Comité d’élaboration PRÉSIDENT COMITÉ DE DIRECTION COMITÉ DE FORMATION

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2 Comité d’élaboration PRÉSIDENT COMITÉ DE DIRECTION COMITÉ DE FORMATION
Lawrence A. Leiter, Endocrinologie et métabolisme, Université de Toronto, Toronto COMITÉ DE DIRECTION Harpreet S. Bajaj, Endocrinologie et métabolisme, LMC Diabetes & Endocrinology, Brampton  C. Keith Bowering, Médecine interne, Université de l’Alberta, Edmonton  Alice Y. Y. Cheng, Endocrinologie et métabolisme, Université de Toronto, Toronto Jean-Marie Ekoé, Endocrinologie et métabolisme, Université de Montréal, Montréal  Pierre Filteau, Médecine générale, Saint-Marc-des-Carrières  Stewart B. Harris, Médecine familiale, Épidémiologie et biostatistique, Université Western, London  Ronald M. Goldenberg, Endocrinologie et métabolisme, LMC Diabetes & Endocrinology, Thornhill  Vincent C. Woo, Endocrinologie et métabolisme, Université du Manitoba, Winnipeg  Jean-François Yale, Endocrinologie et métabolisme, Université McGill, Montréal  COMITÉ DE FORMATION Carl Fournier, médecin de famille, Montréal Theodore J. Jablonski, médecin de famille, Calgary Kevin K. Saunders, médecin de famille, Winnipeg  Richard Ward, médecin de famille, Calgary

3 Divulgation du présentateur
Conférencier : [Nom du conférencier] Relations avec des intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche Bureau des conférenciers/honoraires Frais de consultation Autres Veuillez remplir vos informations sur les diapositives suivantes et prendre un moment pour les examiner avant de commencer la présentation.

4 Divulgation de soutien commercial
Ce programme de formation a été produit grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. sous forme de subvention à l’éducation. Ce programme de formation a été produit grâce au soutien non financier de Merck Canada Inc. sous forme de soutien logistique. Conflits d’intérêt potentiels : [Nom du conférencier] a reçu [des honoraires/des subventions, etc.] de Merck Canada Inc. Merck Canada Inc. tire profit des ventes des produits dont il sera question dans le cadre du programme : la sitagliptine (Januvia®), l’association sitagliptine/metformine (Janumet®).

5 Atténuation des sources potentielles de partialité
Ce programme de FMC communique des recommandations fondées sur des études documentaires formelles et structurées, et explicitement « fondée sur des données probantes ». Ce programme de FMC a été revu par des pairs et toutes les recommandations qui concernent la médecine clinique sont basées sur des données probantes acceptées par la profession, et toutes les recherches scientifiques mentionnées, rapportées ou utilisées dans le cadre de cette activité de FMC/DPC pour soutenir ou justifier les soins recommandés pour les patients sont conformes aux normes généralement reconnues.

6 Objectifs Après avoir suivi le programme, les participants pourront :
Déterminer les valeurs glycémiques cibles chez les patients atteints de DT2 Choisir un troisième antihyperglycémiant de façon appropriée chez les patients dont la maîtrise glycémique est inadéquate avec la metformine en association avec une sulfonylurée Formuler des stratégies pour améliorer l’observance chez les patients recevant plusieurs médicaments Reconnaître et prendre en charge les effets secondaires associés aux antihyperglycémiants

7 Cas 1 Homme de 55 ans, enseignant à temps plein
Durée du DT2 : 8 ans sans complications connues IMC : 32 kg/m² (augmentation de 4 kg au cours de la dernière année) TA : 135/85 mmHg RC : 84 bpm Mode de vie sédentaire N’est pas heureux de « prendre toutes ces pilules » Médicaments Metformine à 1 000 mg 2 f.p.j. Prescription d’une SU 2 f.p.j. Statine IECA AAS IPP Antidépresseur Analyses de laboratoire HbA1c = 7,9 % GPJ = 8,4 mmol/L DFGe = 75 mL/min/1,73 m2 Rapport albumine/créatinine normal Valeurs lipidiques cibles atteintes Notes du conférencier Revoir les antécédents du patient.

8 Cas 1 Quel taux cible de HbA1c viseriez-vous pour ce patient?

9 Individualisation des taux d’HbA1c cibles
≤ 7 % > 7 % 7 % Envisager une cible de 7,1 % à 8,5 % en présence des caractéristiques suivantes : Un taux d’HbA1c cible de ≤ 6,5 % peut être envisagé chez certains patients atteints de diabète de type 2 afin de réduire davantage le risque de néphropathie et de rétinopathie, qui doit être soupesé avec le risque d’hypoglycémie Majorité des patients atteints de diabète de type 1 ou 2 Espérance de vie limitée Haut niveau de dépendance fonctionnelle Coronaropathie étendue liée à un risque élevé d’événements ischémiques Comorbidités multiples Antécédents d’épisodes récurrents d’hypoglycémie grave Manque de connaissance à propos de l’hypoglycémie Diabète de longue date pour lequel il est di‰fficile d’atteindre un taux d’HbA1c ≤ 7 % malgré des doses effi‰caces de nombreux antihyperglycémiants, y compris un traitement intensif à base d’insuline basale en bolus Notes du conférencier Une maîtrise énergique de la glycémie, qui permet d’abaisser le taux d’HbA1C à 7 %, offre d’excellents avantages relativement aux complications microvasculaires et, lorsqu’elle est obtenue à un stade précoce de la maladie, elle peut également avoir des bienfaits macrovasculaires importants, surtout dans le cadre d’une approche thérapeutique multifactorielle. Une maîtrise plus énergique de la glycémie, qui permet d’atteindre un taux d’HbA1C de 6,5 %, peut être visée chez les patients atteints de diabète depuis peu, sans signe de MCV importante et ayant une plus longue espérance de vie, pour autant que cela n’entraîne pas une augmentation notable de l’hypoglycémie. Un taux cible d’HbA1C de 8,5 % peut être plus approprié chez les patients dont l’espérance de vie est limitée, ayant une grande dépendance fonctionnelle, des antécédents d’hypoglycémie grave ainsi que des comorbidités à un stade avancé et qui sont incapables d’atteindre les valeurs glycémiques cibles établies malgré l’intensification du traitement. Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète, Can J Diabetes, 37, 2013, p. S31-S34.

10 Cas 1 Quelles autres mesures pourriez-vous envisager avant d’ajouter un autre antihyperglycémiant?

11 Cas 1 (suite) En réponse à une question, le patient révèle qu’il travaille tard et oublie parfois de prendre sa dose du soir de metformine et de SU. Un pharmacien, qui est aussi un éducateur en diabète, examine son régime alimentaire et lui fournit des emballages favorisant l’observance thérapeutique. Un kinésiologue qui travaille dans votre équipe vous suggère de « prescrire de l’exercice » au patient. Il revient après trois mois et son taux d’HbA1c s’est amélioré, celui-ci se situant à 7,4 %.

12 Cas 1 Ajouteriez-vous un troisième antihyperglycémiant? Le cas échéant, qu’ajouteriez-vous?

13 M O D E V I AU MOMENT DU DIAGNOSTIC DU DIABÈTE DE TYPE 2
Mettre en œuvre les mesures portant sur le changement du mode de vie (thérapie nutritionnelle et activité physique) ± metformine M O D E V I HbA1c < 8,5 % HbA1c ≥ 8,5 % Hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique Si la valeur glycémique cible n’est pas atteinte (2 à 3 mois) Instaurer la prise de metformine immédiatement Envisager un traitement d’association initial avec un autre antihyperglycémiant Instaurer un traitement par l’insuline ± la metformine Instaurer/augmenter la prise de metformine Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes Ajouter le médicament qui convient le mieux en tenant compte de ce qui suit : CARACTÉRISTIQUES DU PATIENT CHOIX DU MÉDICAMENT Priorité : maladie cardiovasculaire clinique. Inhibiteur du SGLT2 ayant un bénéfice cardiovasculaire démontré • Degré d’hyperglycémie • Risque d’hypoglycémie • Excès de poids ou obésité • Maladie cardiovasculaire ou multiples facteurs de risque • Affections concomitantes (rénales, cardiaques, hépatiques) • Préférences et accès au traitement • Prendre en compte l’abaissement relatif de l’HbA1c • Rares hypoglycémies • Perte de poids ou sans effet sur le poids • Résultats cardiovasculaires • Voir les considérations thérapeutiques, prendre en compte le DFGe • Voir la colonne indiquant le coût, considérer l’accès Notes du conférencier Un traitement par metformine peut être instauré au moment du diagnostic. Passer à un seuil de 8,5 %. L’instauration immédiate d’un traitement par metformine est une option. Le concept de la personnalisation du traitement repose sur les caractéristiques des patients et des agents thérapeutiques. Aussi, la prochaine figure présente les caractéristiques des agents thérapeutiques... Voir diapo suivante

14 Cible glycémique non atteinte
D E V I Ajouter la classe de médicament qui convient le mieux au patient (médicaments énumérés en ordre alphabétique en anglais) Classe Réduction relative du taux d’HbA1c Hypo- glycémie Poids Effet cardiovasculaire Démontré lors d’un essai clinique Autres considérations thérapeutiques Coût Inhibiteur de l’alpha- glucosidase (acarbose)  Rare Sans effet à  Amélioration du contrôle postprandial, effets gastro-intestinaux indésirables. $$ Incrétines inhibiteurs de la DPP-4 Agonistes des récepteurs GLP-1R   à  Sans effet à  Sans effet (alo,saxa, sita) Sans effet (lixi) Attention à la saxagliptine en cas d’insuffisance cardiaque. Effets gastro-intestinaux indésirables. $$$ $$$$ Insuline  Oui  Sans effet (glar) Pas de dose maximale, schémas posologiques souples. $-$$$$ Sécrétagogue de l’insuline : Méglitinides Sulfonylurées  Moins d’hypoglycémies en cas de repas manqués, mais exige généralement un schéma posologique prévoyant trois ou quatre doses pas jour. Le gliclazide et le glimépiride causent moins d’hypoglycémies que le glyburide. $ Inhibiteurs du SGLT2 Supériorité (empa chez les patients atteints de diabète de type 2 et de MCV cliniques) Infections génitales ou urinaires, hypotension, modifications du LDL-C en fonction de la dose, à surveiller en cas de dysfonction rénale ou de prise de diurétiques de l’anse, ne pas utiliser la dapagliflozine en cas de cancer de la vessie, rares cas d’acidocétose diabétique (peut survenir en l’absence d’hyperglycémie). Thiazolidinédiones ICC, oedème, fractures, rares cas de cancer de la vessie (pioglitazone), controverse relative aux effets cardiovasculaires (rosiglitazone), 6-12 semaines nécessaires avant l’obtention de l’effet maximal. Médicament anti-obésité (orlistat) Aucun alo=alogliptine; empa=empagliflozine; glar=glargine; lixi=lixisenatide; saxa=saxagliptine; sita=sitagliptine Notes du conférencier Concept de baisse RELATIVE du taux d’HbA1C – non absolu Concept de considérations RELATIVES des coûts Changement pour atteindre les valeurs cibles sur une période de 3 à 6 mois Cible glycémique non atteinte Ajouter un médicament d’une autre classe • Ajouter/intensifier l’insulinothérapie Procéder à des ajustements en temps opportun en vue d’atteindre le taux d’HbA1c cible dans un délai de 3 à 6 mois Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète, Can J Diabetes, 40, 2016, p

15 Cas 1 Discutez des avantages et des inconvénients des différents antihyperglycémiants. Notes du conférencier Compte tenu des nombreuses possibilités de modifier la médication antidiabétique des patients, cette question permet précisément à l'animateur d’orienter la discussion en fonction des intérêts du groupe et des pratiques actuelles. L'animateur doit également tenir compte des changements évolutifs apportés aux recommandations des lignes directrices, de la disponibilité de nouveaux antihyperglycémiants et des modifications apportées aux indications. Une diapositive présentant les avantages et les inconvénients de certaines options possibles visant à modifier le plan de traitement d'un patient au moyen d’un antihyperglycémiant est fournie à la section des diapositives supplémentaires.

16 Différence moyenne du taux d’HbA1c (ATF – BTC)
L’association à teneur fixe est associée à une amélioration de la maîtrise glycémique Diƒfférence moyenne du taux d’HbA1c (IC à 95 %) Taux d’HbA1c de référence Étude Poids (%) Blonde L. et coll. 2003 -0,53 % (-0,80 à -0,26) 28,0 % 9,1 à 9,2 % Thayer S. et coll. 2010 -0,31 % (-0,66 à -0,04) 22,7 % 8,0 à 8,1 % Thayer S. et coll. 2010 -0,45 % (-0,77 à -0,13) 24,7 % 7,3 à 7,8 % Duckworth W. et coll. 2003 -0,60 % (-0,97 à -0,23) 21,4 % 8,3 % Raptis A.E. et coll. 1990 -2,30 % (-3,65 à -1,00) 3,2 % 10,6 % Notes du conférencier Il s’agissait d’une analyse systématique et d’une méta-analyse comparant les effets des associations à teneurs fixes (ATF) et d’une bithérapie coadministrée (BTC) sur le taux d’HbA1C et sur l’observance thérapeutique de personnes atteintes de diabète de type 2. Dix articles répondaient aux critères d’inclusion. La taille totale de l’échantillon était de 70 573 patients. Le graphique en forêt montre la différence du taux d’HbA1C entre les patients atteints de diabète de type 2 recevant une ATF et ceux traités à l’aide d’une BTC. Les taux d’HbA1C étaient significativement inférieurs chez les patients recevant une ATF. L’écart moyen du taux d’HbA1C entre les deux groupes était de -0,53 % (IC à 95 %) -0,78 à -0,28; (p < 0,0001). Remarque : L’une des faiblesses de cette analyse est le fait qu’elle comprenait des études effectuées auprès de patients présentant des caractéristiques très différentes (p. ex., taux initial d’HbA1C variant d’environ 7,1 à environ 10,5). Ce n’est pas montré ici, mais le même article indiquait également que l’observance thérapeutique (ratio de possession de médicaments en tant que paramètre de substitution) était considérablement plus élevée chez les patients recevant une ATF que chez les patients recevant la BTC. Blonde, L. (2003) a comparé une ATF glyburide-metformine au glyburide coadministré avec la metformine. Thayer, S. (2010) a comparé le remplacement d’une thiazolidinedione ou une sulfonylurée en monothérapie ou en bithérapie par une ATF rosiglitazone-glimépiride. Duckworth (2003) a comparé le remplacement d’une sulfonylurée administrée conjointement avec la metformine par une ATF glyburide-metformine. Raptis (1990) a comparé le glibenclamide ou une ATF glibenclamide-phenformine à des ATF à base de gliclazide, de chlorpropamide ou de biguanides. Dans l’ensemble -0,53 % (-0,78 à -0,28) 100 % -4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0,5 Différence moyenne du taux d’HbA1c (ATF – BTC) Favorise l’ATF p < 0,0001 BTC = bithérapie coadministrée; ATF = association à teneur fixe Tiré de Han S. et coll., Curr Med Res Opin, 2012; 28(6):

17 Variation du taux d’HbA1c vs PBO Risque d’hypoglycémie vs PBO (RC)
Méta-analyse en réseau – Tableau comparant les différentes classes d’antihyperglycémiants comme traitement d’appoint associant la metformine et une sulfonylurée Variation du taux d’HbA1c vs PBO (%) Variation du poids vs PBO (kg) Variation de la TAS (mmHg) Risque d’hypoglycémie vs PBO (RC) Inhibiteurs de la DPP-4 -0,68* N.S. 2,99* Agonistes des récepteurs du GLP-1 -1,07* -1,14* 3,26* Inhibiteurs du SGLT-2 -0,86* -1,71* -3,73* 3,12* TZD -0,93* +3,62* 2,64* Insuline : basale -1,08* +2,63* 5,61* Insuline : prémélangée -1,30* +3,98* 11,62* Insuline : en bolus -1,54* +5,69* 38,90* Notes du conférencier Les résultats de cette méta-analyse en réseau indiquent une hausse de l’efficacité et une réduction du risque d’hypoglycémie lorsque diverses classes d’antihyperglycémiants sont ajoutées à un traitement de fond au moyen de la metformine et d’une sulfonylurée. L’insuline a permis d’obtenir les réductions les plus marquées des taux d’HbA1c, mais elle a également été associée à la prise de poids la plus importante et au risque d’hypoglycémie le plus élevé. Les inhibiteurs de la DPP-4, les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT-2 se sont tous révélés efficaces pour réduire les taux d’HbA1c, mais ces agents étaient associés à un risque beaucoup moins élevé d’hypoglycémie. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT-2 ont entraîné une perte de poids significative et les inhibiteurs du SGLT-2 ont permis de réduire considérablement la tension artérielle. * Significatif vs placebo; N.S. = non significatif vs placebo Lozano-Ortega, G. et coll., Network Meta-analysis of Treatments for Type 2 Diabetes Mellitus following Failure with Metformin + Sulfonylurea. Résumé 1266-P. Données présentées dans le cadre des 75e séances scientifiques de l’American Diabetes Association, du 5 au 9 juin 2015, Boston, Massachusetts.

18 Études cliniques contrôlées par placebo portant sur les inhibiteurs du SGLT-2 comme traitement d’appoint à la metformine + SU Canagliflozine (CANA) Dapagliflozine (DAPA) Empagliflozine (EMPA) Association MET + SU 26 semaines HbA1c initial ~8,1 % Association MET + SU 24 semaines HbA1c initial ~8,2 % Association MET + SU 24 semaines HbA1c initial ~8,1 % 0,4 CANA  mg 1 f.p.j. N = 155 CANA  mg 1 f.p.j. N = 152 DAPA 10 mg 1 f.p.j. N = 109 EMPA 10 mg 1 f.p.j. N = 225 EMPA 25 mg 1 f.p.j. N = 216 PBO N = 150 0,2 PBO N = 109 PBO N = 225 0,0 -0,2 -0,13 -0,17 -0,17 -0,4 Variations du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%) -0,6 -0,8 -0,77† -0,82† -1,0 -0,85† -0,86‡ Notes à l’intention du conférencier Cette diapositive montre que le taux d’HbA1c change lorsqu’un inhibiteur du SGLT-2 est ajouté à un traitement de fond à base de metformine et de sulfonylurée. Comme il ne s’agit pas de données issues d’études comparatives, des comparaisons ne peuvent être établies en raison des différences entre les protocoles des études, les durées de ces dernières et les populations de patients. Remarque : Étude clinique sur la canagliflozine : Des patients atteints de diabète de type 2 traités avec la metformine et une sulfonylurée ont été répartis au hasard pour recevoir la canagliflozine à 100 mg (n = 157) ou à 300 mg (n = 156) ou un placebo (n = 156) une fois par jour pendant 26 semaines, dans le cadre de l’étude principale, et pendant 26 semaines, dans le cadre d’une étude de prolongation. Le paramètre principal correspondait à la variation du taux d’HbA1c constaté à la semaine 26 par rapport aux valeurs initiales. Le taux d’HbA1c a été réduit de façon marquée avec la canagliflozine à 100 mg et à 300 mg, comparativement au placebo, à la semaine 26 (p < 0,001); ces réductions ont été maintenues jusqu’à la semaine 52 (-0,74 %, -0,96 % et 0,01 %). Les deux doses de canagliflozine ont entraîné une réduction du poids corporel, comparativement au placebo, à la semaine 26 (p < 0,001) et à la semaine 52. Les sujets traités avec la canagliflozine ont été plus nombreux à présenter au moins un épisode d’hypoglycémie, comparativement à ceux ayant reçu le placebo, mais le nombre de sujets ayant des épisodes d’hypoglycémie grave était très faible (≤ 1 par groupe)1,2. [Précisons qu’aucune valeur de p pour les épisodes d’hypoglycémie n’a été fournie.] Étude clinique sur la dapagliflozine : Dans cette étude, les patients recevant l’association metformine + sulfonylurée ont été répartis au hasard pour recevoir la dapagliflozine à 10 mg/jour (n = 109) ou un placebo (n = 109) pendant 24 semaines. Le paramètre principal était la variation du taux d’HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 24. L’analyse du paramètre principal a montré que le taux d’HbA1c s’est amélioré de façon significative avec la dapagliflozine, comparativement au placebo (p < 0,0001). Une diminution importante du poids corporel a également été observée avec la dapagliflozine (p < 0,0001). Les patients traités avec la dapagliflozine ont été beaucoup plus nombreux que ceux ayant reçu le placebo à présenter des épisodes d’hypoglycémie (p = 0,02)3. Étude clinique sur l’empagliflozine : Des patients dont la glycémie était non maîtrisé de façon adéquate au moyen de la metformine et d’une sulfonylurée ont été répartis au hasard pour recevoir, pendant 24 semaines, un comprimé d’empagliflozine à 10 mg (n = 225) ou à 25 mg (n = 216) 1 fois par jour, ou un placebo (n = 225). Le paramètre principal était la variation du taux d’HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 24. Les résultats de l’analyse du paramètre principal ont montré que la variation moyenne ajustée du taux d’HbA1c était nettement plus marquée avec l’empagliflozine qu’avec le placebo (p < 0,001 pour les deux groupes). L’empagliflozine a également entraîné une réduction significative du poids corporel, comparativement au placebo4. -1,06† -1,2 -1,4 Δ du poids (kg) : Hypoglycémie (%) : -2,1† 25,8 -2,6† 30,1 -0,7 15,4 -2,7‡ 12,8* -0,6 3,7 -2,2* 16,1 -2,4* 11,5 -0,4 8,4 Inhibiteurs du SGLT-2 : inhibiteurs du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2; MET : metformine; SU : sulfonylurée; HbA1c : hémoglobine glycosylée; PBO : placebo *P<0,05 vs PBO; †P<0,001 vs PBO; ‡P<0,0001 vs PBO Wilding, J. et coll., Int J Clin Pract, 67, 2013, p Wildin,g J. et coll., ADA 2012, résumé 1022-P. Matthaei, S. et coll., Diabetes Care, 38, 2015, p Haring, H.U. et coll., Diabetes Care, 36, 2013, p 18

19 Cas 1 Quels effets secondaires le patient pourrait-il éprouver avec son nouveau régime thérapeutique, et comment les prendriez-vous en charge avec lui?

20 ACARBOSE EFFETS INDÉSIRABLES GASTRO-INTESTINAUX
Ajuster progressivement la dose

21 INHIBITEURS DE LA DPP-4 ÉVÉNEMENTS CARDIOVASCULAIRES MAJEURS (ÉCVM) ET INSUFFISANCE CARDIAQUE (IC) Rassurer le patient L'alogliptine (EXAMINE), la saxagliptine (SAVOR) et la sitagliptine (TECOS) n’ont pas eu d’effet sur les ÉCVM L'alogliptine et la sitagliptine n'ont pas eu d'effet sur l'IC La saxagliptine a entraîné une augmentation du risque d'IC (SAVOR); elle doit donc être administrée avec prudence aux patients qui souffrent d'IC. TROUBLES PANCRÉATIQUES Rassurer le patient et discuter Publication de l’AEM et énoncé de position de l’ADA/l’EASD/la FID: Les cas de pancréatite ont été peu fréquents et ceux de cancer du pancréas, rares dans les populations des études SAVOR, EXAMINE et TECOS Ne pas prescrire ces agents si le patient a des antécédents de pancréatite Notes du conférencier Insuffisance cardiaque Bien que les trois inhibiteurs de la DPP-4 étaient non inférieurs au placebo en ce qui a trait au paramètre principal, on a observé certaines différences dans les taux d’hospitalisation en raison d’insuffisance cardiaque (HIC). On a d'abord fait état des préoccupations soulevées par les taux d'HIC dans le cadre de l'étude SAVOR-TIMI 53. Cependant, une analyse subséquente a indiqué que, même chez les patients présentant un risque élevé d’HIC, le risque d’événements du paramètre principal et des paramètres secondaires était semblable dans les deux groupes de traitement. Le groupe de recherche de l'étude l'EXAMINE a effectué une analyse a posteriori à l'aide d'un paramètre exploratoire élargi d’ÉCVM. Les résultats de cette étude ont indiqué que les taux d’hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque étaient numériquement plus élevés (mais non significatifs) chez les personnes traitées avec l’alogliptine que chez celles recevant le placebo, et ce, malgré des taux d’événements du paramètre principal comparables. Les résultats du groupe de recherche de l'étude TECOS, qui n'ont pas encore été publiés, n’ont révélé aucune différence statistiquement significative entre les groupes placebo et sitagliptine après l'ajustement en fonction des antécédents d’insuffisance cardiaque au début de l’étude. Voici quelques raisons évoquées afin d'expliquer les taux d’hospitalisation en raison de signes d’insuffisance cardiaque : Effet du hasard Différences chez les patients inscrits aux études Différences dans les traitements de fond dispensés Variation dans la définition des événements d’insuffisance cardiaque entre les études Différences pharmacologiques intrinsèques entre les inhibiteurs de la DPP-4 Inquiétudes relatives aux troubles du pancréas En juin 2013, l’ADA/l’EASD/la FID ont publié la prise de position commune suivante : « Pour le moment, les données sont insuffisantes pour modifier les recommandations thérapeutiques actuelles. » En juillet 2013, l'Agence européenne des médicaments (AEM) a publié la déclaration suivante : « … les résultats de l'étude de Butler et ses collaborateurs ne sont pas considérés comme étant un nouveau signal d'alarme en ce qui concerne l'innocuité pancréatique … et « Cependant, en raison du mode d'action, certaines incertitudes subsistent en ce qui a trait à l'innocuité pancréatique à long terme de ces produits. » Il est important d’insister sur le fait que, dans les trois études sur l’innocuité cardiovasculaire des inhibiteurs de la DPP-4, les pancréatites ont été peu fréquentes et les cancers du pancréas, rares. De plus, bien qu’on ait observé un déséquilibre numérique des incidences de la pancréatite et du cancer du pancréas chez les patients recevant le placebo comparativement à ceux traités avec le médicament, le déséquilibre des incidences de la pancréatite allait dans un sens différent de celui des incidences du cancer du pancréas.

22 AGONISTE DES RÉCEPTEURS DU GLP-1
EFFETS INDÉSIRABLES GASTRO-INTESTINAUX Réduire la dose de metformine Augmenter graduellement la dose Réduire les portions aux repas et la consommation de matières grasses Rassurer le patient en l’informant que les troubles gastro-intestinaux sont transitoires TROUBLES ENDOCRINIENS Des cas de cancer médullaire de la thyroïde ont été observés chez les rongeurs Non observés chez les singes ni chez l’humain Aucune autre anomalie de la thyroïde n’a été signalée À proscrire si le patient a des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde et chez un patient présentant une néoplasie endocrinienne multiple de type 2 TROUBLES PANCRÉATIQUES Rassurer le patient et discuter Publication d’une prise de position commune de l’AEM et de l’ADA/l’EASD/la FID Selon les résultats de l’étude ELIXA, le nombre et le pourcentage de pancréatites et de cancers du pancréas étaient moins élevés dans le groupe recevant le traitement que dans le groupe placebo. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont à proscrire si le patient a des antécédents de pancréatite. ÉVÉNEMENTS CARDIOVASCULAIRES MAJEURS (ÉCVM) ET INSUFFISANCE CARDIAQUE (IC) Les résultats de l’étude ELIXA sont neutres pour ce qui est du taux d’ÉCVM et des hospitalisations en raison d’une insuffisance cardiaque. Notes du conférencier Inquiétudes relatives aux troubles du pancréas En juin 2013, l’ADA/l’EASD/la FID ont publié la prise de position commune suivante : « Pour le moment, les données sont insuffisantes pour modifier les recommandations thérapeutiques actuelles. » En juillet 2013, l'Agence européenne des médicaments (AEM) a publié la déclaration suivante : « … les résultats de l'étude de Butler et ses collaborateurs ne sont pas considérés comme étant un nouveau signal d'alarme en ce qui concerne l'innocuité pancréatique … et « Cependant, en raison du mode d'action, certaines incertitudes subsistent en ce qui a trait à l'innocuité pancréatique à long terme de ces produits. » Selon les résultats de l’étude ELIXA, le nombre et le pourcentage de pancréatites et de cancers du pancréas étaient moins élevés dans le groupe recevant le lixisénatide que dans le groupe placebo. En ce qui concerne la pancréatite : 8 (0,3 %) dans le groupe placebo; 5 (0,2 %) dans le groupe lixisénatide. En ce qui concerne le cancer du pancréas : 9 (0,3 %) dans le groupe placebo; < 0,1 % dans le groupe lixisénatide.

23 METFORMINE EFFETS INDÉSIRABLES GASTRO-INTESTINAUX
Prendre en mangeant (pendant un repas) Essayer différentes marques/formulations de metformine ou faire passer le patient à un inhibiteur de la DPP-4 offert sous forme d’association à teneurs fixes avec la metformine Réduire progressivement la dose et continuer de l’utiliser si le patient tolère bien une dose réduite Ne pas dépasser ou mg/jour Ajouter un deuxième agent avant d’avoir recours à la dose maximale

24 INHIBITEURS DU SGLT-2 MYCOSES GÉNITALES (MG) HYPOTENSION CANCER
Rassurer le patient Les MG sont rares, elles sont plus fréquentes chez la femme, elles sont habituellement d’intensité légère à modérée et peuvent être traitées facilement. La plupart des personnes qui présentent une MG n’ont qu’un seul épisode. Prescrire de façon proactive (crème ou fluconazole) Encourager une bonne hygiène génitale À proscrire si la mycose génitale réapparaît PROFIL LIPIDIQUE Légère augmentation du taux de LDL-C d’environ 0,1 à 0,2 mmol/L en moyenne – dépend de la dose Rassurer le patient en lui précisant que le taux de HDL-C augmente également Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, l’empagliflozine s’est révélée plus efficace pour réduire les ÉCVM et la mortalité CV chez les patients atteints d’une maladie CV établie. Les études à long terme en cours fourniront de plus amples renseignements à cet égard. POLYURIE/POLLAKIURIE Survient chez 3 à 6 % des patients Rassurer le patient en précisant que la polyurie/pollakiurie peuvent être transitoires Envisager de diminuer la dose de diurétique ou d’abandonner le traitement, car il pourrait ne pas être nécessaire Éviter la consommation d’alcool et de café ACIDOCÉTOSE DIABÉTIQUE Rare (≤ 0,1 %), généralement associée à des maladies graves, à une restriction alimentaire (consommation faible ou réduite de glucides) ou à une diminution inappropriée de l’insuline. Peut avoir une corrélation avec l’euglycémie La plupart des cas sont diagnostiqués chez les patients traités avec de l’insuline; certains d’entre eux présentaient un diabète de type 1 ou un diabète auto-immun latent méconnu HYPOTENSION Envisager de réduire la dose de l’antihypertenseur (commencer par le diurétique, si le patient en prend un) si les valeurs de la tension artérielle sont inférieures à la normale ou si le patient présente une déplétion du volume Réduire la dose, car la survenue de l’hypotension peut être liée à la dose Si le patient présente des maladies concomitantes, cesser temporairement (SADMANS) CANCER Déséquilibre dans les ratios (10:1) de cas de cancer de la vessie dans les études sur la dapagliflozine N’a pu être observé avec d’autres inhibiteurs du SGLT-2 La plupart des cancers de la vessie ont été diagnostiqués chez des patients qui présentaient une hématurie au début de l’étude La dapagliflozine est contre-indiquée chez les personnes ayant des antécédents de cancer de la vessie INFECTIONS URINAIRES (IU) Rassurer le patient Les analyses de données regroupées font état de taux de 20 à 30 % plus élevés, comparativement au placebo Plus fréquentes chez la femme; elles sont d’intensité légère ou modérée La plupart des personnes qui présentent une IU n’ont qu’un seul épisode. FRACTURES Rares cas de fractures avec la canagliflozine Taux de fractures plus élevés : peut être attribuable en partie à un plus grand nombre de chutes liées à l’hypotension Réduction de la densité minérale osseuse : peut être attribuable en partie à une perte de poids L’augmentation des taux de phosphates et de parathormone (PTH) peut également être un facteur contributif Aucune augmentation n’a été signalée dans le cadre de l’étude EMPA-REG OUTCOME

25 SULFONYLURÉES HYPOGLYCÉMIE
Passer à une incrétine ou à un inhibiteur du SGLT-2, si possible Faire des recommandations ou suggérer au patient de se renseigner sur l’alimentation, l’activité physique et la consommation d’alcool Si le traitement par sulfonylurées se poursuit : Réduire la dose Utiliser le gliclazide ou le glimépiride le matin (discuter de l’heure exacte avec le patient) plutôt que le glyburide Utiliser le répaglinide si le patient saute des repas Surveiller le DFGe Réduire la dose ou cesser l’administration si le patient devient malade GAIN PONDÉRAL Changements dans les habitudes de vie Passer à l’un des médicaments suivants, si possible : Acarbose Inhibiteurs de la DPP-4 Agoniste des récepteurs du GLP-1 Inhibiteurs du SGLT-2 Afin de prévenir l’hypoglycémie : Prescrire du gliclazide plutôt que du glyburide Prescrire du répaglinide si le patient saute des repas

26 THIAZOLIDINEDIONES TROUBLES CARDIOVASCULAIRES (IM)
Pas de problème avec la pioglitazone La pioglitazone pourrait réduire le risque d’accident vasculaire cérébral et de revascularisation Ne font pas l’unanimité Toutes les méta-analyses n’en ont pas fait la preuve Les essais comparatifs à répartition aléatoire n’en ont pas fait la preuve INSUFFISANCE CARDIAQUE (IC) L’emploi de la rosiglitazone et de la pioglitazone a été associé à un risque au moins 2 fois plus élevé d’IC ŒDÈME Passer à une autre classe d’antihyperglycémiant À éviter chez le patient ayant des antécédents d’ICC Éviter de les associer à l’insuline, cette dernière causant des œdèmes de façon plus marquée Instaurer un traitement par diurétique d’épargne potassique TUMEURS (CANCER DE LA VESSIE) Rares Bien que certaines études observationnelles aient soulevé des inquiétudes à cet effet, l’ADA a indiqué dans l’une de ses déclarations qu’il n’y avait pas de relation de cause à effet Selon la FDA, les thiazolidinediones sont sans danger, sauf chez les patients ayant des antécédents (familiaux) de cancer de la vessie PAS de problème avec la rosiglitazone FRACTURES Des données montrent que les thiazolidinediones doubleraient le risque de fractures après 3 ans d’utilisation (cet effet de classe s’explique par leur mode d’action) Passer à une autre classe d’antihyperglycémiant Prendre note que la DMO ne permet pas de prévoir les fractures GAIN PONDÉRAL Encourager l’adoption d’habitudes de vie saines Réduire la dose Éviter de les associer avec l’insuline, cette dernière causant un gain pondéral de façon plus marquée Passer à l’acarbose, à un inhibiteur de la DPP-4, à un agoniste des récepteurs de la GLP-1 ou à un inhibiteur du SGLT-2, si possible

27 NOUVEAUX AGENTS ET ASSOCIATIONS SULFONYLURÉES/INSULINE
HYPOGLYCÉMIE Envisager de réduire la dose de sulfonylurée ou d’insuline à l’ajout d’un inhibiteur de la DPP-4, d’un agoniste des récepteurs de la GLP-1 ou d’un inhibiteur du SGLT-2 si le taux d’ HbA1c n’est pas très élevé Reconnaître la variabilité de la glycémie et éduquer les patients à ce sujet SULFONYLURÉES, INSULINE ET CONDUITE AUTOMOBILE HYPOGLYCÉMIE Envisager de passer à une autre classe d’antihyperglycémiant Recommander au patient de : Mesurer sa glycémie avant de conduire un véhicule et, en cas de long trajet, le refaire toutes les 4 heures Garder un glucomètre et une source de glucides à portée de la main NE PAS conduire si la glycémie est sous 5,0 mmol/L Arrêter sur l’accotement en cas de symptômes d’hypoglycémie NE PAS conduire pendant une heure après une crise d’hypoglycémie, même légère

28 Antihyperglycémiants et fonction rénale
< 15 5 15 à 29 4 30 à 59 3 ≥ 90 1 60 à 89 2 Stades de la MRC DFGe (mL/min/1,73 m2) 25 Acarbose 30 60 Metformine 50 6,25 mg 12,5 mg Alogliptine 15 Linagliptine 2,5 mg Saxagliptine 25 mg 50 mg Sitagliptine Exénatide (2 f.p.j./1 f.p.s.) Albiglutide Dulaglutide Liraglutide† Gliclazide/glimépiride Glyburide Répaglinide 45 60* Canagliflozine Dapagliflozine Empagliflozine Thiazolidinédiones Contre-indiqué Non recommandé À administrer avec prudence ou en réduisant la posologie Aucun ajustement posologique n’est recommandé, mais une surveillance étroite de la fonction rénale est requise Sécuritaire Ne pas amorcer si le DFG < 60 mL/min/1,73 m2 Inhibiteurs du SGLT-2 Sécrétagogues de l’insuline Agonistes des récepteurs du GLP-1 Inhibiteurs de la DPP-4 Biguanide Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase 100 mg 10 ou 25 mg † Conformément à la monographie de Saxenda®, novembre 2015. D’après les monographies de produit, en date de novembre 2015; Harper, W. et coll., Can J Diabetes, 39, 2015, p. 

29 CRAINTES AU SUJET DE LA PRISE EN CHARGE ÉNERGIQUE DE LA GLYCÉMIE ET LA MORTALITÉ
Il a été démontré qu’une prise en charge énergique de la glycémie réduit les complications microvasculaires et, en particulier, de neuropathie Les lignes directrices proposent une prise en charge énergique de la glycémie pour atteindre un taux d’ HbA1c: ≤ 6,5 % en l’absence de prédisposition à l’hypoglycémie afin de réduire les complications microvasculaires ≤ 7,0 % chez la plupart des patients 7,1 à 8,5 % chez les patients dont l’espérance de vie est limitée, qui présentent une forme avancée de coronaropathie et qui sont exposés à un risque élevé d’événement ischémique ou d’hypoglycémie grave récidivante Les résultats d’une étude (ACCORD) ont indiqué une augmentation de la mortalité CV et de la mortalité totale chez les patients répartis au hasard pour recevoir un antihyperglycémiant énergique, mais ce risque n’a été observé que chez ceux n’ayant pas atteint un taux d’HbA1c ≤ 7,0 % et il n’a pas été mis en évidence dans la méta-analyse. Réduction des infarctus du myocarde également démontrée dans une méta-analyse Même s’il existe un lien entre l’hypoglycémie grave et la mortalité, une relation causale n’a pas été établie PRINCIPAUX MESSAGES Les effets indésirables des médicaments peuvent influer sur l’observance, la qualité de vie et, finalement, la maîtrise de la glycémie Poser des questions aux patients sur les effets indésirables qu’ils ont observés et prendre les décisions qui s’imposent afin d’optimiser la tolérabilité

30 Conclusions Chez la plupart des patients, il faut s’efforcer d’atteindre un taux d’HbA1c cible ≤ 7,0 % Chez les patients qui n’ont pas atteint leur cible, il faut d’abord examiner l’observance et la modification du mode de vie avant d’ajuster le traitement médicamenteux Le choix d’un « troisième agent » doit être individualisé selon les caractéristiques, les comorbidités et les valeurs du patient

31 Diapositive supplémentaire

32 Options pour l’ajustement du traitement antihyperglycémiant
Avantages Inconvénients Poursuivre le traitement avec la sulfonylurée, mais passer à une fois par jour; ajouter un inhibiteur de la DPP-4 comme ATF à prise uniquotidienne Seulement 4 comprimés par jour (au lieu de 6 pour le traitement actuel), à prendre le matin (comparativement à l’actuelle posologie biquotidienne) Moins de variation avec le schéma thérapeutique actuel Poursuivre le traitement avec la sulfonylurée, mais passer à une fois par jour; ajouter un inhibiteur du SGLT-2 Baisse du taux d’HbA1c, perte de poids, réduction de la TA et possibles bienfaits CV et rénaux à long terme Coût supérieur, effets secondaires associés aux inhibiteurs du SGLT-2 (voir le tableau) Cesser d’utiliser la sulfonylurée; la remplacer par un inhibiteur du SGLT-2 Réduction du taux d’HbA1c (sans nécessairement permettre d’atteindre les valeurs cibles), perte de poids, réduction de la TA et possibles bienfaits CV et rénaux à long terme Coût supérieur, effets secondaires associés aux inhibiteurs du SGLT-2 (voir la figure) Cesser d’utiliser la sulfonylurée; la remplacer par un agoniste des récepteurs du GLP-1 Réduction du taux d’HbA1c, permettant probablement d’atteindre les valeurs cibles, perte de poids, réduction de la TA Injection, coût supérieur, effets secondaires associés aux agonistes des récepteurs du GLP-1 (voir la figure) Cesser d’utiliser la sulfonylurée; la remplacer par un inhibiteur du SGLT-2 + un agoniste des récepteurs du GLP-1 Réduction la plus marquée du taux d’HbA1c, la perte de poids et la réduction de la TA les plus importantes Injection, coût le plus élevé, addition des effets secondaires des deux classes thérapeutiques (voir la figure), utilisation hors indication Notes à l’intention du conférencier Cette diapositive présente certains des avantages et des inconvénients des options possibles pour ce qui est de modifier le plan de traitement au moyen d’un antihyperglycémiant, conformément à la question 4.