Neuroénergétique Etudiantes :

Présentation au sujet: "Neuroénergétique Etudiantes :"— Transcription de la présentation:

1 Neuroénergétique Etudiantes :
Idrizi Elita, Tscherrig Jennifer, Pattaroni Céline Superviseurs : Aitana Morton de Lachapelle, Pellerin Luc

2 Thème du projet L’importance du transport et du métabolisme pour la régulation du flux de substrats énergétiques dans les cellules du cerveau.

3 Buts du projet Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du glucose dans le neurone en se basant sur l’article de Barros et al. Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du lactate dans le neurone et faire des prédictions

4 Introduction biologique et mathématique

5 Aspects biologiques Deux substrats énergétiques principaux du cerveau : glucose et lactate Rôle des astrocytes dans le métabolisme du lactate

6 Aspects biologiques détaillés

7 Aspects mathématiques
Equations différentielles Qu’est-ce qu’une équation différentielle ? y' = ay + b Equations différentielles ordinaires

8 Aspects mathématiques
Résolution analytique ou numérique? Exemple: production d’une protéine : dP/dt = a*P analytique numérique P(t) = Po * eat pas de formule (résolution à chaque temps à l’aide du temps précédent)

9 Projet sur le glucose (basé sur Barros et al.)

10 Glucose - Barros Vue générale Métabolisme du glucose dans les neurones
Transport du glucose dans les neurones Résultats Conclusions

11 Vue générale Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T+E [GnE] Gn*+E Exemple :
k1, k k2, k-2 Exemple : d[GeT]/dt = k1* Ge * T - k-1 * [GeT] - k2 * [GeT] + k-2 * [GnT]

12 1) Métabolisme Gn+H [GnH] Gn*+H Hypothèses : Solution :
k1, k k2 Hypothèses : 1. Hypothèse de pré-équilibre : équilibration rapide de GnH 2. Hypothèse de concentration totale d’hexokinase : Htot = H+[GnH] 3. Vitesse max atteinte lorsque toutes les enzymes sont liées au Glc : Vmax = k2*Htot M-M constant : Km = (k2+k-1 )/ k1 Solution : vm = (Gn*Vmax)/(Gn+Km)  irreversible Michaelis-Menten kinetics

13 2) Transport Hypothèses : Solution : Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T
k1, k k2, k k3, k-3 Hypothèses : 1. Hypothèse de pré-équilibre: équilibration rapide de GeT, GnT 2. Hypothèse de la vitesse de transport: dissociation de GeT et GnT plus rapide que transport (reversible Michaelis-Menten kinetics) constantes de dissociation : ke=k-1/k1 and kn=k3/k-3 3. Hypothèse de la concentration totale de GLUT : Ttot = T + [GeT] + [GnT] 4. Vitesse max de transport de Glc vers l’intérieur et vers extérieur du neurone : VmaxIN = k2*Ttot and VmaxOUT = k-2*Ttot Solution : vt = k2 *[GeT] – k-2*[GnT] = (VmaxIN*(Ge/ke) - VmaxOUT*(Gn/kn))/(1+(Ge/ke)+(Gn/kn))

14 Résultats (Matlab)

15 Résultats de Barros et al.

16 Conclusions glucose Transport et métabolisme sont limitants
Augmentation du transport et du métabolisme en parallèle pour augmenter le flux Prédictions et limitations du modèle

17 Projet sur le lactate

18 Lactate Vue générale Mise en place du modèle neuronal
Modèle et équations Résolution numérique Conclusions

19 Vue générale Neurone Modèle : Le+MCT [LeMCT] Ln+MCT+LDH [LnLDH] P+LDH+PDH [PPDH] A+PDH

20 Mise en place du modèle neuronal
Définir les composantes importantes du problème Déterminer les processus biologiques-chimiques-physiques qui entrent en jeu dans notre modèle Ecrire les équations différentielles reliant ces composantes Effectuer des prédictions

21 Façons de poser et résoudre un problème
Explicite : beaucoup d’équations et de paramètres, donc risque d’over-fitting ! Implicite : simplification du phénomène

22 Equations : Le  Ln  P  A dLe/dt = [LeMCT]*k2 - Le*MCT*k1
d[LeMCT]/dt = Le*MCT*k1 - [LeMCT]*k2 – [LeMCT]*k3 dLn/dt = [LeMCT]*k3 + [LnLDH]*k5 – Ln*LDH*k4 d[LnLDH]/dt = Ln*LDH*k4 - [LnLDH]*k5 - [LnLDH]*k6 dP/dt = [LnLDH]*k6 – P*PDH*k7+[PPDH]*k8 d[PPDH]/dt = P*PDH*k7 – [PPDH]*k8-[PPDH]*k9 dA/dt = [PPDH]*k9

23 Résultats : Evolution dans le temps

24 Résultats : Transport et métabolisme

25 Conclusions : Interprétation Seul le transport est limitant
Augmentation du flux seulement si augmentation du transport

26 Conclusions : Limitations
Concentration de lactate extracellulaire constante Rapport NADH/NAD Cinétique de la LDH1 Neurone à l’état stationnaire Autres

27 Conclusions : Prédictions et Extensions Expériences
Extension du modèle aux astrocytes Robustesse du modèle

28 Conclusions générales

29 Avantages et inconvénients des méthodes analytiques et numériques
Avantage : formule simple Désavantage : souvent, beaucoup d’hypothèses pour simplifier les calculs Numérique : Avantage : résolution de problèmes complexes Désavantage : il faut explorer l’espace des paramètres

30 Importance des connaissances biologiques pour bien poser le problème
et de la collaboration entre biologistes et physiciens/mathématiciens

31 Feed-back sur le cours Utilisation d’outils mathématiques en biologie (Matlab) Collaboration étroite entre scientifiques et étudiants Projets variés Travail en groupe sur un projet concret

32 Remerciements Aitana Morton de Lachapelle Luc Pellerin