Un consortium allemand a repris une série de 466 patients atteints de lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) et inclus dans les essais cliniques.

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2 Un consortium allemand a repris une série de 466 patients atteints de lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) et inclus dans les essais cliniques prospectifs notamment RICOVER, MINT et MegaCHOEP. L’ADN a été extrait des blocs paraffinés (technique FFPE) et l’analyse génomique effectuée selon la technique nanostring. La cellule d’origine (GC versus ABC) ne ressort pas comme un facteur déterminant pour la survie (p = 0,120), mais un nouveau paramètre se basant sur une signature stromale (incluant 17 gènes) est identifiée comme un marqueur pronostique relevant pour la survie sans événement, la survie sans progression et la survie globale, indépendant de l’IPI. Cela démontre une nouvelle fois les difficultés de standardiser la mise au point de marqueurs pronostiques fiables et reproductibles à l’heure du R-CHOP.

3 Les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) avec réarrangement de l’oncogène MYC (MYC-R) ont un pronostic péjoratif. Cependant, d’autres éléments doivent être pris en considération pour mieux appréhender cet impact. C’est notamment l’existence ou non d’un réarrangement associé de BCL2 ou BCL6 (double/triple hits [DH-TH]) et la nature du gène partenaire réarrangé avec MYC (de type immunoglobuline IG ou autre, non-IG). Le consortium de Lunenburg (LLBC) rapporte la plus grande série de LDGCB MYC-R. L’impact péjoratif du réarrangement de MYC est confirmé dans cette très grande série (2 380 patients) dont 263 (11 %) MYC-R : 59 % versus 72 % en SG à 5 ans ; p < 0,001). Cet impact s’observe aussi bien dans les sous-groupes GCB et ABC. Parmi les 163 patients avec des données FISH complètes, 24,5 % sont “single hit” (SH) avec un partenaire IG, 10,5 % sont SH non-IG, 32,5 % DH/TH IG et 32,5 % DH/TH non-IG. En termes pronostique, le groupe DH/TH IG a le plus mauvais pronostic : SG à 2 ans de 50,9 % versus 76,4 % pour les autres MYC-R et 82,4 % pour les non MYC-R. Dans un modèle de Cox dépendant du temps, la présence d’un MYC-R impacte surtout les 2 premières années. Passé ce cap, le pronostic est celui des patients non réarrangés, indiquant comme toujours en matière de lymphome agressif que la première bataille est décisive. Les auteurs de ce travail proposent en pratique de n’envisager des traitements spécifiques uniquement que chez les patients DH/TH IG. Mais que proposer à ces patients ? Deux pistes intéressantes ont été évoquées cette année à l’ASH. La combinaison R-CHOP + lénalidomide semble particulièrement efficace comme le rapportent les investigateurs de l’essai prospectif HOVON, spécifiquement dédié aux LDGCB MYC-R. Les résultats portent sur 85 patients, dont 71 % sont DH/TH. 67 % obtiennent une réponse métabolique complète avec une SG de 79 % à 1 an. Les effets très prometteurs d’une classe de molécules dénommée “Rocaglate” provenant d’une plante chinoise Aglaia genus et capable de réduire la transcription de l’ARN de MYC sont également rapportés, mais pour le moment uniquement in vivo. De manière intéressante, il est observé une synergie avec le vénétoclax. Si MYC reste toujours une cible difficile à contrer, des pistes prometteuses semblent enfin se dessiner.

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13 Les patients non-GCB étaient identifiés de manière centralisée selon l’algorithme de Hans (puis reclassés a posteriori par méthode moléculaire).

14 Cette étude importante qui “challenge” le R-CHOP en première ligne dans les LDGCB ne montre pas d’avantage à ajouter l’ibrutinib au régime dit de référence. Toutefois, chez les patients de moins de 60 ans, il apparaît une différence en faveur de cette molécule à la fois sur la survie globale et la survie sans progression. Cela peut-il suffire à en faire un standard de traitement ? Difficile de l’affirmer. Il s’agit d’une analyse a posteriori, non définie prospectivement pour dégager une différence dans ce groupe d’âge. Il faudrait, d’une part, connaître plus précisément le profil génomique des patients pouvant en bénéficier (au-delà du simple profil GC/ABC) et, d’autre part, valider l’intérêt de l’ibrutinib dans une phase III dédiée aux sujets jeunes.

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19 Dans l’étude allemande FLYER, 592 patients, âgés de 18 à 60 ans avec un IPI ajusté à l’âge égal à 0 et une masse tumorale inférieure à 7,5 cm, ont été randomisés entre 6 × R-CHOP ou 4 × R-CHOP + 2 × R délivrés tous les 21 jours. Avec un recul de plus de 5 ans, il n’y a strictement aucune différence de taux de RC, de survie sans progression ou de survie globale entre les 2 bras.  Une autre étude a consisté à comparer les résultats entre 6 et 8 cures de R-CHOP chez des patients traités dans le cadre de l’essai GOYA [J Clin Oncol 2017:35(31): ] qui, par ailleurs, avait comme objectif principal de comparer obinutuzumab-CHOP à R-CHOP chez des patients en première ligne atteints d’un LDGCB avec un IPI supérieur ou égal à 2. La survie sans progression à 3 ans ainsi que la survie globale sont identiques : SSP = 68,7 % groupe CHOP6 versus 66,8 % groupe CHOP8 (HR = 0,92 ; IC95 : 0,69) ; SG = 83,2 versus 76,2 % (HR = 0,65 ; IC95 : 0,46). La constatation est identique quel que soit l’anticorps anti-CD20 utilisé (obinutuzumab ou rituximab). En revanche, la toxicité tardive, et notamment cardiaque, est significativement diminuée dans le bras 6 cures.

20 L’actualisation du programme GALLIUM avec une médiane de suivi de 5 ans permet de confirmer un avantage de l’obinotuzumab sur le rituximab quelle que soit la chimiothérapie utilisée en termes de survie sans progression à 4 ans (G-CT, 78,1 % ; IC95 : 74,4-81,3 ; R-CT, 67,2 % ; IC95 : 63,1-71,0) et temps de écoulé pour la reprise d’un nouveau traitement. Il y a moins de décès dans le bras G-CT mais plus de toxicité lorsque la bendamustine est associée à l’obinotuzumab. Il apparaît raisonnable de proposer l’association G-CT en première ligne des lymphomes folliculaires à forte masse tumorale.

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22 Il s’agit manifestement d’une étude très importante dans le lymphome T périphérique CD30+ : c'est la première étude randomisée qui rapporte un bénéfice du bras expérimental par rapport au schéma longtemps considéré comme le moins mauvais, à savoir le CHOP, administré en première ligne. Le programme ECHELON-2 a comparé l’association brentuximab védotin + CHOP (sans vincristine) [bras BV-CHP] au CHOP standard chez des patients souffrant d’un lymphome T CD30+ (défini par un seuil de positivité à 10 %). Les patients ont reçu 6 à 8 cycles de BV-CHP ou CHOP tous les 21 jours. Au total, 452 patients ont été inclus avec un âge médian de 58 ans, et un stade avancé dans 80 % des cas, avec 226 patients dans chaque bras. Fait important, la majorité des patients (70 %) étaient atteints d’un lymphome anaplasique T, 16 % d’un lymphome T NOS et 12 % d’un LAIT (lymphome angio-immunoblastique T). La survie sans progression à 3 ans est respectivement de 57 et 44 % dans le bras BV-CHP et CHOP.  L’incidence des décès est de 23 versus 32 % respectivement dans le bras BV-CHP et CHOP (p = 0,011). La survie globale est meilleure dans le bras BV-CHP (p = 0,024). Il n’y a pas de toxicité supplémentaire dans le bras BV-CHP et notamment l’incidence de neuropathie périphérique est identique dans les 2 bras de traitement. Si l’on peut s’engager pour proposer ce régime dans les LNH T anaplasiques, cela apparaît moins évident dans les LNH T d’autre sous-types et notamment ceux appelés NOS.

23 Les rechutes dans le sous-type non GC des lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) apparaissent comme de très mauvais pronostic et ces derniers peuvent être considérés comme des candidats privilégiés pour des thérapies dites ciblées. La synergie possible entre l’ibrutinib (inhibiteur de BTK) et le lénalidomide (agissant en aval de la voie du BCR) a conduit à tester cette association avec en plus du rituximab chez des patients atteints d’un LDGCB en rechute ou réfractaire (iR2). Avec la posologie suivante : ibrutinib (560 mg/j), lénalidomide (20 ou 25 mg/j J1-J21) et rituximab 375 mg/m² J1 (uniquement les 6 premiers cycles), cette étude de phase II a inclus 87 patients. La réponse globale est de 53 % et 27 % en fonction de la dose de lénalidomide (la divergence tient plus au nombre faible de patients qu’à un effet dose, la dose la plus faible semblant la plus efficace…). La médiane de survie sans progression (groupe lénalidomide 20 mg) est à 6 mois, et 35 patients sont encore sous traitement dont 14 ont dépassé 1 an ce qui est plutôt encourageant. On peut donc dire que cette combinaison chemo-free permet d'obtenir des résultats intéressants dans une situation que l’on sait très souvent compromise. Elle peut permettre la possibilité de bridge vers un traitement plus radical (CAR T-cells ou allogreffe). Une fois encore, on ne peut que souligner l’importance de disposer de marqueurs biologiques prédictifs de réponse afin de proposer ce type de schéma à une population ciblée.

24 Le mosunétuzumab est un anticorps bispécifique CD20/CD3 qui promeut la lyse tumorale en recrutant de façon concomitante les cellules T cytotoxiques. Cette étude de phase I rapporte les résultats de l’utilisation de cet anticorps en monothérapie chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) ou d'un lymphome folliculaire transformé (FLTr) [n = 75] ou d'un lymphome folliculaire (LF) [n = 38], tous en rechute ou réfractaires. Les patients avaient reçu jusqu’à 17 cycles de traitement dans le cadre d’une escalade de dose avec 2 groupes : - groupe 1 (n = 33) : 0,04 à 2,8 mg ; - groupe 2 (n = 98) : 0,4 à 20 mg. Avec une durée médiane de suivi de près de 300 jours, dans le groupe de patients atteints de LDGCB/FLTr, le taux de réponse globale est de 34 % avec 19 % de RC. La durée médiane de RC n’est pas atteinte. Dans le groupe des patients atteints de LF, le taux de réponse globale est de 69 % avec 39 % de RC. La durée médiane de RC n’est pas atteinte. La dose maximale limite n’a pas été atteinte et, dans l’ensemble, le traitement a été bien toléré. Il est relevé une toxicité hématologique modérée. Les incidences de CRS et de neurotoxicité ont été respectivement de 22 % et 49 % et de grade ≤ 2. Ces résultats sont très intéressants en ce qui concerne surtout la cohorte de patients atteints d’un LF, mais il existe des réponses prolongées (> 1 an) pour les patients atteints de lymphomes agressifs.  Il est envisagé des combinaisons de cet anticorps avec la chimiothérapie et des agents inhibiteurs de checkpoint.