Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou

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1 Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou
Avril 2014

2 Elimination des médicaments
clairance totale ou corporelle Organisme clairance hépatique clairance rénale Foie Reins Biotransformations Excrétion biliaire Excrétion urinaire

3 La clairance totale ou clairance corporelle

4 La clairance Vitesse de décroissance des concentrations concentrations
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Vitesse de décroissance des concentrations temps

5 La clairance Définition (1) :
constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Clairance = vitesse d'élimination concentration vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = dX / dt C(t)

6 capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination
La clairance Définition (2) : La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination

7 La clairance Elle s'exprime en : mL.min-1 Dimension
La clairance a la dimension d'un débit Elle s'exprime en : mL.min-1 ou L.h-1

8 La clairance  click

9 La clairance Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang)
Méthode de mesure (1) : Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang) ! une administration IV est requise

10 La clairance AUC(plasma, sang) Méthode de mesure (2) : concentrations
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 AUC(plasma, sang) temps

11 Un modèle général pour la clairance

12 Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la vitesse d’extraction Organe épurateur

13 Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction 1. par rapport à la vitesse d'entrée : Organe épurateur 1 1-E E

14 Un modèle général pour la clairance
Normalisation de la vitesse d’extraction 2. par rapport à la concentration d'entrée : Organe épurateur

15 Un modèle général pour la clairance
Modélisation de la clairance corporelle Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres)

16 Un modèle général pour la clairance
La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

17 Comparaison interspécifique des clairances
Mammifères Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

18 Comparaison interspécifique des clairances
Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 100 86 80 75 55 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 50 43 40 37.5 27.5

19 Comparaison entre clairances et temps de demi-vie
Penicilline 3.6 30 Gentamicine 3.1 75 Oxytetracycline 4.0 4 360 Tylosine 22 54 Clairance totale (ml/kg/min) Coefficient d'extraction global (%) Temps de demi-vie (min)

20 Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance
Ln2 . Vd ClTOTALE Distribution importante faible Clairance forte faible demi-vie identique

21 Utilisation de la clairance corporelle

22 Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose

23 Paramètres pharmacocinétiques les concentrations sanguines
La détermination d’une dose Déterminée par des études de pharmacodynamie Dose journalière Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

24 Doses et clairance  click

25 Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose L’adaptation individuelle des posologies L’extrapolation interspécifique des posologies Quelle première dose chez l’Homme ? (« First dose in man »)

26 Les principes de l’extrapolation de doses
Cas 1 : la dose est connue (population de référence) Cas 2 : la dose est inconnue Hypothèse de l’ajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets

27 Extrapolation interspécifique des doses
Les doses sont proportionnelles aux clairances Morphine, IM Espèce Dose proposée en clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée Homme 0.17 14.7 - Chien 85 1 Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1

28 Extrapolation interspécifique des posologies
Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 116 86 80 75 55 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 58 43 40 37.5 27.5 Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Dose /24h (mg/kg) 176 105 84 62 58 54 36

29 Passage de l’animal à l’Homme
Hypothèse : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets Passage de l’animal à l’Homme

30 Extrapolation interspécifique des doses
Passage de l’animal à l’Homme Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ? Approche allométrique

31 Allométrie : Des similitudes …
Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

32 Allométrie : … et des différences de format
Baleine bleue: >108 g Eléphant: Musaraigne 2 g

33 Allométrie : … et des différences de format
L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

34 ? Une relation allométrique pour un paramètre
Log clairance ? Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poidsb

35 Extrapolation interspécifique des doses
Loi des surfaces (doses exprimées par m2) b = 0.67 extrapolation de la première dose chez l’Homme standardisation des doses en cancérologie, en pédiatrie (intraspécifique)

36  Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

37 Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses
Ajustement de doses par le rapport des clairances : à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale VIDAL 2011 Médicaments DIGOXINE NATIVELLE® Créatininémie (en µmol/l) Azotémie (en mmol/l) Multiplier la dose d'entretien par 70 à 100 8 à 17 0,6 101 à 200 17,1 à 25 0,3 201 à 400 25,1 à 33 0,15

38 Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses
Ajustement de doses par le rapport des clairances : à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien

39 De la clairance corporelle aux clairances d’organes

40 Ingestion Estomac Urine Intestin Métabolisme Fèces Echanges gazeux
Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion

41 De la clairance corporelle aux clairances d’organes
Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle Les clairances hépatique et rénale sont additives