tous les myocytes sont reliés à un motoneurones, un même motoneurones peut, lui, innerver plusieurs myocytes. Ainsi un influx nerveux véhiculer par un motoneurones pourra permettre la contraction de plusieurs fibres musculaire. L’ensemble de ce motoneurone et des cellules musculaires sous son contrôle est appelé une unité motrice. Le nombre de myocytes par unité motrice peut varier d’une cellule à plus d’une dizaine est influence la précision du mouvement résultant. Plus le nombre de myocytes par unité motrice sera faible, plus le mouvement sera précis. Inversement, plus le nombre de myocytes par unité motrice sera élevé, mais le mouvement sera puissant. CAP 2013

Indications des antagonistes du calcium
Hypertension Angor Insuffisance cardiaque Amlodipine x Diltiazem Felodipine Lercanidipine Nifédipine Vérapamil Nitrendipine Isradipine Lacidipine Ischémie: Ralentissement ou arrêt de la circulation sanguine dans un ou plusieurs vaisseaux sanguins. L'ischémie est généralement due à la présence d'athéromes dans les artères, ou à une sténose du vaisseau. Elle peut également résulter de la présence d'un caillot engendré par une phlébite. Le risque est l'accident ischémique, c'est-à-dire l'infarctus de l'organe concerné. Certains actes opérés sur les vaisseaux sanguins ou le coeur sont ischémiants, c'est-à-dire qu'ils augmentent sérieusement les risques d'ischémie : compression d'un vaisseau Les antagonistes calciques sont donc des anti-hypertenseurs et des substances anti-ischémiques cardiaques pour les antagonistes calciques comme le verapamil ou le diltiazem. En effet, l’action vasorelaxante au niveau coronaire augmente le débit coronaire et l’apport en oxygène au myocarde. Les actions inotrope et chronotrope négatives diminuent la consommation myocardique en oxygène. Ces deux actions sont donc potentiellement anti-ischémiques. Cet avantage potentiel est annulé en cas de stimulation sympathique réflexe importante, ce qui est le cas avec les dihydropyridines. Le verapamil (et d’autres antagonistes calciques) bloque la glycoprotéine P 170 responsable du transport de nombreux médicaments vers l’extérieur des cellules, notamment les médicaments anti-cancéreux vers l’extérieur des cellules cancéreuses. Une augmentation de l’expression de la protéine P170 est à l’origine d’une résistance à la chimiothérapie. On a ainsi montré in vitro que le verapamil entraînait une disparition partielle de la résistance à de nombreux anti-cancéreux. Des études cliniques suggèrent des effets similaires chez les malades. Les médicaments anti-ischémiques sont aujourd'hui très nombreux et les traitements varient selon les pathologies : * anticoagulants tels que l'héparine * antiagrégants plaquettaires : aspirine et ticlopidine * dérivés nitrés : nitroglycérine et isorbide dinitrate * sydnonymines * agonistes potassiques * bêtabloquants * inhibiteurs calciques. Source : CAP 2013

Effets secondaires Hypotension artérielle (par excès d’efficacité)
Céphalées et bouffées de chaleur avec les dihydropyridines surtout au début du traitement Les dihydropyridines induisent une stimulation sympathique réflexe, surtout dans le cas de celles à action courte et brutale comme la nifédipine (Adalat). D’où le développement de formes à « libération prolongée » pour fournir une « cinétique d’action amortie » et éviter les effets néfastes de « pic ». Œdème des chevilles : survient chez 10 à 20 % des patients au bout de quelques semaines de traitement, de mécanisme mal compris. Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire avec le verapamil ou le diltiazem en cas de fragilité et d’hypersensibilité des cellules du tissu nodal cardiaque aux effets des antagonistes calciques. Décompensation cardiaque chez l’insuffisant cardiaque par effet inotrope négatif (surtout en cas d’association avec les bêta-bloquants) Constipation par effet relaxant intestinal La prédominance de l'effet artériel périphérique s'accompagne bien évidemment d'effets indésirables fréquents à type de céphalées ou d'œdèmes des membres inférieurs. Ces effets secondaires sont d'autant plus fréquents que la variation de concentration plasmatique est brutale. Les formes à libération prolongées ont permis d'éviter les pics de concentration et de réduire ainsi la fréquence de ces effets indésirables. CAP 2013

Interaction et association avec les bêta-bloquants et les IEC
Antagonistes du Ca++ La stimulation du système sympathique et du système rénine angiotensine par les antagonistes calciques justifie leur association dans le traitement au long cours de l’hypertension artérielle avec les beta-bloquants ou les inhibiteurs de l’enzyme de conversion Réponses compensatrices à l’action des vasodilatateurs ; 1 : effet bloqué par les diurétiques, 2 : effet bloqué par les bêta-bloquants CAP 2013

À retenir des antagonistes calciques pour l’officine
Si hypotension fréquente  consultation médicale : revoir la dose et/ ou la posologie Effets secondaires de début de traitement: céphalées et bouffées de chaleur Effets secondaires à long terme : œdème des chevilles Constipation par effet relaxant intestinal Bêta-bloquants et diurétiques régulent l’action des antagonistes calciques La consommation de jus de pamplemousse ralentit leur métabolisme CAP 2013

Insuffisance cardiaque
Pour assurer l'expulsion du sang dans l'ensemble de l'organisme, le cœur est habitué à compenser dans certaines situations : par exemple, en cas d'effort, il augmente sa fréquence et son débit. En cas de maladie des valves, des artères ou du muscle lui-même, le cœur va fournir plus d'efforts pour remplir sa mission ce qui peut entraîner, à la longue, des modifications physiologiques, par exemple son hypertrophie ou un épaississement des parois des ventricules. A leur tour, celles-ci diminuent ses capacités à compenser. A ce stade, le cœur n'est plus capable d'assurer un débit de sang suffisant pour couvrir les besoins du corps en oxygène, d'abord en cas d'effort puis même au repos. Contrairement aux idées reçues, l'insuffisance cardiaque n'est pas une maladie de vieillard, chronique, sans traitement efficace, limitée au cœur, toujours grave. Elle peut aussi être une maladie de l'enfant et de la femme enceinte, une urgence vitale (œdème aigu pulmonaire, mort subite), une maladie infectieuse et susceptible de guérison (myocardite), une maladie génétique et familiale, une maladie de l'alimentation (alcool, déficit vitaminique… CAP 2013

Traitement de l’insuffisance cardiaque
Pharmactuel Cœur et circulation XV I 1999 CAP 2013

Traitement de la dysfonction systolique du ventricule gauche
Classe IEC ARA II Diurétiques B-bloquants Anti-aldostérone Digoxine I Indiqués En cas d’intolérance aux IEC Pas indiqués Post-IDM IDM récent En cas de FA II Seuls (si intolérance aux IEC) ou en association avec IEC Indiqués si rétention hydrosodée III-IV Indiquée IV IEC: inhibiteurs de l’enzyme de conversion ARA II: antagonistes de l’angiotensine II IDM : infarctus du myocarde FA: fibrillation auriculaire IC du ventricule gauche : ttt est bien codifié par la société européenne de cariologie la forme systolique est moins bien comprise et aucun traitement n’a actuellement pu démontrer de bénéfice sur la mortalité. L’approche de l’insuffisance cardiaque fait l’objet de nombreuses études Stade I: les IEC restent le ttt de choix, les antagonistes de l’angiotensine II seront prescrits en cas d’intolérance aux IEC :toux Stade II: les IEC font systématiquement partie de la stratégie thérapeutique. Les diurétiques sont fréquemment associés, en particulier si le patient a déjà eu des signes de compensation avec rétention sodée et si le régime désodé est mal suivi. Les digitaliques ne sont pas justifiés sauf en cas de troubles du rythme supraventriculaire, de cardiomégalie ou de dysfonctionnement systolique à ventricule gauche ilaté. Les béta-bloquants sont indiqués en cas de dysfonctionnement systolique après un infarctus du myocarde. Les dérivés nitrés peuvent être prescrits en cas d’angor associé, en cas de résistance sous traitement IEC-diurétique +/- digitalique ou en association avec l’hydralazine en cas de contre-indication aux IEC Stade III: ce sont les mêmes médicaments mais on va augmenter la posologie si ceux-ci ne sont pas déjà prescrits à leur posologie maximale tolérée ( en fonction de la PA, de la kaliémie et de la clairance de la créatinine). Partant de l’association de base IEC-diurétique, il est possible d’y associer les b-bloquants (carvédilol,bisoprolol) puis la digoxine. En cas de non réponse, il reste la transplantation cardiaque! Stade IV: IEC ont toujours leur place, les diurétiques sont importants et la persistance d‘une rétention hydrosodée fait que parfois nécessaire de les administrer à fortes doses (jusqu’à 1g/jour en i.v). Parfois ils sont associés : furosémide- spironolactone, parfois digitaliques. Les b-bloquants , bisoprolol, à dose progressive Les digitaliques (digoxine) sont des agents inotropes positifs et chronotropes négatifs connus depuis plus de 200 ans. Ils sont actuellement utilisés en cas d’insuffisance cardiaque particulièrement chez les patients en fibrillation auriculaire (en association avec les β-bloqueurs). Ils sont aussi indiqués chez les patients présentant une dyspnée de classe III ou IV de la NYHA en rythme sinusal et doivent être maintenus chez les patients en classe II de la NYHA en rythme sinusal s’ils ont été prescrits, alors que le patient était en classe III de la NYHA. Les anticoagulants ne sont prescrits qu’en cas d’arythmie emboligène associée et éventuellement en cas de dysfonction systolique ventriculaire gauche sévère. Traitements des complications par troubles du rythme : Sont responsables de la mortalité par mort subite. Parmi les antiarythmiques, seules les classes II (b-bloquants) et surtout III : amiodarone et sotalol Dans la phase terminale de l’insuffisance cardiaque quand les alternatives médicamenteuses et non pharmacologiques sont inefficaces, la transplantation cardiaques doit être discutée selon l’âge < 60 ans, le caractère évolutif …. FA : fibrillation articulaire est une tachycardie irrégulière née de l’oreillette ayant pour conséquence un rythme cardiaque rapide et irrégulier et la paralysie mécanique des oreillettes, source de stase sanguine, de thromboses et d’embolies. Elle est souvent associée à une cardiopathie dont elle aggrave les conséquences. Si elle symptomatique (2/3 des patients)elle se manifeste par des palpitations, une dyspnée, une asthénie, des ouleurs thoraciques devant le cœur, des lipothymies ou se compliquer en AVC ttt: anticoagulants oraux, anti agrégants b-bloquants, inhibiteurs calciques, antiarythmiques ou ablation du tissu atrial CAP 2013

Les digitaliques Améliorent la force du muscle cardiaque, renforce la capacité de pompage et amène le cœur à battre plus lentement et plus régulièrement Ils agissent surtout sur la fibrillation des oreillettes Symptômes de surdosage: Perte de l’appétit Vomissements Bourdonnements d’oreille Troubles de la vue Arythmie Cf : tableau 9 Spécialités Glucosides digitaliques et médicaments phytothérapiques Pendant un traitement aux digitaliques, il faut contrôler le taux de potassium Inotrope positif (augmentation de la force de contraction) Chronotrope négatif (diminution de la fréquence cardiaque) Dromotrope négatif (diminution de la vitesse de conduction atrio-ventriculaire) Bathmotrope positif (augmentation de l'excitabilité musculaire) CAP 2013

Verapamil Sites d’action 4 5 1 Digitaliques 4.digoxine 2 3 Antiangoreux Na/Ca 5.Ranolazine Les hétérosides cardiotoniques fonctionnent en interagissant avec une pompe/enzyme membranaire, la Na+/K+ ATPase. Cette pompe est chargée de rétablir et/ou maintenir la répartition non symétrique des ions de part et d'autre de la membrane plasmique des cellules responsable de l'hyperpolarisation (électrique) négative de l'intérieur de la cellule. Lors d'un potentiel d'action (dépolarisation brutale de la membrane), qui entraînera une contraction musculaire (cardiaque par exemple), la contraction sera d'autant plus intense que le potentiel d'action sera prolongé, par contre, le tissu musculaire (et nerveux) sera réfractaire à un nouveau potentiel d'action tant que la Na+/K+ ATPase n'aura pas rétabli un potentiel de membrane négatif. D'autre part une cellule dont le potentiel de repos sera plus élevé que la normale sera plus excitable. Les digitaliques inhibent la Na+/K+ ATPase et provoquent donc une augmentation de la force de contraction musculaire, mais ralentissent la repolarisation en retardant ainsi la contraction cardiaque suivante. CAP 2013

À retenir de l’insuffisance cardiaque pour l’officine
Repérer les signes d’aggravation de l’IC : dyspnée augmentée, oedèmes, prise de poids rapide, toux au coucher… Prise de poids quotidienne  si + 2 kgs en 3 jours  consultation médicale Les IC ont un risque élevé d’interactions médicamenteuses: AINS contre-indiqués en automédication Attention aux laxatifs  risque de perte trop importante en potassium et risque d’augmenter la toxicité des digitaliques AINS chez les cardiaques: attention danger, explique le Pr Gabriel Steg Pr Gabriel Steg « Prendre des AINS au long cours est mauvais pour le rein, les vaisseaux et le cœur. Il faut être conscient de ce risque, largement méconnu des médecins qu'ils soient cardiologues, rhumatologues ou MG. Et en pratique être extraordinairement parcimonieux sur l'utilisation des AINS chez les cardiaques en général, en particulier dans la durée (traitements au long cours) », résume le Pr Gabriel Steg (Hôpital Bichat, Paris). « En revanche il n'est pas si sûr, comme le défend ce papier, qu'il y ait une véritable différence de risque cardiovasculaire d'une molécule à l'autre. Il s'agit probablement plus d'un effet classe même si le naproxène, doué d'une certaine activité antiagrégante, pourrait avoir un moindre risque cardiovasculaire » ajoute-t-il. « Pour autant, toutes les données sont convergentes. Il n'y a pas de séries observationnelles, y compris REACH, où l'on ait trouvé un effet neutre des AINS sur la toxicité cardiovasculaire possiblement médiée par la toxicité rénale ». La relation causale reste délicate à démontrer. Dans les études versus placebo chez les arthrosiques les évènements cardiovasculaires sont peu nombreux. « Néanmoins, le fait que l'association entre AINS et risque cardiovasculaire soit quantitative (effet dose) et réversible à l'arrêt [4] plaide pour une association causale dont le/les mécanismes restent très discutés » commente G Steg. « Un second point très important chez les cardiaques est l'interaction entre AINS et traitements. L'indométacine interagit avec l'aspirine. Et surtout les AINS majorent la toxicité rénale des IEC et ARA II avec un impact cardiaque sûrement très mésestimé en clinique » ajoute G Steg. Conclusion : « en pratique clinique nous devrions alerter nos patients cardiaques sur le risque cardiovasculaire des AINS. Eviter au maximum la prescription et préférer le paracétamol. Ecarter a priori de la prescription le diclofénac potentiellement le plus à risque cardiovasculaire mais aussi l'ibuprofène vu l'interaction avec l'aspirine. Privilégier possiblement le naproxène vu son activité antiagrégante. Et peut-être ajouter 75 mg/j d'aspirine lors d'un traitement par AINS autre que le naproxène chez un cardiaque » suggère G Steg. Le diclofénac sur la sellette en EuropeL'agence européenne (EMA) est en train de réévaluer les risques liés au diclofénac dans un PRAC (Pharmacovigilance Risk Assement), nouveau comité dédié à la pharmacovigilance créé en juillet dernier. Les experts du CHMP ont en effet estimé que les études publiées mettaient régulièrement en évidence un léger sur-risque cardiovasculaire du diclofénac par rapport aux autres AINS, avec un sur-risque similaire à celui des anti-COX-2 (EMA, 31 novembre 2012). Le PRAC rendra ses conclusions en avril prochain. CAP 2013

Prescrire publie sa liste noire en cardiologie: en rester aux traitements éprouvés en février 2013
La rédaction de la revue Prescrire a érigé sa liste sur les critères suivants : « D'autres options plus favorables existent. Parfois, dans certaines situations, un médicament n'est pas le meilleur choix » ; « Médicaments anciens dont l'utilisation est dépassée, car d'autres ont une balance bénéfices-risques plus favorable » ; « Médicaments récents dont la balance bénéfices-risques s'avère moins favorable que celle de médicaments plus anciens ; « Médicaments dont l'efficacité n'est pas prouvée au-delà d'un effet placebo, et qui exposent à des dommages disproportionnés ; « Associations à doses fixes, qui cumulent l'exposition aux effets indésirables et aux interactions des médicaments qui les composent, sans apporter de gain notable d'efficacité. » Le comité de rédaction de Prescrire demande le retrait du marché de ces spécialités dans les plus brefs délais. CAP 2013

L'antihypertenseur aliskirène (Rasilez®) « sans efficacité démontrée en termes de diminution des accidents cardiovasculaires, expose à un surcroît de troubles cardiovasculaires et d'insuffisances rénales ». « Autant en rester par exemple aux diurétiques et aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) éprouvés », indique la revue Dans l'angor et dans l'insuffisance cardiaque, l'ivabradine (Procoralan®) est « sans avantage » et « expose à des troubles visuels, des bradycardies parfois sévères et autres troubles du rythme cardiaque ». « Autant en rester aux traitements éprouvés », concluent les auteurs En parallèle, le nicorandil (Dancor® ou autre), est jugé « sans efficacité démontrée au-delà de l'effet symptomatique dans l'angor, expose à des ulcérations cutanéomuqueuses parfois graves. Autant en rester par exemple à un dérivé nitré » la triple association à doses fixes amlodipine + valsartan + hydrochlorothiazide (Exforge HCT®), « qui expose à une utilisation abusive d'une trithérapie dans l'hypertension artérielle avec multiplication des effets indésirables et des interactions, à des risques d'erreurs de dosages liées au conditionnement inadapté. Mieux vaut adapter avec précision la dose de chaque antihypertenseur quand une trithérapie semble nécessaire. » L'antihypertenseur aliskirène (Rasilez®) est d'après la revue Prescrire « sans efficacité démontrée en termes de diminution des accidents cardiovasculaires, expose à un surcroît de troubles cardiovasculaires et d'insuffisances rénales ». « Autant en rester par exemple aux diurétiques et aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) éprouvés », indique la revue. Autre classe thérapeutique pointée du doigt, celle des fibrates. Le fénofibrate (Lipanthyl® ou autre), le bézafibrate (Befizal®) et le ciprofibrate (Lipanor® ou autre), sont « sans efficacité clinique démontrée, exposent à de nombreux effets indésirables, notamment cutanés, hématologiques et rénaux. Le seul fibrate qui sort du lot est le gemfibrozil (Lipur®) qui a « une certaine efficacité démontrée », et qui « est un recours, à manier avec prudence, quand un fibrate est choisi » ; Dans l'angor et dans l'insuffisance cardiaque, l'ivabradine (Procoralan®) est « sans avantage » et « expose à des troubles visuels, des bradycardies parfois sévères et autres troubles du rythme cardiaque ». « Autant en rester aux traitements éprouvés », concluent les auteurs. En parallèle, le nicorandil (Adancor® ou autre), est jugé « sans efficacité démontrée au-delà de l'effet symptomatique dans l'angor, expose à des ulcérations cutanéomuqueuses parfois graves. Autant en rester par exemple à un dérivé nitré » ; Aussi, la trimétazidine (Vastarel® ou autre), est qualifiée de « substance aux propriétés incertaines utilisée dans l'angor sans efficacité démontrée au-delà de l'effet symptomatique ». Elle « expose à des syndromes parkinsoniens, des hallucinations et des thrombopénies. Autant en rester aux traitements éprouvés ». Rappelons que l'ANSM a indiqué le 14 novembre 2012 que les spécialités à base de trimétazidine ne sont plus indiquées dans le traitement symptomatique des vertiges et des acouphènes, ni dans le traitement d'appoint des baisses d'acuité et des troubles du champ visuel présumés d'origine vasculaire. Elles restent cependant indiquées en association dans le traitement symptomatique des patients adultes atteints d'angine de poitrine (angor) stable, et insuffisamment contrôlés par les traitements anti-angineux de première intention ou présentant une intolérance à ces traitements. Concernant les « vasodilatateurs », particulièrement ceux dérivés de l'ergot de seigle, utilisés dans les « déficits cognitifs neurosensoriels liés à l'âge » : la dihydroergocryptine (dans Vasobral®), la dihydroergocristine (Iskédyl®), la dihydroergotoxine (Hydergine®), la nicergoline (Sermion® ou autre), sans efficacité prouvée, exposent à des risques de fibroses notamment pulmonaires ou rétropéritonéales. Autant ne pas compter sur les médicaments dans ces situations ». L'Afssaps a, de son côté, rendu plusieurs avis défavorables sur le rapport bénéfice/risque de ces dérivés de l'ergot de seigle. Certaines associations sont elles aussi mises au ban. Il s'agit de l'association à doses fixes cafédrine + théodrénaline (Praxinor®), « des sympathomimétiques d'intérêt non démontré sur les hypotensions, et qui exposent à des effets indésirables cardiovasculaires graves ainsi qu'à des dépendances ». « En cas d'hypotension, mieux vaut se concentrer sur des mesures non médicamenteuses (bas de contention, régime salé, etc.), voire utiliser avec précaution la midodrine (Gutron®), faute de mieux », conseille Prescrire. Autre association dangereuse : la triple association à doses fixes amlodipine + valsartan + hydrochlorothiazide (Exforge HCT®), « qui expose à une utilisation abusive d'une trithérapie dans l'hypertension artérielle avec multiplication des effets indésirables et des interactions, à des risques d'erreurs de dosages liées au conditionnement inadapté. Mieux vaut adapter avec précision la dose de chaque antihypertenseur quand une trithérapie semble nécessaire. » CAP 2013

La cardiologie du futur
L’imagerie La précision, la simplicité d’utilisation et la standardisation de l’échocardiographie, de l’IRM, du scanner et de la scintigraphie sont en constante progression.. La génétique Un diagnostic moléculaire rapide et complet peut désormais est proposé dans de nombreuses situations. La pharmacogénomique et l’identification de facteurs génétiques modificateurs ouvrent la porte à une médecine personnalisée. Dans un futur proche, le traitement sera choisi sur le profil génétique du patient avec comme objectif une meilleure adaptation du traitement et une limitation des effets indésirables. Par ailleurs, des techniques thérapeutiques complexes comme le transfert dans les cellules de gènes manquants ou défaillants sont en cours d’évaluation. L’imagerie La précision, la simplicité d’utilisation et la standardisation de l’échocardiographie, de l’IRM, du scanner et de la scintigraphie sont en constante progression. Pour sa part, l’échocardiographie 3D, en complément du 2D, permet désormais d’améliorer l’analyse de l’anatomie et de la fonction cardiaques. Quant aux techniques d’imagerie hybride (scintigraphie associée au scanner ou à l’IRM), qui ont l’intérêt d’associer les propriétés physiques d’acquisition des deux techniques, elles sont en plein développement. La génétique Un diagnostic moléculaire rapide et complet peut désormais est proposé dans de nombreuses situations. La pharmacogénomique et l’identification de facteurs génétiques modificateurs ouvrent la porte à une médecine personnalisée. Dans un futur proche, le traitement sera choisi sur le profil génétique du patient avec comme objectif une meilleure adaptation du traitement et une limitation des effets indésirables. Par ailleurs, des techniques thérapeutiques complexes comme le transfert dans les cellules de gènes manquants ou défaillants sont en cours d’évaluation. La recherche pharmacologique Les traitements médicamenteux sont de plus en plus ciblés. Par exemple, de nouveaux traitements à base d’anticorps monoclonaux vont ainsi pouvoir modifier en profondeur les protocoles de traitement des hypercholestérolémies. Les traitements interventionnels Des développements technologiques importants sont réalisés dans le domaine des prothèses électriques implantables telles que les stimulateurs (dépourvus de sondes et miniaturisés)- lien article JE SFC7-, les défibrillateurs et les resynchroniseurs. Le traitement des valvulopathies mitrales a fait des progrès considérables avec l’utilisation du Mitraclip, système de correction de l’insuffisance mitrale. La chirurgie cardiaque Dans un futur proche, plusieurs types d’assistance cardiaque peourront être envisagés tels que les modèles totalement implantables (avec recharge de batteries à longue durée) ou encore le cœur artificiel qui pourrait remplacer en intégralité le cœur défaillant. La médecine régénérative Les potentialités thérapeutiques des cellules souches offrent des perspectives prometteuses. Prélevées dans le cœur ou la moelle osseuse, les cellules souches vont avoir la capacité de se multiplier, de se différencier en cellules cardiaques et de régénérer une partie du cœur défaillant. CAP 2013

La cardiologie du futur
La recherche pharmacologique Les traitements médicamenteux sont de plus en plus ciblés. Par exemple, de nouveaux traitements à base d’anticorps monoclonaux vont ainsi pouvoir modifier en profondeur les protocoles de traitement des hypercholestérolémies. Les traitements interventionnels Des développements technologiques importants sont réalisés dans le domaine des prothèses électriques implantables. La médecine régénérative Les cellules souches prélevées dans le cœur ou la moelle osseuse, elles vont avoir la capacité de se multiplier, de se différencier en cellules cardiaques et de régénérer une partie du cœur défaillant. L’imagerie La précision, la simplicité d’utilisation et la standardisation de l’échocardiographie, de l’IRM, du scanner et de la scintigraphie sont en constante progression. Pour sa part, l’échocardiographie 3D, en complément du 2D, permet désormais d’améliorer l’analyse de l’anatomie et de la fonction cardiaques. Quant aux techniques d’imagerie hybride (scintigraphie associée au scanner ou à l’IRM), qui ont l’intérêt d’associer les propriétés physiques d’acquisition des deux techniques, elles sont en plein développement. La génétique Un diagnostic moléculaire rapide et complet peut désormais est proposé dans de nombreuses situations. La pharmacogénomique et l’identification de facteurs génétiques modificateurs ouvrent la porte à une médecine personnalisée. Dans un futur proche, le traitement sera choisi sur le profil génétique du patient avec comme objectif une meilleure adaptation du traitement et une limitation des effets indésirables. Par ailleurs, des techniques thérapeutiques complexes comme le transfert dans les cellules de gènes manquants ou défaillants sont en cours d’évaluation. La recherche pharmacologique Les traitements médicamenteux sont de plus en plus ciblés. Par exemple, de nouveaux traitements à base d’anticorps monoclonaux vont ainsi pouvoir modifier en profondeur les protocoles de traitement des hypercholestérolémies. Les traitements interventionnels Des développements technologiques importants sont réalisés dans le domaine des prothèses électriques implantables telles que les stimulateurs (dépourvus de sondes et miniaturisés)- lien article JE SFC7-, les défibrillateurs et les resynchroniseurs. Le traitement des valvulopathies mitrales a fait des progrès considérables avec l’utilisation du Mitraclip, système de correction de l’insuffisance mitrale. La chirurgie cardiaque Dans un futur proche, plusieurs types d’assistance cardiaque peourront être envisagés tels que les modèles totalement implantables (avec recharge de batteries à longue durée) ou encore le cœur artificiel qui pourrait remplacer en intégralité le cœur défaillant. La médecine régénérative Les potentialités thérapeutiques des cellules souches offrent des perspectives prometteuses. Prélevées dans le cœur ou la moelle osseuse, les cellules souches vont avoir la capacité de se multiplier, de se différencier en cellules cardiaques et de régénérer une partie du cœur défaillant. CAP 2013

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