Tolérance et régulation immunitaire

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1 Tolérance et régulation immunitaire
« Unité des fondements de la médecine » Tolérance et régulation immunitaire Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.: poste 6358 Courriel: 1

2 Définir la tolérance périphérique.
Objectifs Définir la tolérance centrale et décrire le processus de sélection thymique des lymphocytes T. Définir la tolérance périphérique. Décrire ce qu’est l’anergie et le rôle 190 de l’antigène CTLA-4. Décrire le développement et la fonction des lymphocytes T régulateurs. Décrire le rôle des cytokines dans la régulation des réactions immunitaires. 2 2

3 Immunorégulation Un équilibre entre l’activation et la suppression des cellules effectrices afin de maximiser l’efficacité de la réponse sans endommager l’hôte Activation (Immunité) Suppression (Tolérance) Auto-immunité Immunodéficience 3

4 La Tolérance Définition: Pourquoi:
Réponse immune spécifique qui se traduit par une absence de réactivité suite à l’exposition de lymphocytes à un antigène Tolérogène vs immunogène Pourquoi: Tolérance du soi Tous les individus devraient être tolérants à leurs propres antigènes Intolérance = auto-immunité 4

5 Les Antigènes Immunogène: Tolérogène:
Antigène qui induit l’activation des lymphocytes Tolérogène: Antigène qui induit la tolérance des lymphocytes Élimination – apoptose Suppression – anergie Ignorance – non réactive 5

6 Immunogène vs Tolérogène
Caractéristiques Favorise l’immunité Favorise la tolérance Forme physique Route d’administration Dose de l’antigène Gros, agrégats, complexe, apprêté de façon approprié Sous cutané ou intramusculaire Dose optimale soluble, sans agrégats, simple et petit, non-apprêté Oral ou, parfois, intraveineux Très grande ou petite dose 6

7 Tolérance en périphérie
Types de Tolérances Tolérance centrale Élimination des lymphocytes qui réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques primaires Thymus = cellules T Moelle osseuse = cellules B Tolérance en périphérie Élimination ou rendre anergique les lymphocytes qui réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques secondaires 7

8 Sélection Thymique des lymphocytes T
Éducation des lymphocytes T pour reconnaitre le CMH dans le thymus Génération d’un répertoire de spécificités aléatoire de RCT Les spécificités des RCT peuvent donc être : Inutile Qui ne reconnaît pas le CMH (Haplotype) Dangereux Qui reconnaissent des autoantigènes Utile Qui reconnaît l’haplotype, mais pas les autoantigènes [Unit name – Lecture title – Prof name] 8

9 Sélection Thymique des lymphocytes T (Suite)
Buts : Retenir les spécificités qui sont utiles Sélection positive Assure la survie des thymocytes avec des TCR qui reconnaissent des CMH du soi, mais pas les autoantigènes Éliminer les spécificités qui sont inutiles ou dangereuses Sélection négative Cause la mort des thymocytes qui ne reconnaissent pas le CMH du soi ou qui reconnaissent des autoantigènes [Unit name – Lecture title – Prof name] 9

10 Sélection Positive Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH II reçoivent un signal → CD8 off/CD4 on Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH I reçoivent un signal → CD8 on/CD4 off Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui ne reconnaissent pas le CMH I ou II reçoivent un signal → apoptose [Unit name – Lecture title – Prof name] 10

11 Sélection Négative par Autoantigènes
Lymphocyte T TCR A Lymphocyte T TCR B CPA + Autoantigène Survie Apoptose 11

12 Tolérance Centrale des Lymphocytes T
Zone médullaire Jonction cortico-médullaire Cortex Région sous-capsulaire Thymocytes immatures CD3-4-8- CD et CD3+4-8+ Thymocytes matures CD et CD3+4+8- Sélection positive par cellules dendritiques du cortex Sélection négative par cellules dendritiques medullaire 12

13 Tolérance Périphérique des Cellules T
Pourquoi est-ce nécessaire? Tous les autoantigènes ne sont pas exprimés dans le thymus Prévenir une réponse exagérée Contrôle de l’intensité de la réponse Minimiser les dommages à l’hôte 13

14 Activation vs Tolérance
CPA Lymphocyte T RCT CMH CD4 ou CD8 1 2 COSTIMULATION B7 CD28 CPA Lymphocyte T RCT CMH CD4 ou CD8 1 X CD28 Signaux = Activation Signal 1 seulement = Anergie 14

15 Signal de Co-Stimulation – B7
N’est pas normalement exprimé Expression induite par la réponse inflammatoire Plusieurs composantes bactériennes Activation des CPA Induis l’expression de IL-2 15

16 Suppression des Lymphocytes T Activés
CD28 élevé Lymphocyte T CTLA-4 faible CD28 bas Lymphocyte T activé - 2 Signal 1 + CTLA-4 élevé Liaison de CD28 par B7 B7 B7 L’absence du signal 2 abolit la réponse du lymphocyte T Co-stimulation induit CTLA-4 16

17 Les Lymphocytes T Régulateurs (Treg)
Les Treg sont cruciaux pour induire et maintenir la tolérance périphérique aux autoantigènes Ils peuvent aussi supprimer la réponse immune aux Antigènes tumoraux Alloantigènes Allergènes Antigènes microbiens Teff Treg Tolérance du soi Tolérance de transplantation Progression de tumeur Persistance microbienne Teff Treg Rejet de tumeur Immunité microbienne Autoimmunité Rejet de transplantation Allergie Teff Treg Tolérance de soi Immunocompétence

18 Treg naturelles – nTreg (CD4+ CD25+)
Types de Treg Treg naturelles – nTreg (CD4+ CD25+) Treg périphériques – aTreg (CD4+ CD25+) Treg qui sécretent IL-10 – Tr1 Treg qui sécretent TGF-β – Th3 [Unit name – Lecture title – Prof name]

19 Les nTreg et aTreg Se développe dans le thymus suite à l’exposition à des autoantigènes présentés par le CMH Attenue la réponse inflammatoire induite par les macrophages et cellules TH par un contact direct Un sous-groupe des nTreg survient en périphérie suite à l’exposition de cellules T naïves aux Ag aTreg [Unit name – Lecture title – Prof name] 19

20 Les Tr1 et Th3 Cellules CD25- induites en périphérie par l’exposition de cellules T naïves à des Ag en présence de IL-10 Peuvent être CD4 ou CD8 Surtout associée aux muqueuses Suppression de la réponse immunitaire par la production de cytokines Aucun contact n’est requis [Unit name – Lecture title – Prof name] 20

21 Les Cytokines Protéines solubles de faible poids moléculaire produites en réponse aux Ag Agissent par l’entremise de récepteurs cellulaires pour contrôler le type et l’amplitude des réponses immunes et inflammatoires Causent l’activation des macrophages et contrôlent la croissance et la différentiation des cellules T et B 21

22 Propriétés des Cytokines
Leurs sécrétions sont transitoires Puissantes en faibles quantités Une cytokine peut agir sur plusieurs types de cellules (pléiotropique) Plusieurs cytokines peuvent avoir le même effet fonctionnel (redondant) Les cytokines influencent la synthèse et l’action des autres cytokines 22

23 Propriétés des Cytokines (Suite)
L’action des cytokines peut être locale ou systémique Autocrin Agit sur la cellule même qui la produite Paracrin Agit sur une autre cellule à proximité Endocrin De grandes quantités sont relâchées dans la circulation et agissent à de grandes distances 23

24 Classes Fonctionnelles des Cytokines
Médiateurs et régulateurs de la réponse innée Produites par les macrophages activés et les cellules NK en réponse aux infections microbiennes Agissent principalement sur les cellules endothéliales et les leucocytes pour induire la réponse inflammatoire Médiateurs et régulateurs de la réponse acquise Produites principalement par les lymphocytes T en réponse à la reconnaissance spécifique d’Ag Incluent IL-2, IL-4, IL-5,, IL-13, IFN, TGF-β et TNF- β Stimulateurs d’hématopoïèse Stimulent la croissance et la différentiation des leucocytes

25 Rôle des Cytokines dans la Régulation
CPA Th Signal 1 Signal 2 Interprétation des signaux du pathogène induit la CPA à produire des signaux qui dirigent le développement du lymphocyte Th approprié Signal 3 Signal de polarisation de Th 25

26 Lymphocytes CD4+ Th1 et Th2
IL-12 induit leurs différentiation Cytokines produites: Interféron - Interleukin-2 Induite par pathogènes intracellulaires Cause l’activation des macrophages TH2 IL-4 induit leurs différentiation Cytokine Produites: Interleukin-4 Interleukin-5 Interleukin-13 Induite par pathogènes extracellulaire Cause l’activation des cellules B 26

27 Polarisation des Lymphocytes T CD4+
CPA IL-4 IL-12 + + TH1 TH2 T T Naïve CD4 IFN- IL-2 TNF IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 Boucles rétroactives 27