Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie

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1 Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie
Introduction Alain Bousquet-Mélou Septembre 2018

2 La (pharmaco)toxicologie
Toxicodynamie Toxicocinétique Action du toxique sur l’organisme Action de l’organisme sur le toxique

3 Population Dose-Response
Mild Extreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Majority of Individuals Average Effect

4 Les étapes de la genèse d’un effet toxique
Exposition à l’agent toxique Réponse toxique ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE

5 ? TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE Exposition à l’agent toxique Réponse
ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase ? TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE

6 Aspects mécanistiques
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... … Mécanismes du devenir des xénobiotiques dans l’organisme Physiologie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ... Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …

7 (Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie
Aspects quantitatifs Quantification des effets Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition interne) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

8 Relations dose externe-exposition interne-effet
Réponse Boite noire Profil de concentration Dose Réponse Toxicocinétique Toxicodynamie

9 Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique
Relations dose externe-exposition interne-effet Dose Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque

10 Exposition interne

11 TOXICODYNAMIE Exposition interne Effets

12 Exposition interne Effets TOXICODYNAMIE Concentration maximale
sans effet Exposition interne Effets

13 Exposition interne Dose externe Effets TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE
Concentration maximale sans effet NOAEL Exposition interne Dose externe Effets

14 PARAMETRES D’EXPOSITION INTERNE
Aire sous la courbe des concentrations = AUC Concentration moyenne

15 Paramètres pharmaco(toxico)dynamiques
Notions Paramètres PD 1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum 2 - Puissance 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum 3 - Sélectivité/sécurité 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques

16 Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques
Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie

17 Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques
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18 La relation qui lie toxicocinétique et toxicodynamie
Clairance Biodisponibilité Dose = X Exposition interne Clairance Biodisponibilité Dose = X AUC

19 X Concentration moyenne
La relation qui lie toxicococinétique et toxicodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps = X Concentration moyenne Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques

20 La modélisation en (pharmaco)toxicocinétique
Les différentes approches Approche par les moments statistiques Modèles compartimentaux Modèles physiologiques Modèles toxicocinétiques/toxicodynamiques (Pharmaco)Toxicocinétique de population

21 Les modèles compartimentaux
1 Observations Temps Concentrations 1 2 3 1 2

22 Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Compartiment central K12 K21 Périphérique 2 Compartiment périphérique poumon coeur rein foie tissus organes K10 Central 1

23 Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Modèles mamillaires 3 1 2 Circulations capillaires moins perméables muscle Circulation capillaires fenêtrés viscères splanchniques Sang Poumons Foie Reins Organisation anatomique

24 Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Modèles caténaires 1 2 3 PLASMA eau extracellulaire CELLULE eau intracellulaire Espaces hydriques

25 Les modèles physiologiques
Injection bolus QIS Cvenous Injection site VIS CIS QFat Cvenous Fat VFat CFat Blood (plasma) VBlood CBlood QTOT Muscle VMuscle CMuscle QMuscle Cvenous Cblood (arterial) Kidney Vkidney CKidney QKidney Cvenous ClKidney Liver VLiver CLiver QLiver Cvenous QOT Cvenous Other tissues Vot Cot