Association des Médecins du Travail des Salariés du Nucléaire

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1 Travailleurs du cycle nucléaire : Bilan de 50 années de suivi épidémiologique
Association des Médecins du Travail des Salariés du Nucléaire Paris, 01 Juin 2018 Klervi Leuraud IRSN – Laboratoire d’épidémiologie

2 Epidémiologie : définition
Etude de la fréquence et de la répartition des maladies dans le temps et dans l'espace au sein des populations humaines, ainsi que des facteurs qui les déterminent Science d’observation : pas de contrôle comme en expérimentation Considère l’Homme dans son environnement in vitro, ex vivo, in vivo Population Tissu Cellule Organisme Molécule Epidémiologie Expérimentation Effets Stochastiques fréquence en fonction de la dose faibles et moyennes doses effets tardifs, non spécifiques

3 Epidémiologie des rayonnements ionisants (RI) : finalité
Patients Public Scanner cérébral.© Philippe Castano/IRSN Travailleurs Par an Radioprotection des travailleurs médicaux à l'hôpital Georges Pompidou - Paris. © Noak/Le Bar floréal/IRSN PN Air France © Air France

4 Les survivants des bombardements d’Hiroshima et de Nagasaki
Hiroshima after the A-bombing. Photo : Paul Henshaw

5 Etude des survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki
Little boy Hiroshima (06/08/45) Nagasaki (09/08/45) habitants habitants 16 kt TNT (U235)  21 kt TNT (Pu239) décès décès ABCC/RERF (Radiation Effects Research Foundation) « medical effects of radiation and associated diseases in humans » Hommes et femmes Tous les âges (+ in utero) Irradiation externe :  et neutron Débit de dose élevé Fat man

6 Les études de cohorte de la RERF
incidence mortalité mortalité incidence mortalité incidence données cliniques incidence données cliniques

7 Système de dosimétrie (DS02R1)
Distribution des doses Doses reconstituées par modélisation (localisation, protection) Rayonnements externes (gamma + neutron) Doses moyennes à faibles 80 % des doses sont inférieures à 100 mGy Hiroshima Nagasaki Source RERF

8 Life Span Study – mortalité 1950-2003
[Ozasa et al., Radiat Res 2012] En 2003, 58 % personnes décédées ( décès) Cancers solides décès dont 527 en excès (4.8 %) – excès persiste ERR/Gy = 0.42 [0.32 – 0.53] (modèle linéaire, AE30, AA70) Diminution de l’ERR avec AE et AA Relation significative sur l’intervalle de doses mGy Pas de seuil Modèle LQ préféré sur 0-2 Gy Leucémies 318 décès ERR à 1 Gy=3.1 [1.8, 4.3] et ERR à 0.1 Gy=0.15 [-0.01, 0.31] (modèle LQ)

9 ERR de décès par site de cancer solide dans la LSS, 1950-2003
[Ozasa et al., Radiat Res 2012]

10 Life Span Study : relation dose-réponse
Sur toutes les doses : Linéaire :  = 0.42 Pour les doses < 2 Gy : Linéaire-Quadratique L = 0.22 Q = 0.18 [Ozasa et al., Radiat Res 2012]

11 Effet de l’âge à l’exposition et de l’âge atteint dans la LSS
Mortalité par cancers solides dans la LSS [Ozasa et al., Radiat Res 2012]

12 Délai de latence dans la LSS
Période de latence Augmentation suspectée Augmentation observée 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 Détonation 10 ans 20 ans 30 ans Années après l’explosion Leucémie Cancer de la thyroïde Cancer du sein Cancer du poumon Cancer de l’estomac Cancer du côlon Myélome Multiple

13 Élaboration du système de radioprotection
Différentes populations, différents schémas d’exposition Durée d'exposition 0,01 0,1 1 10 100 1000 Année Semaine Heure Minute Seconde Irradiations thérapeutiques Expositions professionnelles Expositions naturelles Hiroshima-Nagasaki Travailleurs Oural Élaboration du système de radioprotection Inférence et extrapolation Dose (mGy)

14 Etudes épidémiologiques conduites à l’IRSN
Industrie nucléaire Travailleurs du nucléaire (exposition externe) Mineurs d’uranium (exposition interne + externe) Travailleurs du cycle de l’uranium (exposition interne + externe) Expositions médicales CT scans et cardiologie interventionnelle chez les enfants Cardiologues interventionnels (opacités cristalliniennes) Autres travailleurs du secteur médical Conséquences de la radiothérapie Expositions environnementales Radioactivité naturelle et leucémies infantiles Proximité des installations nucléaires et leucémies infantiles Préparation à l’épidémiologie post-accidentelle

15 Travailleurs du cycle nucléaire : Bilan de 50 années de suivi épidémiologique

16 Les travailleurs de l’industrie nucléaire
Personnes pouvant être exposées dans le cadre de leur travail dans l’industrie nucléaire ou dans la recherche recherche applications militaires enrichissement et conversion du combustible nucléaire production d’énergie nucléaire Intérêt des études de travailleurs Population embauchées depuis les années 40 Effectifs importants Population stable, bonne qualité de suivi Surveillance dosimétrique individuelle systématique des travailleurs affectés à des travaux sous rayonnements dès les années 50 (exposition externe) Bonne capacité de quantification de la relation dose-risque pour des expositions faibles répétées de façon chronique

17 Le cycle électro-nucléaire en France
Quatre populations Cohorte des mineurs d’uranium Cohorte F-millers Cohorte des TRAvailleurs du CYcle du combustible nucléaire (TRACY) Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe

18 Cohorte française des mineurs d’uranium
Effectif > mineurs Exploitation de 1946 à 2001 Exposition cumulée au radon, aux poussières d’uranium, aux rayonnements gamma Suivi de la mortalité sur plus de 30 ans Excès de mortalité par cancer du poumon et cancer du rein Diminution du risque avec le délai depuis l’exposition C T Persistance du risque après ajustement sur le tabac et la silicose Analyse Conjointe Coordination de la cohorte conjointe européenne Calcul de la dose à l’organe Relation radon-risque de cancer du poumon aux faibles doses Prise en compte des incertitudes Développement : Projet international PUMA (Europe, USA, Canada)

19 Etude TRACY E. Samson Cohorte F-millers Travailleurs des usines de traitement du minerai d’uranium (traitement mécanique et chimique) Une cohorte « chaînon manquant » de travailleurs, suivis partir de 1957 Reconstruction précise des expositions impossible Comparaison de la mortalité de la cohorte par rapport à celle de la population française Usine SIMO de Bessines PIC Epidémiologie - CT du 23/11/2015

20 TRACY : Cohorte des travailleurs du cycle de l’uranium
COMURHEX EURODIF AREVA NC FBFC MELOX SOCATRI > travailleurs Suivi de mortalité sur 32 ans Estimation de la dose cumulée due à la contamination interne par l’uranium Collecte des informations des dossiers médicaux Réalisation de matrices emplois-expositions Prise en compte de la multi-exposition des travailleurs radiologique, chimique, chaleur, bruit, travail posté… Prise en compte des facteurs de risque personnels tabac, hypertension, IMC, glycémie, cholestérol…

21 Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe
Salariés du CEA, AREVA NC et EDF ayant porté un dosimètre Plus de travailleurs Suivi de la mortalité sur 25 ans en moyenne : décès dont par cancer Age à la fin du suivi de 56 ans Dose cumulée moyenne de 18 mSv Mise à jour du suivi régulière

22 Exposition des travailleurs
Année calendaire * Travailleurs exposés uniquement Décroissance de l’exposition moyenne dans le temps

23 Distribution des doses cumulées
96% SES is known to be associated with mortality. In this cohort, SES was defined by 5 categories. 20% of workers are managers or engineers, 8% are in the administrative staff, 57% are skilled workers, 14% unskilled workers and the remaining 1% corresponds to uncertain SES. Mean cumulative dose is higher for the skilled and unskilled workers than for the managers and administrative staff.

24 Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe
Bilan de mortalité : effet du travailleur sain mortalité 40 % plus faible que celle de la population générale excès de mortalité observés pour le cancer de la plèvre et le mélanome malin cutané Estimation des relations dose-risque estimées pour la mortalité par cancer solide et par leucémie cohérentes avec les résultats des autres études de travailleurs mais restent associées à de larges incertitudes Participation à l’étude internationale « INWORKS »

25 L’étude INWORKS (International Nuclear WORkers Study)

26 INWORKS : Objectifs Quantifier les risques de décès par cancer et maladies non cancéreuses associés à des doses faibles répétées de RI Quelle est la relation dose-risque entre les doses cumulées par les travailleurs du nucléaire et la mortalité par cancer solide et par leucémie Les relations dose-risque observées chez les travailleurs sont-elles cohérentes avec celles observées chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki Quel est l’apport de ces résultats par rapport au système de radioprotection actuel

27 INWORKS : Méthodes Cohorte nationale n = Royaume-Uni NRRW n = USA cohorte conjointe n = travailleurs Hanford Site Idaho National Laboratory Oak Ridge National Laboratory Portsmouth Naval Shipyard Savannah River Site CEA civil AREVA NC EDF UK Atomic Energy Authority British Nuclear Fuels plc British Energy Generation and Magnox Electric Ltd Atomic Weapons Establishment Ministry of Defence Travailleurs employés au moins 1 an et ayant porté un dosimètre individuel dans le cadre de la surveillance réglementaire de l’exposition externe

28 Résultats – Caractéristiques de la cohorte INWORKS, 1943-2005
Nombre de travailleurs Pourcentage d’hommes 87% Durée moyenne d’emploi (années) 15 Age moyen en fin de suivi (années) 58 Durée moyenne de suivi (années) 27 Nombre total de personnes-années (million) 8,2 Statut vital Vivant (76.9%) Décédé 66 632 (21.6%) par cancer solide 17 957 par leucémie sauf leucémie lymphoïde chronique 531 Par maladies de l’appareil circulatoire 27 848 Perdu de vue 4 752 (1.5%) (Hamra et al., Int J Epidemiol 2015)

29 Résultats – Distribution des doses dans INWORKS, 1943-2005
Distribution des doses individuelles parmi les individus de la cohorte Dose Hp(10) (mSv) Dose au côlon (mGy) Dose à la moelle osseuse (mGy) Doses annuelles Moyenne* 1,73 1,20 1,09 Doses cumulées Moyenne* (min-max) 25,2 (0,0 ; 1 932,5) 17.4 (0,0 ; 1 331,7) 15.9 (0,0 ; 1 217,5) Médiane* (IQR) 3,4 (0,4 ; 18.4) 2.3 (0,3 ; 12,8) 2.1 (0,3 ; 11,7) IQR = interquartile range (25th percentile, 75th percentile) Faibles doses : 94 % des individus ont cumulé moins de 100 mSv (Thierry-Chef et al. Radiat Res 2015)

30 Résultats – Risque de cancer et dose au côlon
Excès de risque relatif (ERR) par Gy : mortalité par cancer (délai de latence de 10 ans) Cause de décès Nb de décès ERR par Gy (90%-CI) Tous cancers 19 748 0.51 (0.23–0.82) Tous cancers sauf leucémies 19 064 0.48 (0.20–0.79) Cancers solides 17 957 0.47 (0.18–0.79) Cancers solides sauf cancer du poumon 12 155 0.46 (0.11–0.85) [Richardson et al., BMJ 2015]

31 Risque de cancer autre que leucémie
ERR per Gy = 0.48; 90%-CI [0.20–0.79], n = Augmentation du risque relatif avec la dose cumulée [Richardson et al., BMJ 2015]

32 Risque de cancer autre que leucémie pour des intervalles de doses restreints
Relative rate of cancer excluding leukemia and 90% confidence interval Cumulative colon dose lagged by 10 years (in mGy) Relation plus statistiquement significative en dessous de 100 mGy [from Richardson et al., BMJ 2015]

33 Risque de leucémie non lymphoïde chronique
ERR per Gy = 2.96; 90%-CI [1.17–5.21], n = 531 Augmentation du risque relatif avec la dose cumulée (from Leuraud et al., Lancet Haematol 2015)

34 Risque de leucémie* pour des intervalles de doses restreints
* non lymphoïde chronique Relative rate of leukemia and 90% confidence interval ERR per Gy=2.68; 90%CI: [-1.45–7.78] Cumulative RBM dose lagged by 2 years (in mGy) Relation non statistiquement significative en dessous de 300 mGy (Leuraud et al., Lancet Haematol 2015)

35 Leucémies non lymphoïdes chroniques
Comparaison des relations dose-risque 2.96 (531) 2.63 (94) Leucémies non lymphoïdes chroniques 0.37 (3 475) 0.47 (17 957) Cancers solides INWORKS Survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki (hommes exposés entre ans) Excès de risque relatif par Gray Cohérence des coefficients de risque estimés pour les cancers

36 Ordres de grandeurs des risques attribuables
Sur 1000 travailleurs 216 décès dont 64 par tous cancers dont 1 attribuable à l’exposition aux rayonnements ionisants (basé sur la cohorte INWORKS : travailleurs suivis pendant 27 ans – âge à la fin du suivi 58 ans)

37 Risque de maladies de l’appareil circulatoire
Dose équivalente estimée par Hp(10) en Sievert, délai de latence de 10 ans Cause de décès # cas ERR/Sv 90% CI Maladies de l’appareil circulatoire 27,848 0.22 0.08 0.37 Cardiopathies ischémiques 17,463 0.18 0.004 0.36 Maladies cérébrovasculaires 4,444 0.50 0.12 0.94 [Gillies et al., Radiat Res 2017]

38 Discussion Mortalité par leucémie et par cancers solides
Relations dose-risque associées à une exposition externe chronique aux rayonnements ionisants Relations stables (pas d’hétérogénéité entre pays, peu de variation aux analyses de sensibilité) Risques attribuables dérivés faibles (1 % de l’ensemble des cancers observés) Coefficients de risque cohérents avec ceux dérivés des survivants des bombardement de Hiroshima et Nagasaki Résultats compatibles avec l’une des hypothèses sous-jacente au système de radioprotection actuel qui est l’extrapolation du modèle dérivé des survivants des bombardement de Hiroshima et Nagasaki vers des populations exposés de façon répétée à de faibles doses Résultats ne sont pas en faveur de l’hypothèse d’un facteur de réduction du risque aux faibles doses / débits de dose (DDREF) Mortalité par maladies de l’appareil circulatoire Relations dose-risque observées pour les (maladies cardiaques et cérébrovasculaires) CIPR : considère l’existence d’une seuil à 500 mGy pour l’effet des rayonnements ionisants sur les maladies de l’appareil circulatoires dans INWORKS, effets significatifs sur l’intervalle de doses mSv

39 Perspectives Continuation des recherches Améliorer les études
Maintenir le suivi des cohortes sur le long terme Importance de l’implication dans des collaborations aux niveau national Améliorer les études Accéder à des données d’incidence en France : développer un registre national des cancers en France, faciliter l’accès aux données du SNIIR-AM Elargir les cohortes à l’ensemble des travailleurs surveillés en France Intégrer les résultats Rapprocher la recherche en épidémiologie et en radiobiologie : développement de l’épidémiologie moléculaire

40 Merci de votre attention
Merci de votre attention

41

42 Collaborations Au niveau international Au niveau national

43 Comparaison des effets
Le principe d’une cohorte en épidémiologie Malades Non malades Exposés Suivi Comparaison des effets Non exposés Suivi longitudinal d’une population (embauche → au-delà de la fin d’embauche) La survenue de l’événement est-elle différente chez des individus exposés aux RI par rapport aux individus non exposés ou moins exposés ? Sécurité et respect de la confidentialité des données – Agrément de la CNIL

44 Quantifier la relation dose-risque aux faibles doses
100 mSv Risque Dose

45 Quantifier la relation dose-risque aux faibles doses
100 mSv Dose

46 Médecine d’urgence Épidémiologie
Effets sanitaires des rayonnements ionisants (RI) Effets Déterministes gravité en fonction de la dose fortes doses (> 1 Gy) effets précoces, spécifiques modèle avec seuil Médecine d’urgence Effets Stochastiques fréquence en fonction de la dose faibles et moyennes doses effets tardifs, non spécifiques modèle sans seuil Épidémiologie

47 Contraintes liées aux études épidémiologiques
Biais erreur systématique liée à la méthodologie épidémiologique biais de sélection (inclusion, non réponses, perdus de vue) biais de mémoire (questionnaires) biais de confusion (effet des autres facteurs de risque) Qualité des données erreurs de mesure, données manquantes, erreur de classification… Interprétation analyse statistique, modélisation, capacité è détecter un effet (puissance statistique), intervalles de confiance… Science d’observation on ne contrôle pas tous les paramètres – importance de la répétition des résultats

48 Description de la cohorte CEA-AREVA-EDF au 31/12/2004
Période de suivi Nombre de travailleurs 59 004 Nombre d’hommes (87 %) Nombre total de décès 6 310 (11 %) % de perdus de vue 0.2 % Durée moyenne de suivi (ans) 25 Age moyen en fin de suivi (ans) 56 Durée moyenne de surveillance dosimétrique (ans) 18 Nombre de travailleurs avec une dose positive (72 %) Dose cumulée moyenne parmi les travailleurs exposés (mSv) 22.5 This table presents the characteristics of the cohort. The cohort includes workers and cumulates nearly 1.5 million of persons-years. 87% of the workers are male. At the end of FU, 6310 workers were deceased and only 0.2% were lost to FU. The mean duration of FU was 25 years and the age at the end of FU was 56 years in average. The exposure period runs from 1950 to The mean duration of monitoring was 18 years and 72% of workers ha at least one positive recorded dose. The cumulative dose in exposed workers was 23 mSv.

49 Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe
Effet du travailleur sain : mortalité 40 % plus faible que celle de la population générale française Toutes causes (n = 6310) Cancers solides (n = 2356) Maladie de Hodgkin (n = 17) Lymphome non hodgkinien (n = 64) Myélome multiple (n = 36) Leucémie (n = 79) Maladies de l’appareil circulatoire (n = 1483) Maladies de l’appareil respiratoire (n = 200) Maladies de l’appareil digestif (n = 270) Rapport de mortalité standardisé* et intervalle de confiance à 95 % (population de référence : population générale française) * sur l’âge, la période calendaire, le sexe

50 Mortalité dans la cohorte CEA-AREVA-EDF : comparaison à la population générale française
Cause de décès Cancers solides (n = 2356) Cavité buccale (n = 109) Œsophage (n = 92) Estomac (n = 99) Colôn (n = 169) Rectum (n = 61) Foie (n = 116) Vésicule biliaire (n = 16) Pancréas (n = 139) Périoine (n =47 ) Fosses nasales (n = 32) Larynx (n = 57) Poumon (n = 595) Plèvre (n = 43) Os (n = 13) Mélanome cutané (n = 44) Sein (femme) (n = 70) Corps de l'utérus (n = 12) Ovaire (n = 21) Prostate (n = 149) Vessie (n = 56) Rein (n = 70) Cerveau (n = 84) Rapport de mortalité standardisé* et intervalle de confiance à 95 % (population de référence : population générale française) * sur l’âge, la période calendaire, le sexe

51 Cohorte des travailleurs surveillés pour une exposition externe
Relations dose-risque estimées pour la mortalité par cancer solide et par leucémie cohérentes avec les résultats des autres études de travailleurs mais associées à de larges incertitudes Excès de risque relatif par Gray et intervalle de confiance à 90 % (sauf étude USA : 95 %) Etude UK NRRW (2009) Etude USA (2015) Life Span Study (2012)* Etude France (2013) * Calculs réalisés à l’IRSN à partir des données de l’étude des survivants des bombardements atomiques d’Hiroshima et de Nagasaki, pour les hommes exposés entre 20 et 60 ans, à partir d’un modèle en ERR, stratifié sur l'âge atteint, la période calendaire et la ville Participation à l’étude internationale « INWORKS »

52 Risque de maladies non cancéreuses
Circulatory diseases Heart diseases Cerebrovascular diseases (CeV) Circulatory excl. CeV Respiratory diseases Digestive diseases * Risks calculated using colon dose for adults survivors exposed between 20 and 60 years of age and with a colon dose < 2 Gy [from Gillies et al., Radiat Res 2017]

53 Limites et avantages de INWORKS
Incertitudes dosimétriques (seuil de lecture, neutron, contamination interne) Pas d’information sur les autres facteurs de risque (comportements, autres expositions professionnelles…) Données de mortalité (pas d’information sur la morbidité) Age de fin de suivi limité (moyenne 58 ans) Avantages Protocole standardisé homogène sur les 3 pays Homogénéité de qualité des données Puissance statistique : 8,2 millions de personnes–années Analyses statistiques réalisées par plusieurs partenaires, différentes approches de modélisation, analyses de sensibilité multiples

54 La Life Span Study (LSS)
Recrutement à partir du recensement national de 1950 Tous les survivants dans un rayon de 2,5 kms autour des hypocentres Un échantillon de survivants dans les zones de 2,5-10 kms appariés sur l’âge et le sexe Un échantillon de résidents (26000) de Hiroshima ou Nagasaki non présents en ville au moment des bombardements (NIC=not in city) Suivi de la mortalité à partir de 1950  2003 Dosimétrie reconstituée pour survivants En 2003, 58 % personnes décédées ( décès) [Ozasa et al., Radiat Res 2012]

55 Mortalité par cancer dans la LSS
5 10 15 1950 1960 1970 1980 1990 Excès de risque / PY Leucémies Cancers solides Mortalité , Preston Rad Res 2004 2000

56 Survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki : ERR de cancers solides sur zones de doses restreintes Mortalité Suivi [Ozasa et al., Radiat Res 2012]

57 Life Span Study – incidence des cancers solides, 1958-2009
[Grant et al., Radiat Res 2017] survivants avec une dose connue cancers solides incidents dont 992 en excès (4,4 %) Relations dose-réponse différentes entre les hommes et les femmes Femmes : modèle linéaire avec ERR/Gy = 0.64 [0.52 – 0.77] (AE30, AA70) Hommes : modèle LQ avec ERR à 1 Gy = 0.20 [0.12 – 0.28] (AE30, AA70) Diminution de l’ERR avec l’âge à l’exposition et avec le délai depuis l’exposition Relation significative sur l’intervalle de doses mGy

58 Life Span Study – incidence des leucémies 1950-2001
[Hsu et al., Radiat Res 2013] 371 cas observés dont 312 hors CLL-ATL dont 94 en excès (30 %) Excès majoritairement avant 1980 mais persiste jusqu’en 2000 pour AML Diminution de l’ERR avec l’âge à l’exposition et avec le délai depuis l’exposition Relation non linéaire : modèle LQ préféré Pour AE=30 ans, AA=70ans, ERR à 1 Gy = 1.74 Relation dose-risque pour les leucémies (hors CLL+ATL) Dose pondérée à la moelle osseuse Modèle LQ d’ERR (AE 30, AA 70)

59 ERR de décès par maladies non cancéreuses dans la LSS, suivi 1950-2003
[Ozasa et al., Radiat Res 2012] Non cancer : décès dont 353 en excès (1.0 %) Augmentation significative de la mortalité non cancer avec la dose : appareil circulatoire et respiratoire

60 Maladies de l’appareil circulatoire dans la LSS, 1950-2003
[from Shimizu et al., BMJ 2010] Mortalité Unadjusted for confounders Adjusted for confounders* Circulatory disease Deaths ERR/Gy 95%CI LSS, n=86 611 Total 19 054 0.11 0.05, 0.17 - Stroke 9 622 0.09 0.01, 0.17 Heart disease 8 463 0.14 0.06, 0.23

61 Maladies de l’appareil circulatoire dans la LSS, 1950-2003
[from Shimizu et al., BMJ 2010] Maladies cérébrovasculaires ERR/Gy = 0.09 [ ] Modèle quadratique Maladies cardio-vasculaires ERR/Gy = 0.14 [ ] Modèle linéaire

62 Maladies de l’appareil circulatoire dans la LSS, 1950-2003
[from Shimizu et al., BMJ 2010] Mortalité Unadjusted for confounders Adjusted for confounders* Circulatory disease Deaths ERR/Gy 95%CI LSS, n=86 611 Total 19 054 0.11 0.05, 0.17 - Stroke 9 622 0.09 0.01, 0.17 Heart disease 8 463 0.14 0.06, 0.23 Sub-cohort with questionnaire, n=51 965 7 907 0.10 3 366 0.08 0.07 4 204 0.12 * smoking, alcohol intake, education, type of household occupation, obesity (body mass index), and diabetes mellitus

63 Life Span Study – cancer de la thyroïde 1958-2005
[Furukawa et al., IJC 2013] Dose moyenne à la thyroïde de 140 mSv 371 cas observés (diamètre ≥ 10 mm) dont 191 avec AE < 20 ans ERR/Gy = 1.28 [0.59 – 2.70] (AE=10, AA=60) Excès attribuable de 36 % chez les survivants avec AE < 20 ans (4 % si AE ≥ 20) Excès persiste 50 ans après l’explosion (chez survivants avec AE < 20 ans) Forte diminution de l’ERR avec l’âge à l’exposition Relation NS si AE ≥ 20 ans Relation significative sur mSv Pas d’évidence d’un seuil Modèles ERR et EAR applicables Relation dose-réponse pour le cancer de la thyroïde Dose pondérée à la thyroïde Modèle d’ERR - linéaire + linéaire-exponentiel AE 10, AA 60

64 Survivants d’Hiroshima et Nagasaki – Exposition in utero
Incidence cancers solides 2 452 enfants exposés in utero, (12-55 ans) Doses à l’utérus de la mère : 63 % doses < 5 mSv, 2 %  1 mSv 94 cancers primitifs incidents ERR/Sv = 1.0 (95%IC : 0.2 à 2.3) AA=50 ans Risque vie entière cancer solide après une exposition in utero pourrait être beaucoup moins élevé que pour une exposition durant la petite enfance (< 5 ans) [Preston et al., JNCI 2008] [Tatsukawa et al., Radiat Res 2008] Incidence maladies de l’appareil circulatoire 506 enfants exposés in utero, Doses à l’utérus de la mère : 55 % doses < 5 mGy, 2 %  1 mGy Suivi moyen : 18 ans Aucune relation dose-effet significative Hypertension (n = 155) : RR pour 1 Gy = 1.20 (95%IC : 0.61 à 2.68) Hypercholestérolémie (n = 223) : RR pour 1 Gy = 1.33 (95%IC : 0.73 à 2.43) CVD (n = 6) : RR pour 1 Gy = 0.09 (95%IC : à 80.3) Age atteint < 60 ans Nécessité de poursuivre le suivi de la sous-cohorte « in utero »

65 Survivants d’Hiroshima et Nagasaki – Effets héréditaires, cohorte F1
Incidence maladies non cancéreuses enfants de survivants, (12-55 ans) Examens médicaux détaillés Doses aux gonades des parents Hypertension, hypercholestérolémie, diabète, angine de poitrine, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral Pas d’association entre le risque de maladie et la dose reçue par les parents Risque de décès chez les enfants des survivants enfants de survivants, nés entre 1946 et 1984 Doses aux gonades des parents, 55 % doses < 5 mGy, 2 %  1 mGy Suivi moyen : 54 ans, âge en fin de suivi 53 ans, décès de maladies Pas de relation entre le risque de décès pas cancer ou maladies non cancéreuses et doses maternelles ou paternelles [Tatsukawa et al., J Radiol Prot 2013] [Grant et al., Lancet Oncol 2015] Population encore jeune (<50 ans) Nécessité de poursuivre le suivi de la cohorte F1

66 Etude des survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasaki : Résultats acquis
Cancers solides et leucémies Risque radio-induit démontré (leucémies, cancer du sein, du poumon, de la thyroïde…) Augmentation du risque de cancers solides et de leucémies avec la dose Latence de quelques années (leucémies) à plusieurs dizaines d’années (cancers solides) Risque par unité de dose diminue avec l’âge à l’exposition Pas d’évidence d’un seuil mais pas d’effet démontré en dessous de 100 mSv Risque de cancer de l’enfant associé à une exposition in utero à partir de 10 mSv Non cancer Augmentation de la mortalité non cancer Retards mentaux associés à des expositions in utero Aucune observation d’effets héréditaires chez l’homme

67 Limites de l’étude des survivants d’Hiroshima et Nagasaki
Délais de démarrage (mortalité 1950, incidence 1958) LSS inclut seulement 50 % des survivants, dont 80 % avec dose reconstituée 50 % décédés en 2003, mais 60 à 70 % des effets radio-induits encore attendus Débit d'exposition très élevé, uniquement dose externe Particularités de la population japonaise : taux de base du cancer du sein, de l'estomac, du poumon (problème de la transposition) Taux de mortalité standardisés pour personnes / an (OMS 1988)