Exemples de contrôle de voies métaboliques

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1 Exemples de contrôle de voies métaboliques
Contrôle: une seule enzyme ou plusieurs?

2 Aspartate transcarbamoylase bactérienne
ZOOM: +ATP Controle +ATP +CTP Controle +CTP Début de la synthèse des bases puriques: (d)CTP, UTP, dTTP; Inhibé lorsque les purines sont disponibles; activé lorsque les pyrimidines ( (d)ATP, (d)GTP ) sont disponibles

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4 Prokaryotes: opéron « lac »
Eucaryotes: activité multi enzymatique (Exemple: synthèse d’acides gras)

5 Régulation coordonnée de la synthèse et de la dégradation du glycogène par l’AMPc:
Glucose P

6 Régulation coordonnée de la synthèse et de la dégradation du glycogène par le glucose:
(Glycogène +Pi)  Glucose-P UDP-glucose  glycogène

7 Régulation de la glycolyse et du cycle de Krebs:
Glucose

8 La vision: Cellules cones (couleurs) et bâtonnet (vision crépusculaire) Disques contenant la rhodopsine Guanylate cyclase cGMP GTP Na+K+ ATPase Disques « en construction » Canaux (Na+, Ca++) ouverts par cGMP Noyau Membrane dépolarisée Synapse (  vers nerf optique)

9 La rhodopsine, un récepteur de la lumière, couplé aux protéines G…

10 A l’obscurité: La rhodopsine est inactive.
La transducine est donc inactive. La guanylate cyclase synthétise du cGMP. Le cGMP ouvre des canaux Ca++ et maintient le taux de Ca++ élevé, donc la cellule dépolarisée. Le Ca++ active la GCAP (Guanylate Cyclase Activating Protein), qui active la Guanylate cyclase. Boucle de rétroaction positive! Le Ca++ active la recoverine, qui inactive partiellement la rhodopsine kinase et augmente sa spécificité pour la métarhodopsine II (active) Le Ca++ active l’adénylate cyclase. L’AMPc active la PKA, qui phosphoryle et inactive la phosducine.

11 Contrôles: récupération à faible luminosité
La Métarhodopsine II est instable: pert son rétinal, qui est rapidement réduit en « tout trans rétinol ». Il doit être capté par une des cellules de la base de la rétine pour être converti en 11-cis rétinol, puis en 11-cis rétinal, puis retransporté vers la cellule en batonnet (ou cone) pour régénérer la rhodopsine. La métarhodopsine II active une kinase spécialisée, la « rhodopsine kinase », qui la phosphoryle. La métarhodopsine II phosphorylée active puis reconnaît l’arrestine (un inhibiteur compétitif) plutôt que la transducine… La transducine TαGTP est une GTPase: elle hydrolyse le GTP en GDP, puis interagit avec avec Tβγ plutôt qu’avec la phosphodiestérase… Cette interaction permet à la fois d’inactiver la transducine, et de l’amener à proximité de la rhodopsine pour un éventuel nouveau cycle d’activation-désactivation. Des protéines spécialisées (« RGS ») augmentent l’activité GTPase de la transducine et facilitent son inactivation

12 Après un « flash » lumineux:
Le taux de Ca++ diminue suite à la fermeture des canaux. Suite à cette diminution: L’adénylate cyclase est inactive. La phosducine est alors déphosphorylée par des phosphatases. Elle reconnaît la sous-unité Tβγ et la dissocie de la membrane. Le complexe TαGDP ne peut plus se réassocier à la membrane, et ne peut donc plus être activé par la rhodopsine. La recoverine est inhibée, et ne reconnaît plus la rhodopsine kinase. Cette dernière devient peu sélective, et phosphoryle aussi bien la rhodopsine (non encore activée) que la métarhodopsine II (active). La CGAP est activée, et l’activité guanylate cyclase augmente (transitoirement) En cas d’éblouissement prolongé: le Na+ chute également. La CGAP est alors inactivée, et la guanylate cyclase est inhibée par la sous-unité Tβγ. Ceci permet d’éviter un cycle futile synthèse-dégradation du cGMP.

13 Quelques exemples de contrôle :
« Opérons » bactériens Synthèse d’acides gras Synthèse et utilisation du glycogène Glycolyse et néoglucogénèse Cycle Krebs Vision Etc…  La règle: contrôle « partagé », réparti à plusieurs niveaux. Pourquoi?