INTOXICATION PAR LES ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES

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1 INTOXICATION PAR LES ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES
DESC de réanimation médicale Décembre 2004 Marie Simon

2 EPIDEMIOLOGIE 1ère description en 1959
Incidence : 5,3 morts / prescriptions Les plus fréquents avec benzodiazépines et paracétamol Mortalité hospitalière importante : jusqu’à 20% dans certaines séries. Au 2ème rang après analgésiques Le plus souvent en cause : dothiepine et amitriptyline Même toxicité cardiaque avec AD tétracycliques (Ludiomil®, Athymil®) Henry JA BMJ 1995

3 Effets toxiques liés à 4 propriétés pharmacocinétiques :
PHYSIOPATHOLOGIE Effets toxiques liés à 4 propriétés pharmacocinétiques : Inhibition de la recapture de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses Blocage direct alpha-adrénergique Effet stabilisant de membrane sur le myocarde (canaux sodiques et calciques) Effet anticholinergique

4 PHARMACOCINETIQUE NORMALE
Absorption intestinale rapide Volume de distribution important Liaison importante aux protéines plasmatiques donc longue demi-vie d’élimination (>24 h) Métabolisme hépatique Elimination urinaire : excrétion des métabolites Elle est accrue par acidification urinaire Certains métabolites ont une activité pharmacologique

5 PHARMACOCINETIQUE DANS INTOXICATION
Absorption intestinale retardée du fait du ralentissement du transit par effet anticholinergique Élimination finale prolongée du fait de la re-circulation entéro-hépatique Saturation des enzymes responsables de l’hydroxylation réduction de la liaison protéique en cas d’acidose Co-ingestion massive de neuroleptique entraîne une augmentation de taux de ADT

6 CLINIQUE Apparition des troubles dans les 4-6 h
Apparition plus rapide péjorative Dose ingérée peu prédictive de l’évolution clinique finale : variation pharmacocinétique inter-individuelle Dose < 20 mg/kg : habituellement pas de complication grave ou fatale

7 Kerr GW Emerg Med J 2001;18:

8 CLINIQUE : EFFETS ANTICHOLINERGIQUES
Fréquents, peuvent aider au diagnostic Habituellement pas de problème clinique sévère Parfois : mégacôlon toxique et perforation intestinale Défaut de sudation entraîne diminution dissipation de chaleur : fièvre Le blocage central cholinergique peut aussi altérer la thermorégulation

9 ENCEPHALOPATHIE ANTICHOLINERGIQUE
Signes centraux Signes périphériques Détresse respiratoire Agitation Somnolence Hallucinations Ophtalmoplégie Hyperthermie Ataxie Trémulations Crises convulsives Coma Hypotension Tachycardie, rarement bloc auriculo-ventriculaire Mydriase bilatérale et vision floue Sécheresse buccale Flush cutané Rétention aiguë d’urine Ralentissement du transit Mégarbane B Orphanet Mars 2003

10 CLINIQUE : EFFETS CARDIOVASCULAIRES
Tachycardie sinusale : le plus fréquent Elargissement des QRS par effet stabilisant de membrane Allongement PR et QT Au maximum bradycardie réfractaire à complexes élargis suivi d’asystolie ou troubles du rythme ventriculaire Hypotension par : Dépression de la contractilité myocardique  des résistances périphériques

11 ELARGISSEMENT DES QRS Prédictif du risque de convulsions et d’arythmie ventriculaire QRS 100 à 160 ms : convulsions dans 30 % des cas risque de troubles ventriculaires faibles 10 % QRS > 160 ms : troubles du rythmes ventriculaires fréquents : 50% Autres indices proposés : amplitude onde R en aVR, rapport R/S en aVR, déviation axiale droite … Boehnert MT NEJM 1985

12 CLINIQUE : EFFETS SUR SYSTEME NERVEUX CENTRAL
Coma peu profond (sauf si BZD), pas de signes de localisation, agitation, Σ pyramidal Coma profond, d’installation rapide : péjoratif Convulsions : précoces et généralisées Série de 316 patients (Starkey 1980) : coma dans 17% des cas mais dans 52% des TS finalement fatales Série de 338 patients (Callaham 1985) : crises convulsives dans 6,2% des cas

13 EXAMENS BIOLOGIQUES Dépistage en urgence mais
Faux positifs : phénothiazines, carbamazépines Faux négatifs : tétracycliques Concentrations plasmatiques : non disponibles en routine. Manque de sensibilité pour détecter les métabolites actifs Acidose souvent mixte

14 PRISE EN CHARGE Diminution de l’absorption Sels molaires de sodium
Traitement anti-arythmique Hypotension Arrêt cardiaque Complications système nerveux central Autres

15 DIMINUTION DE L’ABSORPTION
Non spécifique Lavage gastrique (Clin Toxicol 1997) Charbon activé 1 étude comparative lavage+CA versus CA seul dans intox ADT : pas de différence (Bosse J Emerg Med 1995)

16 SELS MOLAIRES DE SODIUM
Effets bénéfiques de l’utilisation du bicarbonate de sodium Étude de Hoffman sur 91 patients : Hypotension corrigée dans 96% des cas Élargissement des QRS corrigée dans 80% des cas Recommandation : 250 cc de bicarbonate molaire de sodium (84%º) en 30 minutes + 2gr KCl Action alcalinisante Hoffman JR Am J Emerg Med 1993

17 TRAITEMENT ANTI-ARYTHMIQUE
Traitements anti-arythmiques médicamenteux doivent être évités Contre-indication : majoration de la cardio-toxicité Classe Ia (quinidine, procaïnamide …) Classe Ic (flécaïne) Risque avec amiodarone (III) Β-bloquants (II) et Vérapamil (IV) non recommandés : majoration hypoTA Phénytoïne (Ib) possible mais discutée Sulfate de magnésium CEE en cas de TV ou FV

18 HYPOTENSION Remplissage vasculaire
Si échec : catécholamines avec effet α-adrénergique prédominant NA ou A Dobutamine : potentiellement arythmogène et peut majorer hypoTA par stimulation β2 périphérique Exploration hémodynamique : écho cœur ou cathétérisme

19 ARRET CARDIAQUE Prise en charge non spécifique MAIS :
Réanimation prolongée Succès tardifs possibles : cas rapportés après 3 et 5 heures Du fait du métabolisme et redistribution des tricycliques avec le temps : diminution des effets sur le myocarde

20 SYSTEME NERVEUX CENTRAL
Contre-indication du Flumazénil Traitement des convulsions : Souvent limitées Benzodiazépines +/- phénobarbital Intubation si coma

21 AUTRES TRAITEMENTS Inefficacité de l’épuration extra-rénale :
Volume de distribution important Forte liaison aux protéines Fab spécifiques anti-tricycliques Efficacité sur toxicité cardiaques dans modèles animaux Quantité très importante nécessaire Utilisation limitée par coût et toxicité rénale Assistance ventriculaire externe, ballon de contre-pulsion intra-aortique …

22 SURVEILLANCE Complications majeures : dans les 6 h après l’ingestion
Si ingestion > 6 h et asymptomatique : pas d’admission en réanimation Monitorage cardiaque +++ : jusqu’à 12 à 24 h après la normalisation de l’ECG

23 CONCLUSION Manque de preuves formelles pour PEC :
Petites séries chez l’homme Modèles animaux Risque pour enfants +++ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine +++ (Henry JA BMJ 1995) Taux de décès le plus faible comparé au nombre de prescriptions 2,02 par millions de prescriptions contre 34,14 pour les ADT Faible différence d’efficacité