ANTIBIOTIQUES CLASSIFICATION ET MODE D’ACTION COURS DESTINES AUX RESIDENTS DE MICROBIOLOGIE Mme D.MOHAMMEDI.

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1 ANTIBIOTIQUES CLASSIFICATION ET MODE D’ACTION COURS DESTINES AUX RESIDENTS DE MICROBIOLOGIE Mme D.MOHAMMEDI

2 GÉNÉRALITÉS Définition Il s’agit de toute substance chimique élaborée par un organisme vivant ou produit par synthèse, et douée d’une : - Activité antibactérienne - Activité en milieu organique - Bonne absorption et bonne diffusion dans l’organisme Les antibiotiques ont la propriété d’interférer directement avec la prolifération des micro-organismes à des concentrations tolérées par l’hôte.

3 GÉNÉRALITÉS Mode d'action Les antibiotiques agissent à l’échelon moléculaire au niveau d’une ou de plusieurs étapes métaboliques indispensables à la vie de la bactérie. Ils agissent par :  Toxicité sélective au niveau de la : -Synthèse de la paroi bactérienne -Membrane cytoplasmique -Synthèse des protéines - Acides nucléiques  Inhibition compétitive

4 GENERALITES MODE D’ACTION

5 GÉNÉRALITÉS Classification Critères de classification  La classification des antibiotiques peut se faire selon : Origine : élaboré par un organisme (naturel) ou produit par synthèse (synthétique ou semi synthétique)  Mode d’action : paroi, membrane cytoplasmique, synthèse des protéines, synthèse des acides nucléiques  Spectre d’activité : liste des espèces sur lesquelles les antibiotiques sont actifs (spectre étroit ou large)  Nature chimique : très variable, elle est basée souvent sur une structure de base (exple : cycle β lactame) sur laquelle il y a hémisynthèse. La classification selon la Nature chimique nous permet de classer les antibiotiques en familles: C’est la classification qu’on adoptera pour le cours

6 GÉNÉRALITÉS 1. β lactamines 2. aminosides 3. tetracyclines…..etc.) 4. Macrolides (MLS) 5. Phénicolés 6. Quinolones et fluoroquinolones 7. Antibiotiques polypeptidiques (polymixines) 8. Sulfamides et Trimethoprime 9. Glycopeptides 10. Produits nitrés 11. Rifamycines 12. Oxazolidinones 13. Antibiotiques non classés

7 β LACTAMINES Bactéricides Il s’agit d’une famille qui comprend 4 groupes majeurs  les pénames (pénicillines)  les pénèmes  les céphèmes (céphalosporines, céphamycines et oxa1céphèmes  les monobactames (β lactamines monocycliques).

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9 PÉNAMES 1/Les pénicillines - Pénicilline G et ses dérivés - pénicillines M - pénicillines A:  Aminopénicillines  Carboxy-pénicillines  Acyl-amino-pénicillines  Amidino-pénicillines  Inhibiteurs de βlactamases

10 PÉNAMES les pénicillines peuvent être extraites à partir de nombreuses espèces de pénicillium et aspergillus (champignons) Pénicilline G et ses dérivés : Benzyl pénicilline : pénicilline G cet antibiotique a été découvert en 1921 par A.Fleming, il a été introduit en thérapeutique humaine en 1941.Il est produit par fermentation d’un champignon (pénicillium notatum ou pénicillium chrysogenum).

11 PÉNAMES Spectre d’activité : Etroit   Cocci Gram + : Streptocoques surtout groupe A, C, G et B, Pneumocoques (souches de sensibilité diminuée). Staphylocoques: sont résistants à un pourcentage supérieur à 99% en Algérie.  Cocci Gram- : Neisseria (surtout le méningocoque). 60% des N.gonorrhoeae sont résistants en milieu militaire en Algérie (NGPP)  Bacilles Gram+ : Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus, Anaérobies……  Bacilles Gram-:modérément actifs sur haemophilus,moraxelles et pasteurelles

12 PÉNAMES La pénicilline G est inactive sur les bacilles à Gram – et sur les souches productrices de pénicillinases (enzymes produites par certaines souches bactériennes et qui inactivent les pénicillines).

13 PÉNAMES Dérivés de la pénicilline G: Formes dites retard Elles sont obtenus par formation de sels de la péni G avec différentes amines. * Administrés par voie parentérale : - Benzyl pénicilline procaine : Bipénicilline (semi retard ; 12 heures) - Bénéthamine benzyl pénicilline : Biclinocilline (retard ; 4 à 5 jours) - Benzathine benzyl pénicilline : Extencilline (long- retard ; 15 jours) *Administrés par voie orale : - phénoxy méthyle pénicilline (1958) ; pénicilline V ou oracilline Le groupement phénoxy méthyle protège la molécule en milieu acide (PH de l’estomac).

14 PÉNAMES Pénicillines M : pénicillines antistaphylococcique - méthicilline - oxacilline - Dérivés de l’oxacilline (Isoxazolyl-pénicillines) : cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline……. Spectre d’activité : Staphylocoque (cocci Gram+) sensible Staphylocoque producteur de pénicillinase (résistant à la pénicilline) Il existe des Staphylocoques résistants à ces antibiotiques (pénicilline M), ce sont des souches MRSA+ (Méthicillin-Resistance Staphylococcus Aureus). Voie d’administration : Voie orale car stabilité en milieu acide, Voie parentérale (sous forme de sels sodiques)

15 PÉNAMES Aminopénicillines: Ampicilline et ses dérivés {Bacampicilline(vo), Métampicilline,Pivampicilline(vo).........} les dérivés de l’ampicilline sont métabolisés dans l’organisme en ampicilline’ elles ont une meilleure absorption que l’ampicilline. > Analogues de l’ampicilline: - Amoxicilline - Epicilline l’amoxicilline et l’épicilline ne sont pas transformées en ampicilline dans l’organisme. Elles ont des taux sériques (dans le sang) supérieurs à ceux de l’ampicilline, meilleure absorption digestive.. Leur élimination est plus lente.

16 PÉNAMES Spectre d’activité : élargi à certains bacilles à Gram-: E.coli, Proteus mirabilis,Salmonelles,autres inactivés par les pénicillinases y compris celle du staphylocoque. les aminopénicillines sont inactifs sur le groupe Klebsiella,Enterobacter et Serratia (bacille à Gram-)et sur pseudomonas aeruginosa Administration : voie orale et parentérale Ils ont une très bonne diffusion méningée Indications: I. respiratoires, méningites bactériennes, septicémies (association) …..etc. Inconvénients: allergies, effets convulsivants.

17 PÉNAMES Carboxy-pénicillines : - Carbénicilline - Ticarcilline Spectre d’activité : Ces deux antibiotiques sont actifs sur les bacilles à Gram- résistants à l’ampicilline mais surtout sur les Pseudomonas (Pseudomonas aeruginosa). Ils sont actifs sur les entérobactéries productrices de céphalosporinases (3 ème groupe): Citrobacter, Enterobacter, Serratia,Proteus indole+. L’activité de la ticarcilline est supérieur à celle de la carbénicilline Administration : Voie parentérale.

18 PÉNAMES Acyl-amino-pénicillines Spectre d’activité : Elargi à certains bacilles à Gram- Actives sur Pseudomonas aeruginosa et sur certaines souches productrices de céphalosporinases (enzymes produites par certaines souches bactériennes et qui inactivent les Céphalosporines). - - Pipéracilline supérieurs aux carboxycillines - - Azlocillines Pseudomonas aeruginosa+++ - Apalcilline - - Mézlocilline Entérobactéries +++ Résistance croisée entre toutes ces mol écules. Administration : Voie parentérale.

19 PÉNAMES Amidino-pénicillines : - Mécillinam - Pivmécillinam(libère du Mécillinam in vivo Spectre d’activité : Actifs uniquement sur les bacilles à Gram-, pas d’action sur les cocci Gram+, Haemophilus, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia. Administration : mécillinam (Voie parentérale), pivmécillinam(Voie orale )

20 PÉNAMES Inhibiteurs de βlactamases : Activité antibactérienne faible, inhibe la majorité des pénicillinases Penicillines sulfones: - - Sulbactam (1991)(utilisé en association avec une β lactamines) - - Tazobactam(1992) (associé à la piperacilline) Oxapenames: - Acide clavulanique (utilisé en association avec une β lactamines) : *amoxicilline + Acide clavulanique =Augmentin *ticarcilline + Acide clavulanique =Claventin

21 C ÉPHÈMES en général les céphèmes, céphamycines et oxa1céphèmes, en dépit de leurs différences de structure sont souvent désignés en céphalosporines et classés selon leur activité antibactérienne en 3 générations. Ce sont des dérivés semi-synthétiques de la céphalosporine C, antibiotique naturel produit par Céphalosporium acrémonium. Ce sont tous des produits à large spectre mais dont l'intérêt réside surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif.

22 C ÉPHÈMES Céphèmes Oxa1cephems Céphamycines Lamoxactam Céfoxitine Céphèmes Autres Céphalosporines 1 ère,2 ème et 3 ème génération

23 C ÉPHÈMES Céphalosporines de 1ère génération (1965 -1972) - Injectables, instables métaboliquement : céfalotine, céfacétrile, céfapirine - Injectables, stables métaboliquement : céfaloridine, céfazoline - Céphalosporines orales: céfalexine, céfradine, céfadroxil.... les Céphalosporines de 1ère génération sont relativement résistantes aux pénicillinases; détruites par les céphalosporinases. Spectre d’activité : - Staphylocoque méthicilline sensible - Streptocoques(sauf entérocoques) - H.Influenzae - Certaines BGN (E.coli, Proteus mirabilis, salmonelles…….) - Inactifs sur Pseudomonas aeruginosa

24 C ÉPHÈMES Céphalosporines de 2ème génération(1972-1977) Injectables: Céfoxitine (c'est une Céphamycine), céfuroxime, céfamandole Résistantes à certaines β lactamases et certaines céphalosporinases Spectre d’activité : - Staphylocoque méthicilline sensible - Streptocoques groupe A - Streptococcus pneumoniae - H.Influenzae - BGN - Inactifs sur Pseudomonas aeruginosa

25 C ÉPHÈMES Céphalosporines de 3ème génération Injectables: Céfotaxime, Céftizoxime, Céftriaxone, Latamoxef (Oxa1cephem), Ceftazidime, Cefsulodine Orales: Céfixime Spectre d’activité : Large spectre Ce sont des antibiotiques à large spectre, ils agissent aussi bien sur les bactéries à Gram- que sur les bactéries à Gram+ : - Bacilles à Gram- - Cocci à Gram +:Pneumocoque, Streptocoque sauf Enterocoque - Cocci à Gram - - Certains sont actifs sur Pseudomonas (Ceftazidime, Cefsulodine). Germes résistants aux C3G = BLSE

26 C ÉPHÈMES Céphalosporines de 4ème génération - Cefepime - Cefpirone Spectre d’activité : Pseudomonas, Cocci à Gram -, entérobactéries.

27 C ARBAPÉNÈMES - Imipénème =N-formimidoyl-thiénamycine (1993) - Méropénème (actif surtout in vitro) Spectre d’activité : large Cocci Gram+ et Gram-,aérobies et anaérobies Grande stabilité vis à vis de diverses β lactamases (pénicillinases, céphalosporinases, β lactamases à spectre élargi... ) Administration: parentérale

28 M ONOBACTAMES - Aztreonam Spectre d’activité : Actif uniquement sur les bacilles à Gram- (y compris Pseudomonas aeruginosa) Effets secondaires des βlactamines: Allergies, effet convulsivant de certaines molécules. Mode d'action : paroi bactérienne, par toxicité sélective Ils agissent sur la synthèse du peptidoglycane en inhibant les protéines liant la pénicilline (PLP). Les PLP ont une activité transpeptidasique, carboxypeptidasique et transglycolasique. L'inhibition des PLP aboutit à l'inhibition de la formation des ponts pentacycliques responsables de la structure réticulée de la paroi. On obtient ainsi des formes bizarroïdes (rondes ou filamenteuses) qui aboutissent à la lyse bactérienne.

29 AMINOSIDES (A MINOGLYCOSIDES ) Bactéricides Structure: les aminosides sont constitués par plusieurs cycles glycosidiques liés à un aminocyclitol (cycle à 6 atomes de carbone).cet aminocyclitol peut être la streptidine, la 2- désoxystreptamine (2-DOS) ou la spectinomycine. Le cycle 2-DOS peut être substitué en position 4 et 5 ou en position 4 et 6. Les aminosides sont des antibiotiques hydrosolubles de type cationique, très stables.

30 AMINOSIDES (A MINOGLYCOSIDES ) 1er: découvert par Walksman en 1944 Issus de souches de Streptomyces ou d'Actinomyces. Remarque: - antibiotiques dérivés de Streptomyces: écriture avec un "y" : -mycine. - antibiotiques provenant d'Actinomyces: écriture avec un "i" : -micine.

31 AMINOSIDES (A MINOGLYCOSIDES )

32 1/ Groupe de la streptidine: Streptomycine,Dihydrostreptomycine (injectable) 2/ Groupe de la 2-désoxystreptamine: - substitué en position 4 et 5: Néomycine, Paromomycine, Framycétine (voie locale), élaborés par Streptomyces. - substitué en position 4 et 6: *Sous groupe de la kanamycine et de ses dérivés: Kanamycine, Tobramycine, Amikacine *Sous groupe de la Gentamicine: Gentamicine, Sisomycine, Nétilmicine 3/ Aminocyclitol: Bactériostatique Il se distingue des aminosides par l'absence de liaison à un sucre aminé Spectinomycine Son usage est limité au traitement des infections gonococciques (Gonocoque)

33 AMINOSIDES (A MINOGLYCOSIDES ) Spectre d’activité : - Cocci et bacilles à Gram+ (sauf les Streptocoques) - Cocci et bacilles à Gram-, - Mycobactéries (streptomycine, kanamycine ). Les bactéries anaérobies et les streptocoques sont résistantes. Les aminosides sont souvent utilisés en association avec d'autres antibiotiques (β lactamines, fluoroquinolones…) Administration: Voie IM et IV Fortement ionisés et alcalins ils ne sont pas résorbés par le tube digestif Effets secondaires: ototoxicité (oreille) et néphrotoxicité (rein)

34 AMINOSIDES (A MINOGLYCOSIDES ) Mode d'action : Synthèse des protéines Les aminosides sont des inhibiteurs de la synthèse des protéines, ils agissent au niveau de la s/unité 30S du ribosome. Pendant la traduction des protéines il y a erreur de lecture de certains triplets (erreur de lecture du code génétique) ce qui aboutit à la synthèse de protéines inutilisables par la bactérie (mort de la bactérie).

35 AMINOSIDES (A MINOGLYCOSIDES ) pilier principal du traitement des infections graves depuis 1960. Restent essentiels malgré l’éclosion des nouvelles B lactamines et des fluoroquinolones. obstacle majeur: risque toxique (néphrotoxicité et ototoxicité) La combinaison synergique permet de réduire la toxicité non pas en réduisant les doses mais en allongeant l’intervalle entre les doses.

36 G ROUPE "MLS" (M ACROLIDES -L INCOSAMIDES -S TREPTOGRAMINES ) Les Macrolides, Lincosamides et Streptogramines (synergistines) sont des antibiotiques distincts chimiquement mais rassemblés dans un même groupe. Ceci est justifié par le fait que leurs modes d'action sont proches.

37 G ROUPE "MLS" (M ACROLIDES -L INCOSAMIDES -S TREPTOGRAMINES ) Les Macrolides: Bactériostatiques. Structure: Ils sont composés d'au moins deux sucres aminés ou neutre attachés à un grand noyau lactonique de taille différente selon le produit. Noyau à 14 atomes: Instables en milieu acide Erythromycine, Oléandomycine Stables en milieu acide Noyau à 14 atomes : Télithromycine (dérivé de l‘Erythromycine,classe kétolides), Roxythromycine(13h), Clarithromycine(conc.tissulaire++), Dirithromycine(24h) Noyau à 15 atomes (azalides): Azythromycine,classe azalides (12-24h, pénétration tissus+++ sauf LCR) Noyau à 16 atomes: Josamycine, Spiramycine, Midécamycine.........

38 M ACROLIDES Spectre d’activité: spectre assez comparable à celui de la pénicillineG - Cocci Gram +(staphylocoque MRSA-, streptocoque...), - Cocci Gram-(Neisseria),Moraxelles - Bacilles à Gram+:( Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus), - Certains bacilles à Gram-(campylobacter, Helicobacter....), - Certains anaérobies(Eubacterium, Propionibacterium) - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Borrelia. Germes résistants: Enterobactéries,staph MRSA+,Bacteroides fragilis,Pseudomonas, Acinetobacter Administration: Voie orale Elimination: biliaire Effets secondaires: Intolérance digestive

39 M ACROLIDES Mode d'action : Synthèse des protéines Les MLS sont des inhibiteurs de la synthèse des protéines, ils agissent au niveau de la s/unité 50S du ribosome. L'érythromycine bloque par encombrement stérique la croissance de la chaîne peptidique et provoque la dissociation du peptidyl- ARNt dés lors que le peptide a atteint une longueur de 6 à 8 acides aminés.

40 L INCOSAMIDES Bactériostatiques Structure: Ce sont des prolines alkylées: - Lincomycine(excellente diffusion osseuse) - Clindamycine (c'est le dérivé 7-chloro- 7déoxy de la lincomycine) anaérobies +++ Spectre d’activité: - Cocci Gram +(staphylocoque, streptocoque, pneumocoque...), - Bacilles Gram+(Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis). les lincosamides sont inactifs sur les entérocoques(CG+) et les Neisseria (CG-) Administration: Voie orale et parentérale

41 S YNERGISTINES - S TREPTOGRAMINES ) Mélange de deux composés: StreptogramineA+B - Pristinamycine - Virginiamycine - Dalfoprystine (BG+, CG-) Spectre d’activité: Les streptogramines sont Utilisés essentiellement comme anti-staphylococcique majeurs ils sont actifs sur les bactéries à Gram+(streptocoques, entérocoques vanco R…..) Administration: Voie orale

42 T ÉTRACYCLINES Bactériostatiques Structure: les cyclines sont constitués de 4 cycles (A, B, C, D), les carbones (1, 10, 11 et 12) sont toujours substitués par des composants oxygénés. Composés naturels: - Oxytetracycline (voie IM), - Chlortetracycline(voie IM) Composés de synthèse: - Doxycycline(VO/ IV), Minocycline(VO) - Minocycline Glycylcyclines: Tigécycline

43 T ÉTRACYCLINES rPRADICAUX DE SUBSTITUTION

44 T ÉTRACYCLINES Spectre d’activité: Large spectre - Bactéries Gram+ et –(CG+ souvent R) - Bactéries à multiplication intracellulaire (Chlamydia, Brucelles, Rickettsies, Mycoplasmes...) Ils possèdent une bonne diffusion tissulaire. Elimination: rénale Effets secondaires: Intolérance digestive, photosensibilisation Inconvénients: Contre indiqués chez la femme enceinte et chez les enfants de moins de 8 ans. Taux de résistance élevée

45 T ÉTRACYCLINES Mode d'action : Synthèse des protéines Les tétracyclines sont des inhibiteurs de la synthèse des protéines, ils agissent au niveau de la s/unité 30S du ribosome. Ce sont des inhibiteurs de la phase d'élongation de la chaîne polypeptidique, ils empêchent la fixation de l'aminoacyl-ARNt.

46 P HÉNICOLÉS Bactériostatiques Structure: Ils contiennent un noyau aromatique avec un groupe nitro en para, une chaîne aminopropanediol et une chaîne acyle latéral. - Chloramphénicol (V.locale, VO) -Thiamphénicol (IM, IV) - Hémisuccinate de chloramphénicol (IM, IV) Spectre d’activité: Large spectre (bactéries Gram+ et -) En Algérie ils sont réservés au traitement de la fièvre typho- paratyphoïdique (Salmonella typhi)

47 C HLORAMPHÉNICOL, T HIAMPHÉNICOL

48 P HÉNICOLÉS Pharmacocinétique : Ils possèdent une diffusion tissulaire excellente ainsi qu’une bonne pénétration intracellulaire, très bonne résorption par voie lymphatique et concentration élevée au niveau des ganglions mésentériques lymphatiques (lieu de multiplication de Salmonella typhi). Ils sont métabolisés dans le foie par glucuronidation, et ensuite excrétés par les reins sous forme inactive.

49 P HÉNICOLÉS Elimination: Hépatique (forme active), rénale (forme inactive). Effets secondaires: Toxicité hématopoïétique avec risque de cytopénie (érythroblastopénie, diminution des réticulocytes, diminution de l’hémoglobine et augmentation du fer sérique) et d’aplasie médullaire (rare).

50 P HÉNICOLÉS Mode d’action : Synthèse des protéines Les Phénicolés sont des inhibiteurs de la synthèse des protéines, ils agissent au niveau de la s/unité 50S du ribosome. Ils bloquent l’élongation de la chaîne polypeptidique en formation en inhibant la polymérase.

51 Q UINOLONES ET FLUOROQUINOLONES Bactériostatiques Quinolones Structure: Cycle pyridine dont l’azote peut être diversement substitué accolé à un cycle aromatique variable (benzène, pyridine, pyrimidine) - Acide nalidixique - Acide pipémidique - Acide oxolinique - Fluméquine

52 Q UINOLONES

53 Spectre d’activité = Etroit Bacille à Gram- (Entérobactéries). Les bactéries à Gram+ sont résistantes. Inconvénients: Taux de résistance élevé Mode d’action : ADN bactérien Les quinolones exercent une inhibition sélective de la synthèse de l’ADN bactérien en agissant sur deux enzymes impliqués dans cette synthèse: l’ADN gyrase et l’ADN topo- isomérase IV.

54 FLUOROQUINOLONES Structure: Il s’agit des quinolones classiques auxquels on a ajouté un atome de fluor en position 6 et de substituant en position 7. Fluoroquinolones de 1 ère génération - Péfloxacine - Ofloxacine - Norfloxacine - Ciprofloxacine

55 F LUOROQUINOLONES N OYAU DE BASE, N ORFLOXACINE

56 FLUOROQUINOLONES Spectre d’activité: Large - Bacille à Gram- (Entérobactéries, pseudomonas), - Cocci à Gram+ (Staphylocoques)exceptés les streptocoques, pneumocoques, listeria et anaérobies. - Chlamydia, Legionella, Brucella, Mycobactéries: Activité intracellulaire intense Avantages: effet post antibiotique prolongé Excellente absorption digestive Excellente distribution tissulaire

57 FLUOROQUINOLONES Fluoroquinolones de 2 ème génération- bactéricide - Lévofloxacine - Moxifloxacine - Sparfloxacine Spectre d’activité: Staphylocoques, Streptocoques, Pneumocoques, bacilles à Gram+ (sauf Bacillus) - Enoxacine (usage urinaire exclusif, n’agit pas sur Staph MSSA) - Loméfloxacine (usage urinaire exclusif), agit sur BGN BLSE+, Staph MSSA Inactif sur streptocoques, MRSA, Entérocoques et Acinetobacter baumanii

58 FLUOROQUINOLONES Fluoroquinolones de 3 ème génération- bactéricide - Grépafloxacine : large spectre Spectre d’activité: - S.pneumoniae de sensibilité diminuée - BGN BLSE+ - Retirée du marché (toxicité cardiaque)

59 FLUOROQUINOLONES Fluoroquinolones de 4 ème génération- bactéricide - Gatifloxacine: usage ophtalmique BG+, BG – et anaérobies Agrée en Algérie en 2008 - Gémifloxacine :large spectre mais surtout S.pneumoniae de sensibilité diminuée et bactéries des infections respiratoires: Hib, moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae legionella pneumophila et Mycoplasma pneumoniae Agrée an Algérie e en 2009

60 FLUOROQUINOLONES Nouvelle fluoroquinolones – bactéricide - Délafloxacine Agit sur les BGP et sur Staphylocoques MRSA+ AMM 2011 en europe.

61 FLUOROQUINOLONES Spectre d’activité: Large - Bacille à Gram- (Entérobactéries, pseudomonas), - Cocci à Gram+ (Staphylocoques), listeria et anaérobies certains agissent sur les streptocoques, pneumocoques. - Chlamydia, Legionella, Brucella, Mycobactéries: Activité intracellulaire intense Avantages: effet post antibiotique prolongé Excellente absorption digestive Excellente distribution tissulaire

62 FLUOROQUINOLONES Mode d’action : Ils agissent sur deux enzymes impliqués dans la synthèse de l’ADN: L’ADN gyrase et l’ADN topo isomérase IV induisant ainsi un changement de conformation des enzymes et leur blocage. Inconvénients: émergence de mutants résistants Effets secondaires neurologiques contre-indiquées chez la femme enceinte et chez les enfants de moins de 15 ans.

63 A NTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES POLYMIXINES Bactériostatiques à faible doses et bactéricides à forte doses Structure: Les antibiotiques polypeptidiques sont des antibiotiques cycliques naturels isolés à partir de souches de Bacillus. Ils sont constitués d’un cycle de 7 acides aminés et d’une chaîne latérale tri peptidique sur laquelle est lié de façon covalente un acide gras. Ces antibiotiques polypeptides sont cationiques. Cinq classes chimiques (A B C D et E) constituent cette famille. Seuls deux dérivés sont utilisables en thérapeutique: La polymixine B (isolée à partir de Bacillus polymixa) La polymixine E ou colistine (isolée à partir de Bacillus polymixa var colistinus)

64 A NTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES Spectre d’activité: Etroit - Bacilles à Gram- sauf les bactéries suivantes (Entérobactéries) qui sont naturellement résistantes: - proteus - providentia -Serratia marcescens -Morganella morganii -Edwardsiella tarda Les bactéries à Gram+ et les mycobactéries sont naturellement résistantes.

65 A NTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES Administration: polymixine B: Sous forme de sulfate dans les préparations auriculaires, oculaires, cutanées et ovules gynécologiques. colistine: orale, parentérale, inhalation (aérosols) et intrathécale (dans le LCR), ventriculaire (ventricule cérébral). Les polymixines sont très peu absorbées par le tube digestif.

66 A NTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES Mode d’action : Membrane cellulaire Les antibiotiques polypeptidiques possèdent une charge positive et agissent comme des agents tensio-actifs. Ils agissent sur la membrane cellulaire en se fixant sur les phospholipides membranaires. Ceci aboutit à la mort cellulaire par rupture de la barrière osmotique, fuite de composants intra cytoplasmiques essentiels et libération d’enzymes lytiques. Effets secondaires: Toxicité rénale, neurologique et risque de bloc neuromusculaire

67 S ULFAMIDES ET T RIMETHOPRIME : S ULFAMIDES Bactériostatiques Structure: L’unité structurale active est le para-amino benzène sulfonamide (sulfanilamide). Des composés présentant des hétérocycles héxacycliques et des composés pentacycliques sont apparus ultérieurement. Suivant l’infection et la rapidité de l’élimination on distingue: A- Sulfamides à élimination rapide: - Sulfadiazine - Sulfapyridine - Sulfafurazole Ces antibiotiques sont utilisés pour le traitement des infections générales.

68 S ULFAMIDES B- Sulfamides à élimination lente: - Sulfaméthoxydiazine - Sulfaméthoxypyridazine Ces antibiotiques sont utilisés pour le traitement des infections générales. - Sulfaméthoxazole - Sulfaméthizole Ces antibiotiques sont utilisés pour le traitement des infections urinaires. C- Sulfamides non diffusibles (non absorbés par le tube digestif et non détruit): - Sulfaguanidine Cet antibiotique est utilisé pour le traitement des infections intestinales.

69 S ULFAMIDES Spectre d’activité = Large Bactéries à Gram+ et - (bacilles et Cocci) mais il existe beaucoup de résistances vis à vis de ces antibiotiques. Pharmacocinétique: Absorbés par le tube digestif (sauf sulfaguanidine), diffusent bien dans l’organisme, très bonne diffusion dans le LCR. Ils sont administrés par voie orale et éliminés par voie rénale. Inconvénients: Toxicité et taux de résistance des bactéries élevé.

70 T RIMETHOPRIME Structure: Il possède une structure similaire à la pyriméthamine, à l’azathioprine et aux autres diamino-pyrimidines (2-4diamino- pyrimidines). triméthoprime Spectre d’activité: Contrairement aux sulfamides de nombreuses bactéries sont naturellement résistantes au triméthoprime. (Campylobacter, Hélicobacter, Pseudomonas, Brucella, Neisseria...etc.).

71 A SSOCIATION SULFAMIDE - TRIMÉTHOPRIME : sulfaméthoxazole-triméthoprime (co-trimoxazole) Spectre d’activité = Large Bactéries à Gram+ et - (bacilles et Cocci) mais il existe beaucoup de résistances vis à vis de ces antibiotiques.

72 SULFAMIDE - TRIMÉTHOPRIME : Mode d’action : Inhibiteurs de la synthèse des folates Les sulfamides et trimethoprime agissent par inhibition compétitive et interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques. Sulfamides: Ces antibiotiques sont des analogues structuraux de l’acide para-amino-benzoïque (PAB). Ils inhibent la synthèse des folates, acides puriques et acides nucléiques en se fixant sur la dihydroptéroate synthétase (DHPS) qui catalyse cette synthèse à partir du PAB et de la ptéridine. La bactérie ne peut pas utiliser des folates exogènes

73 S ULFAMIDE - T RIMETHOPRIME Le trimethoprime agit à une seconde étape de la synthèse des acides nucléiques. Analogue structural de l’acide dihydrofolique (DHF) il se fixe sur la dihydrofolate réductase (DHFR) qui transforme le DHF en acide tétrahydrofolique nécessaire pour la synthèse des acides nucléiques.

74 G LYCOPEPTIDES Bactéricides Structure: Les glycopeptides comprennent un domaine heptapeptidique dans lequel cinq acides aminés sont conservés. Deux glycopeptides sont intéressants du point de vue médical: - Vancomycine (utilisé en thérapeutique, voie IV) - Teicoplanine Spectre d’activité: Etroit - Bactéries à Gram+ et essentiellement: - Staphylocoques MRSA+ - Entérocoques - Pneumocoque résistant aux pénicillines La Vancomycine est utilisé pour le traitement des infections graves en milieu hospitalier

75 G LYCOPEPTIDES Mode d’action Les glycopeptides agissent sur la paroi bactérienne en bloquant la polymérisation du peptidoglycane par un mécanisme complexe. Effets secondaires: Allergies

76 P RODUITS NITRÉS Ce sont des prodrogues dont certaines bactéries peuvent réduire le radical NO2- ce qui fait apparaitre un dérivé toxique pour l’ADN par substitutions de bases ou cassures. - Nitrofuranes - Hydroxyquinoleines (antiseptiques) - Nitro-imidazolés

77 P RODUITS NITRÉS Nitrofuranes: Ils font partie de la classe chimique des 5 ou 2 nitro hétérocycles. Ce sont les 5-nitrofuryles. L’introduction d’un groupement nitré en position 5 augmente l’activité antibactérienne. Spectre d’activité: - Bacilles à Gram - mais inactifs sur Pseudomonas, Acinetobacter et certaines autres Gram –.

78 P RODUITS NITRÉS Traitement des infections urinaires: - Nitrofurantoine - Hydroxyméthylnitrofurantoine Traitement des infections intestinales: - Furazolidone - Nifuroxazide Administration: Voie orale

79 P RODUITS NITRÉS Hydroxyquinoleines (antiseptiques): Antiseptiques urinaires: - Nitroxoline Antiseptiques intestinales: - Méthiloxine - Chloroidoquine Spectre d’activité: spectre large, utilisé comme antiseptique dans les infections urinaires et intestinales. Nitro-imidazolés: - Métronidazole Spectre d’activité: Spectre limité aux bactéries anaérobies surtout les bacilles Gram- et les bacilles Gram+ sporulés.

80 R IFAMYCINES Bactériostatiques - Rifampicine (VO ou IV) - Rifampicine SV Structure: La rifampicine est un dérivé synthétique d’une molécule naturelle la rifamicine B. C’est une molécule hydrophobe constituée d’une longue chaine aliphatique reliant deux noyaux aromatiques dont un cycle quinone. Spectre d’activité: Large Mycobactéries (Mycobactérium tuberculosis): elle est utilisée dans le schéma thérapeutique de la tuberculose. Cocci Gram+ et -,Bactéries à Gram+,divers bacilles à Gram - (dont Brucella).Les Rifamycines sont actives sur les bactéries à développement cellulaire.

81 R IFAMYCINES Mode d’action : Synthèse de l’ADN Inhibition de la transcription de l’ADN en ARN messager (ARNm) par inhibition de l’ARN polymérase. Inconvénients: taux de mutants résistants élevé.

82 O XAZOLIDINONES Bactériostatiques Structure: Les oxazolidinones sont des molécules cycliques avec un noyau 2-oxazénéca-olidinyle substitué en position 5 par une chaine acétamide et un noyau phényle substitué en position 3 du noyau 2- oxazolidinone. Le linézolide est une 3-(fluorophényle)-2-oxazolidinone. Spectre d’activité: Bactéries à Gram+ résistantes aux traitements habituels y compris les multi résistantes. Mode d’action : Synthèse protéique Ce sont des inhibiteurs des synthèses protéiques. Ils interagissent avec l’unité ribosomale 50S et ont un mécanisme d’action non encore complètement élucidé.

83 L E LINÉZOLIDE

84 A NTIBIOTIQUES NON CLASSÉS : Acide fusidique: Bactériostatique, bactéricide à fortes doses Structure: C’est un antibiotique naturel isolé à partir du micromycète, Fusidium coccineum. Il possède une structure stérolique. Spectre d’activité: Etroit Bactéries à Gram+, surtout utilisé comme anti staphylococcique. Mode d’action : Synthèse protéique C’est un inhibiteur de la synthèse protéique interférant avec le facteur d’élongation G (EF-G).

85 A NTIBIOTIQUES NON CLASSÉS : Fosfomycine: Lentement bactéricide Structure: cet antibiotique est constitué d’un noyau époxyde et d’une liaison carbone-phosphore (acide L-cis-1,2- époxypropylphosphonique). Spectre d’activité: Large Cocci à Gram+ et -, bacilles à Gram+ et -. Mode d’action : Paroi bactérienne La fosfomycine inhibe la synthèse de la paroi bactérienne Novobiocine: Active sur les bactéries à Gram+ et essentiellement les Staphylocoques.

86 Merci pour votre attention D.Mohammedi