Complications graves des traitements anti-rétroviraux

Présentation au sujet: "Complications graves des traitements anti-rétroviraux"— Transcription de la présentation:

1 Complications graves des traitements anti-rétroviraux
Hélène Labussière DESC Réanimation médicale Nice 07/06/07

2 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité
Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

3 Plan Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité
Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

4 Contexte: amélioration du pronostic des patients HIV admis en réanimation depuis l’ ère des polythérapies antirétrovirales combinées En réanimation: Avant 1996: Mortalité hospitalière atteignant 70 % et survie médiane de 7 mois après hospitalisation, Watcher RM, Am Rev Respir Dis 1986; 134: Diminution des admissions en réanimation compte tenu du mauvais pronostic à court terme Après 1996: Augmentation du taux d’ admissions dans la plupart des études 5.9 Vs 4.4 %des patients HIV hospitalisés, Vincent B, Intensive Care Med 2004; 30: Diminution du taux de mortalité hospitalière mais surtout impact sur la survie à long terme (3 mois) Casalino E, AIDS 2004; 30: Diminution de la morbidité et de la mortalité de la population HIV Pallela FJ,N Engl J Med 1998; 338: De à décès par an aux USA HIV/AIDS Surveillance Report, 2003 Les facteurs prédictifs de mortalité restent les mêmes: Pneumocystose, surtout si pneumothorax Recours à la ventilation mécanique Hypoalbuminémie (<2.6g/L soit 37.7mmol/L) APACHE II >13 Taux de CD4 controversé Morris A, Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 262_

5 Contexte: évolution des motifs de prise en charge en réanimation
Table 2. Human immunodeficiency virus infection: Chest radiographic patterns and common pathogeneses Focal infiltrates Bacteria Mycobacterium tuberculosis Pneumocystis jiroveci (uncommon) Diffuse opacities P. jiroveci M. tuberculosis Kaposi’s sarcoma Disseminated fungal infection Cytomegalovirus Diffuse nodules Kaposi’s sarcoma (large nodules) M. tuberculosis (miliary nodules) Fungi (small nodules) Pneumothorax Mediastinal lymphadenopathy Nontuberculous mycobacteria Lymphoma Fungi Pleural effusion Bacterial (parapneumonic or empyema) Cardiomyopathy Hypoproteinemia Cavitation M. tuberculosis (high CD4) Pneumocystis carinii (low CD4) Pseudomonas aeruginosa (low CD4) Rhodococcus equi Contexte: évolution des motifs de prise en charge en réanimation Avant 1996 Insuffisance respiratoire aigüe Pneumocystose +++ Depuis 1996 Insuffisance respiratoire aigüe Reste la première cause mais diminue De 47 à 41 % des motifs d’ admission en ICU à S Francisco (dont 11 % de PCP), de 54 à 22 % à New York (dont 3 % de PCP) Narasimhan M, Chest 2004; 125: Causes non liées au VIH Incidence plus fréquente que dans la population générale pour: sepsis bactériens sévères, troubles neurologiques et dysfonction hépatique Complications des antirétroviraux Casalino E, AIDS2004; 18:

6 Contexte

7 Plan Les antirétroviraux Contexte Acidose lactique Hépatotoxicité
Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

8 Les antirétroviraux: Rappels
NRTI NNRTI IP

9 Les antirétroviraux: Modes d’ action
Les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) Analogues de nucléosides Inhibition compétitive Terminateurs de chaîne Zidovudine AZT, Rétrovir Abacavir abc, Ziagen Stavudine D4T, Zerit Zalcitabine ddC, Hivid Didanosine ddi, Videx TC+AZT: Combivir Lamivudine 3TC, Epivir TC+AZT+abc: Trizivir

10 Les antirétroviraux: Modes d’ action
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase (NNRTI) Modifient la structure de l’ enzyme par fixation directe Inhibiteurs non compétitifs Nevirapine, Viramune Efavirenz, Sustiva Delavirdine, Rescriptor

11 Les antirétroviraux: Modes d’ action
Les inhibiteurs de protéase (IP) Analogues structuraux des précurseurs protéiques (gag, pol) du virus dont ils empêchent la maturation Saquinavir, Invirase Ritonavir, Norvir Nelfinavir, Viramune Amprenavir, Agenerase Indinavir, Crixivan Lopinavir, Kaletra

12 Les antirétroviraux: Polythérapies combinées
Recommandations actuelles: Hammer SM, JAMA, 2006; 296: Initiation du traitement: Patient symptomatique Patient asymptomatique si CD4<200/µL ou <350/µL si CV > copies/mL En première intention: 2 NRTI+(1 NNRTI OU 1 IP boostée par ritonavir à faible dose) Objectif thérapeutique: Charge virale <50 copies/mL HAART: Diminution morbidité et mortalité Amélioration qualité de vie Pallela FJ, N Engl J Med 1998; 338:

13 Plan Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite
Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

14 Acidose lactique:toxicité mitochondriale
Augmentation de la glycolyse Foie: dysfonction Dysfonction DNA polymérase γ mitochondriale

15 Acidose lactique: physiopathologie

16 Acidose lactique: biologie et classification
Hyperlactatémies élévation des lactates entre 2 et 5 mmol/L Réserve alcaline et pH normaux Acidose lactique de type II Lactates > 5 mmol/L RA < 20mmol/L pH < 7.35

17 Acidose lactique: épidémiologie
Incidence: Hyperlactatémies: 15 à 35 % Hyperlactatémies symptomatiques: jusqu’ à 8% Acidose lactique 1 à 25 cas pour 1000 patients années Facteurs de risque: Liés au terrain: Sexe féminin et surcharge pondérale Hépatopathie: VHC, VHB, éthylisme Cl créat <70 mL/min CD4<250/µL Bonnet, Clin Infect Dis 2003 Liés au traitement: Moyle GJ, AIDS 2002, 16:

18 Acidose lactique: reflet d’ une atteinte diffuse
Pathologies associées à un dysfonctionnement mitochondrial au cours de l’infection par le VIH Métaboliques: acidoses lactiques (d4T, ddI, ddC), hyperlactatémies …Mais aussi: musculaires: myopathies (ZDV), cardiomyopathie neurologiques: polyneuropathie (d4T, ddI, ddC) hépatiques: stéatose (ZDV, ddI, d4T) pancréatiques: pancréatite (d4T, ddI) lipodystrophies, atteintes néonatales (ZDV, 3TC) toxicité médullaire (ZDV, ddC, ddI, d4T), néphropathies (adefovir)

19 Acidose lactique: clinique et biologie
Aucun signe spécifique Y PENSER !!! …surtout si signes anormaux malgré un traitement ARV efficace Acidose lactique: clinique et biologie Claessens YE, Critical Care 2003, 7:

20 Acidose lactique: pronostic
Décès: 30% jusqu’ à 77 %, délai médian de 8 jours après le diagnostic Collapsus réfractaire, défaillance hépatique Taux de lactates initial > 9 mmol/L ( VPP 82 % VPN 94.5% ), Claessens, Critical Care 2003

21 Acidose lactique: traitement
1. TTT étiologique: ARRET des NRTI 2. Réanimer: lutte contre l’ acidose, le choc et les défaillances, éviter les apports glucidiques

22 Acidose lactique: traitement
Rationnel biochimique : Carnitine diminuée chez les patients VIH Cofacteur mitochondrial Régulation négative sur l’ apoptose Les études cliniques: Claessens, 2003: étude prospective, 6 patients (APACHE II: 81, pH entre 6.7 et 7.3, lactates entre 13 et 20 mmol/L), mortalité hospitalière prédite: 90%, 3 survivants 3.TTTs de support en cours d’ évaluation: cofacteurs vitaminiques mitochondriaux et antioxydants L-carnitine Coenzyme Q Vitamines B1, B2, B6, C, E, et PP Claessens, Critical Care 2003

23 Plan Hépatotoxicité Pancréatite
Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

24 Hépatotoxicité Classification: Place croissante
Concerne 6 à 30 % des patients dans les motifs de prise en charge en réanimation Casalino E, AIDS 2004 et dans les causes de décès: 2.6 pour 1000 par année de suivi (+ 12 % de risque de décès par année d’ exposition aux ARV), Cohorte EuroSIDA, Mocroft A, AIDS 2005; 18: Classification: Grade de 1 à 4 en fonction de l’ élévation des transaminases (Gr3: 3.6 à 5 * N, Gr 4: >5*N)

25 Hépatotoxicité Différents mécanismes … souvent associés:
NRTI: toxicité mitochondriale et stéatose NNRTI: hypersensibilité névirapine plus toxique qu’ efavirenz (4à18 % d’ élévation des enzymes versus 1 à 8%) Rivero A, J Antimicrob Chemotherap 2007; 3: IP: 9 à 17% de toxicité grade Sulkowski MS, AIDS 2004; 18:

26 Hépatotoxicité Facteurs de risque Coinfection VHB ou VHC,
surtout en cas de fibrose sévère Majoration par les antiviraux: Ddi et ribavirine pour VHC, et tenofovir pour VHB Perrone C, J Hepatol 2006; 44: S Ethylisme

27 Plan Pancréatite Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique
Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

28 Pancréatite Facteurs favorisants: les ARV sont la cause n°1
NRTI(D4T, DDI) par toxicité mitochondriale Hypertriglycéridémie induite par les IP Etude rétrospective de cohorte: Guo JJ, Pharmacotherapy 2005; 25: 4972 patients entre 1997 et 2002 159 (3.2 %) cas de pancréatite aigüe, soit 1 risque de 1.95/100 personnes –année Surrisque pour les non caucasiens (40%), âge avancé, pathologie hépatique ou cardiovasculaire, infection HIV symptomatique Pas de différence entre les différents schémas thérapeutiques

29 Plan Complications métaboliques et cardiovasculaires Contexte
Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

30 Complications métaboliques et cardiovasculaires
Anomalies métaboliques (NNRTI, IP) Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hypoHDL Résistance à l’ insuline, intolérance au glucose, diabète Lipodystrophies: lipoatrophie SC et accumulation centrale des graisses Altération de la fonction endothéliale IP: diminution de la réponse contractile, apoptose, oxydants intracellulaires Baliga RS, Cardiovasc Toxicol 2004; 2: Rôle du virus: apoptose des cardiomyocytes et des cellules endothéliales (gp 120) Fiala M, Cardiovasc Toxicol / Les conséquences Athérosclérose prématurée IDM: RR de 26 % par année d’ exposition Friis Moller N, NEJM 2003, 349: , 7% des décès de la population HIV en 2000, Leclercs P, Rev Prat2006; 56:

31 Plan Hypersensibilité Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique
Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

32 Hypersensibilité Abacavir (NRTI)
Début: de jours à 6 semaines après l’ initiation du traitement, chez 3 % des patients Clinique: fièvre, rash, nausées vomissements Signes de gravité: Collapsus Pneumopathie interstitielle

33 Hypersensibilité Névirapine Hépatite fulminante Peau: Stevens Johnson
Facteurs de risque: CD4 élevé (>250/µL), sexe féminin

34 Plan Syndrome de reconstitution immune Hépatotoxicité Pancréatite
Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

35 Syndrome de reconstitution immune (IRIS)
Reconstitution immunaitaire secondaire au ttt ARV: Augmentation des lymphocytes T naïfs et mémoire Stimulation par IL 2 Critères diagnostiques: Statut HIV positif Ttt A RV récemment initié Symptômes compatibles avec une réponse antiinfectieuse ou antiinflammatoire Symptômes non expliqués par une nouvelle infection opportuniste ou les effets secondaires du ttt

36 IRIS Agents en cause TTT Pneumocystis jiroveci
BK, Mycobacterium avium complex CMV, VZV Cryptocoque TTT Arrêt ARV Corticothérapie Poursuite du ttt de l’ infection opportuniste

37 Sans oublier … les interactions médicamenteuses

38 Plan Conclusion Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique
Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion

39 Conclusion Patients que l’ on rencontre de plus en plus en réanimation
Evolution très rapide des ttts antirétroviraux Toujours avoir l’ arrière pensée de l’ acidose lactique Une complication à ne pas méconnaître: le syndrome de reconstitution immune Attention aux interactions médicamenteuses

40 Merci pour votre attention
Bibliographie Revues Current issues in critical care of the human immunodeficiency virus-infected patient Crit Care Med 2006; 34: 42-49 Critical care of immunocompromised patients: Human immunodeficiency virus Crit Care Med 2006; 34[Suppl.]: S245-S250 Merci pour votre attention