UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

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1 UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Schéma posologique pour les antibiotiques: Apport des approches PK-PD et minimisation de la résistance PL Toutain UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales INRA/ENVT Nantes AFMVP 7 Décembre2007

2 Émergence des résistances aux quinolones chez Salmonella typhimurium DT104 en GB à la suite de la mise sur le marché des Fluoroquinolones chez les animaux de rente Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:

3 Schéma posologique et antibiorésistance
The design of appropriate dosage regimens may be the single most important contribution of clinical pharmacology to the resistance problem Schentag, Annal. Pharm. 1996 Little attention has been focused on delineating the correct drug dose to suppress the amplification of less susceptible mutant bacterial sub-populations Drusano et al (2005)

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5 Les antibiotiques jugés comme non critiques pour l’homme

6 Pourquoi optimiser un schéma posologique
Pour optimiser l’efficacité Pour réduire les risques d’émergence de résistance Pathogène cible: enjeu d’efficacité Les bactéries non ciblées : enjeux de santé publique Bactéries zoonotiques « food borne pathogens » Flore Commensale réservoir de gène de résistance

7 Obtenir une guérison clinique sans effets adverses
Les enjeux de la sélection d’un schéma posologique pour un animal ou un groupe d’animaux Enjeux médicaux Obtenir une guérison clinique sans effets adverses Enjeux de santé publique Éviter le développement de sous populations résistantes Two general issues arise when selecting a treatment plan for a given patient. With respect to the individual patient, the physician is concerned with the probability that the treatment will provide a cure without serious side effects. The probability that resistance will arise in that patient is generally quite low. Indeed, for most treatments it is so low that numbers are not available (for example, with multidrug treatment of tuberculosis and directly observed therapy, resistance has been reported to arise in only 0.01% of the cases). The public health issues are quite different, since many patients are considered: for some diseases millions of prescriptions are written each year. From a public health standpoint even very rare events can be significant over the course of many patients and many years of treatment. In the case of antibiotics, resistance is considered to be largely irreversible. (In principle, resistant mutants could revert to wild-type cells if resistance has a selective disadvantage in the absence of the drug; however, there is little evidence that true reversion occurs. Instead suppressor mutations tend to be acquired that overcome a growth disadvantage while retaining the resistance allele.) Thus, each resistant case erodes the usefulness of an agent. Since new classes of agent are unlikely to be available in the near future, antimicrobials must be considered non-renewable resources. The prescribing physician is the steward of a valuable resource and must consider both individual health issues as well as public health ones. Le préscripteur est le garant d’une équité entre les deux enjeux Conflit d’intérêt possible entre les deux objectifs

8 Les enjeux de santé publique : Pathogènes humains issus de réservoirs animaux
Les sujets d’inquiétude actuels: Émergence de résistance pour les antibiothérapies empiriques utilisées pour traiter les infections intestinales aiguës Salmonella Résistance aux Fluoroquinolones Résistance aux Céphalosporines de 3ème génération Campylobacter Résistance aux macrolides One area of concern relating to the use of antimicrobials in food animals is resistance emerging to commonly used empiric therapies for acute GI tract infections, such as fluoroquinolone-resistance and 3rd gen. cephalosporin-resistance in Salmonella and fluoroquinolone-resistance and macrolide-resistance in Campylobacter.

9 Biophase & antibiorésistance
Tractus digestif Proximal Distal AB: oral route 1-F% flore Zoonotiques (salmonella, campylobacter commensaux ( enterococcus) F% Chaîne alimentaire Environment sang Biophase Pathogène visé Résistance =Pb de santé publique Résistance = défaut d’efficacité

10 Biophases & antibiorésistance
Tractus digestif Proximal Distal flore Zoonotiques (salmonella, campylobacter ) commensaux ( enterococcus) secretions intestinales Bile Quinolones Macrolides Tétracyclines Chaîne alimentaire Administration systémique Environment sang Biophase Pathogène visé Résistance =Pb de santé publique Résistance = défaut d’efficacité

11 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Comparaison de trois schémas posologiques pour l’ampicilline sur la sélection d’entérobactéries résistantes et sur l’excrétion fécale du gène blaTEM

12 Voie orale avec la nourriture Schéma posologique:
Les trois voies d’administration comparés vis-à-vis de la sélection d’entérobactéries résistantes et sur l’excrétion fécale du gène blaTEM Voie IM Voie orale à jeun Voie orale avec la nourriture Schéma posologique: 20mg/kg pendant 7 jours

13 Pourcentage d’entérobactéries résistantes à l’ampicilline
Critères de jugement Phénotypiques: Pourcentage d’entérobactéries résistantes à l’ampicilline CMI de E. Coli Génotypiques: Nombre de copies du gène blaTEM /gramme de féces We used it for the following experiment: ampicillin was administered once a day, at 20 mg/kg, for 7 days, to three groups of 4 pigs. Three modes of administration were tested: Oral route in fed pigs Oral route in fasted pigs Intramuscular route and, 4 pigs were used as a control. The level of ampicillin resistance was monitored by phenotypic indicators : percentage of ampicillin-resistant Enterobacteria and MIC of E. coli isolates and, by a genotypic indicator: the copy number of blaTEM genes/gram of feces. Ampicillin exposure of the digestive microflora was monitored by measuring ampicillin in intestinal contents. Blood ampicillin levels were also measured. oral=“aurol” intramuscular=“intrameusquweular” (penser à bus) fed=“faide” modes avec un o long, c le prénom Maude mg/kg = miligraem per kilograem MIC = M”aie” si E. Coli = I colaïe phenotypic=finotypic TEM-1 = β-lactamase plasmidique, la plus fréquentes chez les Gram négatifs blaTEM gène excrété dans les fèces de porc pouvant servir d’indicateur global de résistance dans la flore

14 Résultats: Pourcentage d’entérobactéries résistante à l’ampicilline
Here are the results. The percentage of ampicillin-resistant Enterobacteria is expressed as a function of days of treatment. Before treatment, average percentages were below 12%. By days 4 and 7, these levels were above 50% for the treated pigs. For the control group, resistance remained below 13% at all times. Treated animals excreted more resistant Enterobacteria as compared to the control group. However, no significant difference existed between the three modes of administration. Treated animals excreted more resistant Enterobacteria as compared to the control group (p<0.05).

15 Résultats : excrétion de blaTEM
This graph shows the average amount of fecal blaTEM genes for each mode of treatment. Treatment had a significant effect on the excretion of blaTEM genes, and oral administration to fed pigs led to a higher excretion of blaTEM genes than the intramuscular administration. treatment=“tritment” led=“laide” Effets significatifs des modalités de traitement sur le gène of blaTEM (p<0.001).

16 Resultats : pharmacocinétique de l’ampicilline
AUC/AUCIM Voie orale à jeun 20% Voie orale nourris 8% In addition to monitoring ampicillin resistance, pig exposure to ampicillin was evaluated. This slide presents ampicilin concentrations in plasma. After intramuscular administration, ampicillin was well absorbed whereas, after oral administration, bioavailability was low, particularly in fed conditions. condition

17 Les solutions possibles pour limiter l’exposition des flores digestives
Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités (exiger des voies IV de référence) Sélectionner des modalités d’administration ayant un impact minimum sur les flores Ex: Essais de Mattew

18 Schéma posologique (g par tonne d’aliment) & antibiorésistance
Traitements initiés 7 jours après un challenge (E. coli) et poursuivi pendant 14 jours Traitements Contrôle Selon AMM Gradient Pulse Rotation avec AB de différentes classes Rotation avec des AB analogues Posologie Pas d’AB Apramycine, 150g/T pendant 14 jours Apramycine, 50g/T/ 5 jours, puis 100g/T/ 5 jours puis 150g/T/ 4 jours Apramycine, 150g/T/ 3 jours, puis 3 jours vides et séquences répétées sur 14 jours Apramycine, 150g/T/5 jours puis sulfamethazine formulée pour avoir 118g/kg BW dans eau de boisson pour 5 jours puis carbadox, 50g/T/4 jours Apramycine, 150g/T/ 5 jours puis gentamicine 6.6 mg/L dans eau de boisson pour 5 jours puis néomycine formulée pour 22mg/kg BW dans eau de boisson pour 4 jours Mathew, 2003

19 Effets d’une antibiothérapie de 14 jours sur la sensibilité (CMI, µg/mL) à l’apramycine des E. coli récupérés Jours post-challenge AB schéma poso Contrôle (pas AB) AMM Rotation AB similaires Rotation AB différents Gradient 50, 100, Pulse (3 jours) Mathew, 2003

20 Les solutions futures pour limiter l’exposition des flores digestives
Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités (exiger des voies IV de référence) Sélectionner des modalités d’administration ayant un impact minimum sur les flores Ex: Essais de Mattew Piéger l’antibiotique dans le gros intestin Détruire l’antibiotique lorsqu’il arrive dans le gros intestin (produits en développement)

21 Comment déterminer un schéma posologique qui soit efficace et qui puisse minimiser les risques d’antibiorésistance (germe cible)

22 Schéma posologique & prévention des résistances (germes cibles)
Nombreux facteurs (ex: spectre large ou étroit…) Le plus important des risques est l’exposition répétée à des concentrations inappropriée (exposition) le schéma posologique doit minimiser les expositions subléthales de pathogènes

23 Comment déterminer et confirmer un schéma posologique
Dose- titration Modèles d’infection Essais cliniques (de terrain) PK/PD

24 La titration de dose

25 La titration de dose : modèle d’infection expérimentale
Sévère Non représentative du monde réel Prophylaxie vs. Métaphylaxie vs. Curatif La durée du traitement est le facteur critique pour l’antibiorésistance ce qui n’est pas exploré avec ces modèles aigus Puissance des plans expérimentaux faibles chez les grandes espèces influence des critères de jugement

26 Comment déterminer et confirmer un schéma posologique
Titration de dose Modèle d’infection expérimentale Essai clinique PK/PD

27 Critères de jugement Bactériologiques ou cliniques: L’effet Pollyanna

28 L’effet Pollyanna Effet de l’antibiotique Otite moyenne 89% 74%
Discordance entre les résultats cliniques et bactériologiques Effet de l’antibiotique Otite moyenne 100% 100% 89% 80% 74% 60% Succès cliniques Efficacy (%) 40% 27% 20% Effet Placebo 0% Guérison bactérienne Merchant et al. Pediatrics 1992

29 L’effet Pollyanna Résponse % Ceftiofur – voie orale Mortalité
90 Mortalité Excrétion bactérienne 60 Résponse % 30 0.5 2 16 64 Mg/kg Dose (mg/kg) Yancey et al Am. J. Vet.Res.

30 Comment déterminer et confirmer un schéma posologique
Titration de dose Modèle d’infection expérimentale Essai clinique PK/PD

31 Qu’est-ce que le PK/PD?

32 Titration de dose PK/PD
Résponse clinique Boite noire PK/PD PK PD critère de substitution Corps pathogène Dose Plasma concentration

33 AUC/CMI, T>CMI, Cmax/CMI
Les critères de substitution capables de prédire l’efficacité des antibiotiques mais aussi la probabilité d’émergence de résistance AUC/CMI, T>CMI, Cmax/CMI

34 Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?
Pour optimiser l’efficacité Pour minimiser la résistance Update: 17/05/2004

35 Valeurs des indices PK/PD: Carbapenems (rouge), Pénicillines (bleu) and Céphalosporines (jaune)

36 Valeurs des indices PK/PD: Les aminoglycosides
Relation entre le rapport du pic des concentrations plasmatiques sur la CMI et probabilité de guérison chez 236 patients avec une infection à Gram- et traités avec un aminoglycoside ( gentamicine, tobramycine, amikacine) 100 80 Résponse (%) 60 2 4 6 8 10 12 Maximum peak/MIC ratio Moor et al J. Infect. Dis.

37 Valeurs des indices PK/PD: Les quinolones
AUC/MIC Une valeur de 125h veut dire que les concentrations plasmatiques moyennes doivent être 5 fois plus grandes que la CMI AUC/CMI=125h Valeur de consensus pour l’efficacité

38 Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?
Pour optimiser l’efficacité Pour minimiser la résistance Update: 17/05/2004

39 AUC/CMI et éradication bactérienne
Pneumonie nosocomiale traitée par voie IV avec de la ciprofloxacine AUC/CMI est un bon indice pour prédire le délai à l’éradication bactérienne If AUC/CMI >250 h/day : éradication en 24H 100 AUC/CMI < 125 % de patients restant positifs 50 AUC/CMI AUC/CMI > 250 4 8 12 Jours de traitement Schentag Symposium, 1999

40 Le rôle des antibiotiques est d’éradiquer les pathogènes responsables de l’infection
Jacobs. Istambul, 2001

41 AUC/CMI & émergence de résistance
Valeur prédictive de la AUC/CMI pour la ciprofloxacine dans les pneumonies nosocomiales 100 Résistance pour AUC/CMI < 100 jours % 4 50 20 93 AUC/CMI > 101 75 50 Probabilité de rester sensibles AUC/CMI< 100 25 5 10 15 20 Nb.jours après l’initiation du traitement AUC/CMI < 100 = suboptimal

42 Il y a de bonnes preuves expérimentales que les indices PK/PD peuvent prévoir l’émergence de résistance

43 Influence du schéma posologiques sur l’émergence de résistance : Donnée epérimentales pour les quinolones

44 Réponse d’une population bactérienne à la pression sélective d’une quinolone (Garénoxacine) sur Pseudomonas aeruginosa Objectif: influence de l’exposition a quinolone à sur la probabilité de voir émerger une résistance à P. aeruginosa Modèle In vitro sur fibre de verre avec un inoculum dense (2.4 x 108 cfu/ml) et soumis à différente exposition de la quinolone pendant 2-3 jours Doses administrée quotidiennement sur 1h pour obtenir des AUC24 /CMI of 0, 10, 50, 75, 100 and 200h. Tam, V.H. et al. J. Infect. Dis , 420

45 Réponse d’une population bactérienne à la pression de sélection d’une quinolone sur Pseudomonas aeruginosa Control AUC/MIC=10 AUC/MIC=48 AUC/MIC=108 AUC/MIC=89 AUC/MIC=201 S R 24H 48H

46 Réponse d’une population bactérienne à la pression de sélection d’une quinolone sur Pseudomonas aeruginosa Remplacement d’une majorité de bactéries sensibles par des mutants résistants quand AUC/MIC = 10 à 89h de toutes les bactéries sensibles quand AUC/MIC = 108 à137h MAIS Pas d’ augmentation de la population résistante quand AUC/MIC = 201h CMI des mutants résistants à 48h de 4 à 16 fois la population sauvage La modélisation donne une AUC24/MIC de 190h pour prévenir l’amplification des sous populations résistantes Valeurs critiques pour prévenir l’émergence des résistances différentes de celles de recommandées pour l’efficacité

47 Conentration préventive de mutant (CPM) & notion de fenêtre de sélection
This lecture was prepared on April 5, Literature cited is listed as a note to the last slide.

48 Hypothèses traditionnelles sur l’enrichissement de mutants
Concentration CMI Pression de sélection temps

49 Sans antibiotique Avec antibiotique
Pourquoi bloquer la croissance des premiers mutants et éviter la génération de double mutants Sans antibiotique 10-8 Population de simple mutants 10-8 Pop sauvage Avec antibiotique 10-8 Population de simple mutants Éradication de la pop sauvage sensible Simple mutants Double mutants

50 Notion de fenêtre de sélection
CPM (Concentration préventive de mutants) (pour inhiber la croissance de la sous population ayant faut un premier saut mutationnelt) CMI (pour bloquer la population sauvage) Fenêtre de sélection des mutants Plasma concentrations Inhibition de toutes les Bie Croissance de la seule sous population mutante Croissance de toutes les Bie

51 Les mutants ne sont pas sélectionnés en dessous de la CMI et au dessus de la CPM
For emphasis we restate that as a rule mutants are not selectively enriched at drug concentrations below MIC. As an aside, we note some selective pressure exists at concentrations below the standard MIC because it measures inhibition of growth of a large number of cells (100,000). Indeed, some enrichment of mutants does occur upon repeated serial passage of a strain (6). These data stress that the bottom boundary of the window can be fuzzy. That is why we define it to be MIC(99), the minimal concentration that blocks growth of 99% of the cells in a culture. MIC(50) would be a more precise lower boundary, but it is more difficult to determine experimentally.

52 Nécessité de réviser les schémas posologiques
AUC/MIC > 250 h Éradication bactérienne très rapide (environ 2 jours) Application vétérinaire: « one shot » Nécessité de réviser les schémas posologiques

53 Aptitude des indices PK/PD à prévoir l’émergence de résistance: Antibiotiques temps dépendants
T>CMI doit être de % de l’intervalle de dosage pour assurer une bonne efficacité clinique Mais Les concentrations plasmatiques doivent etre de 3 à 4 fois les CMI pour prévenir de façon optimale les résistances

54 Quelles sont les concentrations pour prévenir la selection de bactéries à sensibilité réduite?
Beta-lactamines: Toujours rester au dessus de 4xMIC (mais 40-60% du temps >CMI pour efficacité) Aminoglycosides: Avoir au moins un pic de 8x MIC Fluoroquinolones: AUC/CMI > 200 et pic /CMI > 8

55 Stratégies pour limiter le développement de résistance
Trois approches possibles: Rester au dessus des CPM Posologies adéquates (one shot; AUC/MIC=250) réduire l’étendue de la fenêtre de sélection Objectif de développement pour l’industrie. avoir recours à des associations intelligentes d’antibiotiques (tuberculose chez l’homme).

56 Stratégies pour limiter le développement de résistance
Dose au dessus de la CPM Fermer la fenêtre de sélection CPM Concentration plasmatique CPM~CMI CMI Temps post-administration

57 Influence du schéma posologiques sur l’émergence de résistance : Donnée epérimentales pour les bêta-lactam

58 Suboptimal antibiotic dosage as a risk factor for selection of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae : in vitro kinetic model Odenholt et al. (2003) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 47:

59 Matériel & Méthodes Culture mixte de Streptococcus pneumoniae contenant environ 90% de germes sensibles , 9% d’intermédiaires et 1 % de résistants Modèle in vitro dynamique Exposition à la Pénicilline : T>CMI variant: Pour les sensibles de 46 to 100 % Pour les Intermédiaires de 6 to 100 % Pour les Résistants de 0 to 48 % Odenholt, 2003

60 Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae: témoin
Équilibre dynamique entre les population, les S contrôlant la taille des I et R Odenholt, 2003

61 Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
Éradication de la sous-population S pour T>CMI de 46% de l’intervalle pour S mais recroissance des I et expansion des R

62 Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 38% de l’intervalle pour I mais expansion des R

63 Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 54 % de l’intervalle pour I mais expansion des R

64 Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 83 % de l’intervalle pour I et de 7% pour les R mais recroissance des R

65 Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae
F Éradication des S et des sous-populations I & R pour T>CMI de 48 % de l’intervalle pour R

66 Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae : conclusions L’éradication de S. Pneumoniae nécessite d’être au dessus de la CMI de la sous-population résistante pendant au moins 50% du temps La prévention des résistances passe par le contrôle des sous-population résistantes

67 Approches populationnelles pour déterminer un schéma posologique

68 Pourquoi une approche populationnelle?
Le Développement de la résistance est un phénomène collectif

69 Pourquoi une approche populationnelle?
Les faits: la sous exposition de seulement quelques animaux dans un groupe peut conduire chez ces animaux à la sélection de populations résistantes qui peuvent ensuite se propager de façon horizontale aux autres animaux du groupe Le facteur de risque: La variabilité interindividuelle dans les expositions (non documentée dans les essais précliniques). Le Développement de la résistance est un phénomène collectif

70 Etude de la variabilité des exposition à la doxycycline en élevage

71 Essai de population (INRA/SOGEVAL/CTPA) J. del Castillo et al.
Doxycycline Bretagne (2 élevages) 215 porcs (30 to 110 kg PV) orale (soupe) Loges de porcs Posologie: 5mg/kg 2 fois par jour

72 Variabilité pharmacocinétique
Doxycycline n = 215

73 MIC distribution Pasteurella multocida (n=205)
40 35 30 Pathogens % 25 20 15 10 SUSCEPTIBLE 5 0.0625 0.125 0.25 0.5 1 2 4 MIC ( m g/mL)

74 Conséquence des variabilité PK & PD sur la posologie permettant d’atteindre la valeur seuil de l’indice PK/PD

75 Article pouvant être librement téléchargé à partir du site du Journal
Une dose pour un antibiotique peut se calculer à partir des paramètres PK et PD afin d’atteindre une valeur critique de l’indice PK/PD Article pouvant être librement téléchargé à partir du site du Journal

76 Relation entre la dose et la valeur de l’indice PK/PD prédisant l’efficacité ou la minimisation de la résistance Valeur critique Ex: PD PK Biodisponibilité fraction libre

77 Calcul d’une “dose moyenne”
Calcul de la dose avec des estimations ponctuelles (moyenne des clairances, F%, MIC90) CMI90 (worst case scenario) Valeur critique Valeur moyenne Biodisponibilité (moyenne) Calcul d’une “dose moyenne”

78 Non seulement la moyenne mais la dispersion (variance) autour de la moyenne doit être prise en compte pour déterminer un schéma posologique d’un antibiotique

79 Posologie: application des concepts PK/PD
les 2 sources de variabilité : PK & PD PK: expositione PD: CMI Distribution des indices PK/PD (AUC/MIC) Simulation de Monte-Carlo

80 Type of questions résolues par des simulations de Monte Carlo
Quelle est la dose à administrer pour garantir que 90% des porcs d’une population va atteindre rapport AUC/CMI of 80 (metaphylaxis) or 125 (curatif) pour une antibiothérapie empirique (CMI inconnue) ou pour une antibiothérapie dirigée ( CMI connue)

81 Posologie de population
Modèle de population Prédire la posologie qui va couvrir une majorité de sujets dans une population Antibiothérapie empirique (probabiliste): la dose contrôlant 90% des sujets quelque soient les facteurs de variabilité (sensibilité de germe, age sexe…)

82 Calcul de la dose par simulation de Monte Carlo simulation (estimations ponctuelles remplacées par des distributions) distribution Log normale : 9±2.07 mL/Kg/h Distribution observée Breakpoint value Dose pour POC=0.9 Distribution uniforme:

83 Un exemple pour illustrer l’apport des simulations de Monte Carlo

84 Dose pour obtenir une POC (probabilité de guérison) de 90% pour un rapport AUC/MIC fixée
Dose distribution

85 Doxycycline : sélection d’une dose pour une antibiothérapie empirique Actinobacillus pleuropneumoniae Doses 100% 5mg/kg 80% 10 mg/kg 20 mg/kg 60% % of pigs above a given AUC/MIC ratio 40% 20% 0% 24 48 72 bacteriostatic AUC/CMI ratio (h)

86 Pour plus d’information sur l’analyse Monte Carlo de la doxycycline chez le porc
Cliquer sur l’hyperlien suivant si vous n’êtes pas déjà sur le site de la physiologie de l’ENVT Physiologie et Thérapeutique Ecole Véto Toulouse (ENVT) - Les antibiotiques (PL Toutain, A Bousquet-Mélou)

87 Analyse de sensibilité
Rechercher les facteurs qui contribuent le plus à la variabilité finale pour les maîtriser (si possible)

88 Analyse de sensibilité
Contribution de la distribution des CMI

89 Calculde la dose par simulations de Monte Carlo antibiothérapie dirigée

90 Conclusions Importance de la taille des inoculums
La métaphylaxie n’est-elle pas une situation favorable?? Maîtrise des expositions Exposition du germe ciblé: enjeux d’efficacité Révision des schémas posologiques Exposition des flores digestives: enjeux de santé publique Besoin d’innovation pour ne pas exposer les flores digestives