Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou

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1 Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou
Février 2017

2 Elimination des médicaments
clairance totale Organisme clairance hépatique clairance rénale Foie Reins Biotransformations Excrétion biliaire Excrétion urinaire

3 La clairance totale ou clairance corporelle

4 La clairance Vitesse de décroissance des concentrations concentrations
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Vitesse de décroissance des concentrations temps

5 La clairance Définition (1) :
constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Clairance = vitesse d'élimination concentration vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = dX / dt C(t)

6 capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination
La clairance Définition (2) : La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination

7 La clairance Elle s'exprime en : mL.min-1 Dimension
La clairance a la dimension d'un débit Elle s'exprime en : mL.min-1 ou L.h-1

8 La clairance  click

9 La clairance Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang)
Méthode de mesure (1) : Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang) ! une administration IV est requise

10 La clairance Méthode de mesure (2) : concentrations temps 100 90 80 70
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 temps

11 Un modèle général pour la clairance

12 Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la vitesse d’extraction Organe épurateur

13 Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction 1. par rapport à la vitesse d'entrée : Organe épurateur 1 1-E E

14 Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction 2. par rapport à la concentration d'entrée : Organe épurateur

15 Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la clairance corporelle Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres)

16 Un modèle général pour la clairance
La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

17 Relation entre clairance et temps de demi-vie
Ln2 . Vd ClTOTALE Distribution importante faible Clairance forte faible demi-vie identique

18 Utilisation de la clairance corporelle

19 Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose

20 Paramètres pharmacocinétiques les concentrations sanguines
La détermination d’une dose Déterminée par des études de pharmacodynamie Dose journalière Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

21 Doses et clairance  click

22 Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose L’adaptation individuelle des posologies L’extrapolation interspécifique des posologies

23 Extrapolation interspécifique des doses
Exemple d’extrapolation de l’Homme à l’animal Morphine, IM Espèce Dose proposée en clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée Homme 0.17 14.7 - Chien 85 1 Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1 Les doses sont proportionnelles aux clairances

24 Extrapolation interspécifique des doses :
La première dose chez l’Homme

25 La première dose chez l’Homme
Passage de l’animal à l’Homme Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ? Approche allométrique

26 Allométrie : Des similitudes …
Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

27 Allométrie : … et des différences de format
Baleine bleue: >108 g Eléphant: Musaraigne 2 g

28 Allométrie : … et des différences de format
L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

29 Allométrie : applications en pharmacologie
Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 116 86 80 75 55 Des valeurs de clairance diférentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 58 43 40 37.5 27.5 Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Dose (mg/kg/24h) 176 105 84 62 58 54 36

30  Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

31 Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses
Ajustement de doses par le rapport des clairances : à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale VIDAL 2011 Médicaments DIGOXINE NATIVELLE® Créatininémie (en µmol/l) Azotémie (en mmol/l) Multiplier la dose d'entretien par 70 à 100 8 à 17 0,6 101 à 200 17,1 à 25 0,3 201 à 400 25,1 à 33 0,15

32 Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses
Ajustement de doses par le rapport des clairances : à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien