Raymond RUIMY Laboratoire de Bactériologie

Présentation au sujet: "Raymond RUIMY Laboratoire de Bactériologie"— Transcription de la présentation:

1 Etat actuel de la résistance bactérienne et principaux mécanismes en cause Bacille à Gram négatif
Raymond RUIMY Laboratoire de Bactériologie Groupe Hospitalier Bichat - Claude-Bernard (GHBCB)

2 Plan Betalactamines Aminosides Quinolones Rappels
Principaux mécanismes en cause Entérobactéries Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumanii Stenotrophomonas maltophilia Betalactamines Aminosides Quinolones Données actuelles de la résistance au GHBCB

3 macrolides, Rifampicine, Ac. fusidique
La paroi des bacilles à Gram - peptidoglycane Membranes cytoplasmique (bicouche de phospholipides) périplasme Membrane Externe Lipopolysaccharides phospholipides, protéines Cytoplasme PeniG, M, Glycopeptides, macrolides, Rifampicine, Ac. fusidique

4 Pénétration et cibles des Antibiotiques
peptidoglycane Membranes cytoplasmique (bicouche de phospholipides) périplasme Membrane Externe Lipopolysaccharides phospholipides, protéines Cytoplasme Aminosides Quinolones Bétalactamines PLP ou PBP ADN ADN Gyrase Ribosome

5 Principaux mécanismes de résistances

6 Distinction entre Resistance naturelle et Résistance acquise
Résistance naturelle présente chez toutes les souches de l'espèce. stable phénotype "sauvage" Résistance acquise propre à certaines souches de l'espèce instable le plus souvent phénotype "anormal" Chromosomique Chromosomique (mutation) Acquisition de nouveaux gènes

7 Résistance acquise par Mutation chromosomique
Modification des structures cellulaires préexistantes. Événement rare : 10-6 à 10-9. survenir dans situation clinique rare quand fort inoculum Événement stable, héréditaire, non transmissible à d’autres espèces

8 Support génétique de la résistance acquise exogène
Eléments mobiles - Plasmide - Transposon - Intégron Riche et diverse À Transmission Horizontale et Verticale Et responsable de phénomène épidémique 1 à x gènes X familles Integrase * It R1 * IS R1... Transposase et resolvase R1 * It R2 Division indépendante du chromosome * R2 R1 * * * Instable

9 Acquisition de la résistance par des éléments mobiles (plasmide, transposon, intégrons)
Pénicillinase haut niveau : TEM, SHV.. Toutes les entérobactéries Bétalactamases à spectre élargi : >> mutants de TEM ou de SHV ex : TEM3 ou SHV2… Klebsiella pneumoniae, E. coli, Salmonella, E. aerogenes >> CTX-M Salmonella, E. coli, K. pneumoniae, C. freundii… Résistances aux inhibiteurs : IRT (mutants résistants de TEM), OXA E. coli dans les urines Céphalosporinases : MIR1, CMY2…. K. pneumoniae, Salmonella, E. coli

10 La famille des TEMs Bradford, Clin Microbiol Rev 2001,14:933-51

11 Modification de la résistance chromosomique aux bétalactamines pour les entérobactéries du groupe II
Par mutation du promoteur du gène encodant pour la bétalactamase Klebsiella oxytoca Promoteur pribnow box -- GAT AGT -- Séquence sauvage -- TAT AGT -- Séquence des hyperproducteurs -- GAT AAT -- ARNm Bétalactamase

12 Sélection de mutants déréprimés
Modification de la résistance chromosomique aux b-lactamines pour les entérobactéries du groupe III Sélection de mutants déréprimés Systéme de régulation inductible faisant intervenir 5 gènes : ampC, ampD, ampR, ampG, et ampE ampC ampD ampR R E ampD - ampR ampC Sans inducteur Paroi bactérienne ampR ampC D- ampD R A G Mutant constitutif (déréprimé) R A E PG G avec inducteur (PG) Céphalosporinase sauvage, Inductible Hyperproducteur, Constitutif Enterobacter, Citrobacter freundii, Serratia, Morganella, Providencia

13 Classification des ß-lactamases

14 Résistance naturelle des Entérobactéries aux Bétalactamines

15 -lactamases de type « Pénicillinases »
En pratique -lactamases de type « Pénicillinases » Bas niveau Haut niveau Résistant aux inhibiteurs A spectre élargi

16 -lactamases de type « Céphalosporinases »
En pratique -lactamases de type « Céphalosporinases » Augmente en présence d’inducteur (IMP, céfoxitine, ac. clavulanique). Amoxicilline Amox + Ac clav C1G (céfalotine) C2G* (céfamandole) Céfamycines* (céfoxitine, céfotétan) Inductible Perte de l’induction. Stable à haut niveau. Idem + Ticar, pipéra selon niveau Ticar + ac clav Pipéra + tazo C3G Aztréonam Moxalactam Déréprimée Inhibée par ac. clav. Proteus vulgaris Proteus penneri Amoxicilline C1G (céfalotine) Céfuroximase

17 En pratique Escherichia coli et -lactamines
Sauvage Pase Pase TRI Case BLSE BN HN R I/R S/I S R I/R S I R S S S

18 Escherichia coli : sauvage
AMX=Amoxicilline TIC= Ticarcilline PIP= Pipéracilline CF= Cefalotine CAZ= Ceftazidime AMC=Augmentin CTX= Cefotaxime MA= Cefamandole MOX= Moxalactam ATM=Aztreonam IPM= Imipenem TZp= Pipera+Tazo CXM=Cefuroxime

19 E. coli Pénicillinase bas niveau AMX=Amoxicilline TIC= Ticarcilline
PIP= Pipéracilline CF= Cefalotine CAZ= Ceftazidime AMC=Augmentin CTX= Cefotaxime MA= Cefamandole MOX= Moxalactam ATM=Aztreonam IPM= Imipenem TZp= Pipera+Tazo CXM=Cefuroxime

20 E. coli Pénicillinase haut niveau AMX=Amoxicilline TIC= Ticarcilline
PIP= Pipéracilline CF= Cefalotine CAZ= Ceftazidime AMC=Augmentin CTX= Cefotaxime MA= Cefamandole MOX= Moxalactam ATM=Aztreonam IPM= Imipenem TZp= Pipera+Tazo CXM=Cefuroxime

21 E. Coli Résistant aux inhibiteurs = IRT AMX=Amoxicilline
TIC= Ticarcilline PIP= Pipéracilline CF= Cefalotine CAZ= Ceftazidime AMC=Augmentin CTX= Cefotaxime MA= Cefamandole MOX= Moxalactam ATM=Aztreonam IPM= Imipenem TZp= Pipera+Tazo CXM=Cefuroxime

22 E. coli Pénicillinase + Céphalosporinase AMX=Amoxicilline
TIC= Ticarcilline PIP= Pipéracilline CF= Cefalotine CAZ= Ceftazidime AMC=Augmentin CTX= Cefotaxime MA= Cefamandole MOX= Moxalactam ATM=Aztreonam IPM= Imipenem TZp= Pipera+Tazo CXM=Cefuroxime

23 Klebsiella pneumoniae sauvage
AMX=Amoxicilline TIC= Ticarcilline PIP= Pipéracilline CF= Cefalotine CAZ= Ceftazidime AMC=Augmentin CTX= Cefotaxime MA= Cefamandole MOX= Moxalactam ATM=Aztreonam IPM= Imipenem TZp= Pipera+Tazo CXM=Cefuroxime

24 Citrobacter koseri sauvage
AMX=Amoxicilline TIC= Ticarcilline PIP= Pipéracilline CF= Cefalotine CAZ= Ceftazidime AMC=Augmentin CTX= Cefotaxime MA= Cefamandole MOX= Moxalactam ATM=Aztreonam IPM= Imipenem TZp= Pipera+Tazo CXM=Cefuroxime

25 Enterobacter cloacae sauvage
AMX=Amoxicilline TIC= Ticarcilline PIP= Pipéracilline CF= Cefalotine CAZ= Ceftazidime AMC=Augmentin CTX= Cefotaxime MA= Cefamandole MOX= Moxalactam ATM=Aztreonam IPM= Imipenem TZp= Pipera+Tazo CXM=Cefuroxime AMX TIC PIP CF AMC CTX MA CAZ ATM IPM FOX MOX TET TZP CXM FOS

26 Proteus vulgaris sauvage
AMX=Amoxicilline TIC= Ticarcilline PIP= Pipéracilline CF= Cefalotine CAZ= Ceftazidime AMC=Augmentin CTX= Cefotaxime MA= Cefamandole MOX= Moxalactam ATM=Aztreonam IPM= Imipenem TZp= Pipera+Tazo CXM=Cefuroxime AMX TIC PIP CF AMC CTX MA CAZ ATM IPM FOX MOX TET TZP CXM FOS

27 Sites de modification d’aminosides par les enzymes:AAC ,
ANT et APH AAC=Aminoside acétyl Transférase APH = Aminoside phosphotransférase ANT= Aminoside nucléotidyltransférase ANT APH AAC

28 Résistance des Entérobactéries aux aminosides
Les entérobactéries sont naturellement sensibles aux aminosides sauf Providencia stuartii (R à GTN) Résistance acquise est peu fréquente mais il existe de nombreux phénotypes de résistance car grande diversité des enzymes Phénoypes: KN=APH3; G=AAC3-I; KGT=ANT2’’ GTNt=AAC2’; KTANt= AAC6’; KGTNt= AAC3-II Et multiples

29 Phénotypes de résistance des entérobactéries aux quinolones
IV S I/R III II I CIPRO OFLO PEFLO Ac.Nal Phénotype

30 Mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa aux b-lactamines
62,5% Pénicillinases PSE ou CARB 36%, OXA 25%, TEM 11.5% 80% 27,5% Céphalosporinase déréprimée Enzymatique Bêta-lactamase à spectre élargi Imipenemase Efflux +++ 20% Modification Porine Non enzymatique Modification PLP

31 Résistance naturelle de Pseudomonas aeruginosa
Céphalosporinase chromosomique inductible perméabilité médiocre AMX, AMC C1G, C2G Moxalactam Céfotaxime Résistant à

32 Phénotypes de résistance de P. aeruginosa aux b-lactamines

33 II Phénotypes de résistance de P. aeruginosa aux b-lactamines

34 Mécanismes de résistances de P. aeruginosa à l’Imipénème
Mutation de la porine D2 de la paroi imperméabilité spécifique à l’imipénème mécanisme le plus souvent isolé mais peut être associé à céphalosporinase hyperproduite Efflux Mex E MexF oprN souvent associé à d’autres résistances d’antibiotiques tels quinolones Imipénémase épidémique au Japon hydrolyse cephamycine et oxyminopénicilline.

35 Schéma de détection des phénotypes de résistance de P
Schéma de détection des phénotypes de résistance de P. aeruginosa aux b-lactamines Ticarcilline I/R S Céfotaxime IPM = S IPM = R Sauvage Résistant imipénème I/R sans synergie inhibiteur I/R avec synergie inhibiteur ØCAZ>ØATM ØCAZ<ØATM BLSE Efflux Pase OXA2 Céphalosporinase déréprimée

36 Résistances de P.aeruginosa aux aminoglycosides

37 Acinetobacter baumannii et résistances aux -lactamines
Résistance naturelle : Céphalosporinase chromosomique inductible (ACE) R à Aminopénicillines, C1G, C2G activité intrinsèque des inhibiteurs. ex :Sulbactam Résistance acquise : Dérépression Céphalosporinase Pénicillinases : TEM 60%, CARB 10%, BLSE Résistances à l’imipénème : imperméabilite, modification PLP, enzymatique

38 Phénotypes de résistance d’A. baumannii aux b-lactamines

39 Acinetobacter baumannii et résistances aux aminosides et aux quinolones
- Enzymatiques +++ - non enzymatiques ++ Phénotypes : GN 65% TNA 30% AI 48% GT 28% G 35% Quinolones - Mutation des ADN Gyrase - Evolution rapide de la résistance, résistance croisée Pefloxacine :19% (1985) 63% (1991)

40 Laboratoire de bactériologie
Surveillance de la résistance aux antibiotiques dans le GH-BCB de 1991 à 2002 Laboratoire de bactériologie Bilan 2002

41 EVOLUTION DE L’INCIDENCE DES BMR POUR 100 ADMISSIONS BICHAT - CLAUDE BERNARD 1991-2001

42 EVOLUTION DE LA RESISTANCE
DE ESCHERICHIA COLI AUX ANTIBIOTIQUES BICHAT – CLAUDE BERNARD 54 35 17 10 6 2

43 EVOLUTION DE LA RESISTANCE
DE ENTEROBACTER CLOACAE AUX ANTIBIOTIQUES BICHAT – CLAUDE BERNARD 50 Ticarcilline Céfotaxime Gentamicine Amikacine Ac. nalidixique Ciprofloxacine 17 41 38 4 28 36 40 30 20 10 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

44 EVOLUTION DE LA RESISTANCE
DE ACINETOBACTER BAUMANII AUX ANTIBIOTIQUES BICHAT – CLAUDE BERNARD 93 Ceftazidime 62 Ticarcilline 57 Ciprofloxacine 55 Gentamicine % de souches résistantes 43 Amikacine 36 Imipénème Année

45 EVOLUTION DE LA RESISTANCE DE PSEUDOMONAS AERUGINOSA AUX ANTIBIOTIQUES BICHAT - CLAUDE BERNARD

46 SUSCEPTIBILITY OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA TO ANTIMICROBIALS : A 2004 FRENCH MULTICENTER HOSPITAL STUDY. 1 : Besançon (CHU Jean-Minjoz) 2 : Bordeaux (CHR Pellegrin) 3 : Caen (CHRU Côte-de-Nacre) 4 : Clermond-Ferrand (Hôp Gabriel-Montpied) 5 : Lille (CHRU hôp. Calmette) 6 : Lyon (CH Lyon Sud) 7 : Montpellier (CHU Arnaud-de-Villeneuve) 8 : Strasbourg (Hôpitaux universitaires) 9 : Toulouse (CHU Rangueil ) 10 : Nantes (CHU Hôp G et R. Laennec) 11 : Paris (CHU Cochin) 12 : Paris (CHU Pitié-Salpétrière) 13 : Toulon (HIA Saint-Anne) 14 : Saint-Mandé (HIA Bégin) 15 : Paris (CHU Bichat)

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