Réalisé par : BOUCHAREF Chaima ROUINI Soundouss Dirigé par : Dr. ZIADA-BOUCHAAR H MALADIE DE FABRY

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1 Réalisé par : BOUCHAREF Chaima ROUINI Soundouss Dirigé par : Dr. ZIADA-BOUCHAAR H MALADIE DE FABRY 2018-2019

2 Plan de travail: Introduction 1.Définition 2. Historique 3. Epidémiologie 4. Symptômes 5. Aspect biologique 6. Aspect génétique 7. Diagnostic 8. Traitement Conclusion

3 Introduction Les maladies héréditaires sont des maladies génétiques qui peuvent se transmettre de génération en génération selon un mode de transmission.

4 Introduction Les maladies héréditaires se transmettent soit par les autosomes soit par les chromosomes sexuels. la maladie de FABRY

5 Introduction Donc : Qu’est-ce que la maladie de Fabry ? Quels sont ses symptômes ? Quel est l’origine biologique et génétique de la maladie ? Comment la traiter ?

6 1. Définition La maladie de Fabry (MF) est une maladie héréditaire du métabolisme, liée au chromosome X, due au déficit enzymatique.

7 1. Définition Le déficit enzymatique est responsable de l'accumulation d'une forme particulière de matière grasse au niveau des cellules du corps dés l'enfance, occasionnant des symptômes atypiques au niveau de tout l'organisme.

8 2. Historique la MF a été décrite par deux dermatologues, Johannes Fabry et William Anderson, de façon indépendante sous la dénomination de purpura hemorrhagica nodularis En 1898 Fabry a republié cette condition comme "Angiokeratoma corporis naeviforme En 1915 L'enzyme et le gène responsables de la maladie ont été découvert En 1974 Pompen a suspecté que la MF était « familiale » En 1947 La MF est définie comme un trouble multi systémique causé par l’accumulation de Gb3 dans les lysosomes En 1963

9 3. Epidémiologie le moyen des personnes qui naît atteintes de la maladie de Fabry est un sur 40 000 à 117 000 naissances Dans le monde Le professeur Farid Haddoum précise que beaucoup de cas restent à diagnostiquer où l’on compte entre 900 à 1 000 cas atteints de cette maladie pour 40 millions d’habitants. En Algérie

10 4. Symptômes Les patients atteints de MF ne présentent pas les mêmes symptômes. Avec l’âge, l’aggravation des symptômes peut conduire à une défaillance de plusieurs organes. Cette pathologie réduit l’espérance de vie des patients de près de 20 ans pour les hommes et de 10 ans pour les femmes.

11 4. Symptômes La maladie de Fabry se détermine par un large spectre de symptômes caractéristiques pouvant aller de cas bénins pour les femmes hétérozygotes à des cas plus graves pour les garçons hémizygotes

12 4. Symptômes MANIFESTATIONS DE MF neurologiques cardiaques digestives rénales ophtalmologiques et Rétinopathie cérébrovasculaires dermatologiques Hypotension orthostatique

13 5. Aspect biologique La MF est une pathologie de « surcharge lysosomale » résultant d’une déficience enzymatique.

14 5. Aspect biologique Les patients souffrants de cette maladie ne possèdent pas ou produisent en quantité insuffisante de l’a-galactosidase A.

15 5. Aspect biologique Les lysosomes sont des organites cellulaires contenant près de 50 enzymes (hydrolases) nécessaires à la digestion des macromolécules cellulaires : protéines, lipides... Les produits de dégradation (acides aminés, acides gras…) sont transférés dans le cytosol par une perméase spécifique et recyclés dans le métabolisme. Rôle des lysosomes

16 5. Aspect biologique L’α-galactosidase A (a-Gal A) est d’ordinaire présente dans les lysosomes. Il est une protéine d'environ 101 kDa. L'enzyme a une structure homodimérique, résultant de l’assemblage de deux sous-unités. Enzyme α-galactosidase A

17 Le gène GLA comporte sept exons répartis sur 12 436 (pb) d'ADN sur le bras long du chromosome X. 6. Aspect génétique Le gène α- galactosidase A

18 Xq22

19 Un grand nombre de mutations responsables de la MF : des réarrangements de grande taille des petites délétions ou insertions des mutations affectant l'épissage de l'ARN prémessager une majorité de mutations ponctuelles non- sens ou faux-sens dans les régions codantes. 6. Aspect génétique Mutations du gène GLA

20 6. Aspect génétique Mode de transmission Héréditaire récessif,liée au chromosome X.

21 6. Aspect génétique Arbre généalogique médical Arbre généalogique médical hétérozygote conductrice hémizygote malade

22 Dépend du type d'union. Trois types d'union sont possibles : 6. Aspect génétique Le risque de transmission de la maladie aux enfants

23 1. Union d'une femme hétérozygote avec un homme sain

24 2. Union d'un homme hémizygote malade et d'une femme saine 2. Union d'un homme hémizygote malade et d'une femme saine

25 3. Union d’un homme hémizygote malade et une femme hétérozygote 3. Union d’un homme hémizygote malade et une femme hétérozygote

26 7. Diagnostic Un diagnostic précoce est possible, basé sur des signes observés dès l’enfance : douleurs souvent violentes des mains ou des pieds …

27 Diagnostic Diagnostic biochimique Diagnostic génétique Un dosage de l’activité α- galactosidase dans les leucocytes. Un dosage du produit de surcharge(GL-3) dans les urines de 24h. Un séquençage des 7 exons du gène, pour : Déterminer l’exon qui porte la mutation Identifier la mutation qui touche l’exon

28 Le conseil génétique doit être effectué au cours d’une consultation de génétique clinique pour : 7. Diagnostic Le conseil génétique Réaliser un arbre généalogique Informer les couples à risque *Mode de transmission. *Les conséquences cliniques. *l’indication éventuelle d’un diagnostic prénatal. *Mode de transmission. *Les conséquences cliniques. *l’indication éventuelle d’un diagnostic prénatal.

29 8. Traitement L’agalsidase Bêta l’agalsidase alpha Traitement de substitution enzymatique, (TSE)

30 8. Traitement TSE Consiste a l’administration en perfusion de l’enzyme manquante, afin de permettre au métabolisme de fonctionner à nouveau presque normalement.

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32 8. Traitement TSE Le TSE peut atténuer de nombreux symptômes de la maladie de Fabry et favorise la Stabilisation : des douleurs; de la fonction rénale; de la masse cardiaque; de l’excrétion urinaire de GL3 ; de la symptomatologie digestive.

33 8. Traitement Il y a aussi d'autres symptômes peuvent nécessiter un traitement : insuffisance rénale : dialyse, voire greffe; Ostéoporose.

34 Conclusion La MF est une maladie héréditaire récessif lié à l’X due à une mutation du gène GLA codant pour l’a-galactosidase A, provocant un surcharge lysosomale, caractérisée par différents symptômes ; neurologiques, dermatologiques, rénaux... Le diagnostic doit être confirmé par mesure enzymatique de l’a-galactosidase A chez les hommes et par un génotypage chez les femmes. Enzymothérapie substitutive représente un progrès thérapeutique majeur pour les patients atteints de maladie de Fabry, mais soulève dans le même temps de nombreuses interrogations.

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