TOXICOCINETIQUE J.-P. BONHOURE ISAB 2007.

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1 TOXICOCINETIQUE J.-P. BONHOURE ISAB 2007

2 Introduction Toxicocinétique = étude descriptive et quantitative du devenir des toxiques dans l ’organisme Equivaut à la pharmacocinétique, dans le cas des substances médicamenteuses

3 Introduction Etude descriptive : s ’intéresse aux quatre facteurs ADME (Absorption, distribution, métabolisme, excrétion) Etude quantitative : description mathématique des phénomènes (Modèles, paramètres divers : clairance, demi-vie, volume de distribution…)

4 1. Passage au travers des membranes
Il existe plusieurs mécanismes de passage trans-membranaire : Deux mécanismes « naturels » : la diffusion passive et la filtration, régis par des modèles physiques Deux mécanismes particuliers : le transport actif et la diffusion facilitée L ’endocytose (phagocytose, pinocytose)

5 1.1. La diffusion passive Concerne un très grand nombre de toxiques
S ’effectue sans consommation d ’énergie Dépend du gradient de concentration de part et d ’autre de la membrane Dépend de la lipophilie de la substance

6 1.1. La diffusion passive Problème comparable à une partition huile-eau A l ’équilibre, on a : C0  Ci Dans le sens  : constante k1 Dans le sens  : constante k2 C0 = concentration du toxique en phase aqueuse Ci = concentration en phase lipidique

7 1.1. La diffusion passive A l ’équilibre, la concentration est constante : k1C0 - k2Ci = 0, Soit : k1/k2 = Ci/C0 Le rapport k1/k2 est donc une constante Kb, appelée facteur de bioaccumulation

8 1.1. La diffusion passive Kb représente le rapport de la concentration de l ’agent toxique dans la phase lipidique à la concentration du même agent dans la phase aqueuse Plus Kb est grand, plus le toxique tend à diffuser (à s ’accumuler) dans l ’organisme.

9 1.1. La diffusion passive D ’après NEELY et al. (1974), il existe une corrélation linéaire entre log Kb et log P, avec P = coefficient de partage du toxique entre l ’octanol et l ’eau : log Kb = 0,542 log P + 0,124 En résumé, plus une substance est lipophile, plus facilement elle diffuse

10 1.1. La diffusion passive Nombreuses observations corroborant cette hypothèse : Les formes ionisées des toxiques ne traversent pratiquement pas les membranes Les formes non ionisées traversent, elles, beaucoup plus facilement….

11 1.2. La filtration Flux de l ’eau au travers des pores membranaires peut autoriser le passage de toxiques Pour la plupart des cellules, le diamètre des pores est voisin de 4 nm : seuls les toxiques hydrosolubles de masse molaire faible ( ) peuvent passer

12 1.2. La filtration Cas particulier des glomérules, dont les membranes ont des pores plus larges (environ 70 nm) : passage possible de molécules de PM < celui de l ’albumine (soit environ ) Membranes capillaires : pores assez larges pour autoriser l ’équilibrage des concentrations en grosses molécules

13 1.3. Le transport actif Implique l ’existence d ’un transporteur macromoléculaire situé d ’un côté de la membrane S ’effectue contre un gradient de concentration : Spécifique à un toxique, ou un groupe de toxiques apparentés (possibilité, alors, d ’inhibition compétitive)

14 1.3. Le transport actif Processus saturable
Processus énergétiquement dépendant : éventuellement inhibé par des toxiques interférant avec le métabolisme cellulaire Rôle important dans l ’élimination des xénobiotiques

15 1.3. Le transport actif Transporteur Toxique Membrane

16 1.4. Diffusion facilitée Processus similaire au transport actif, mais qui ne s ’effectue pas contre un gradient de concentration : ne nécessite pas d ’énergie N ’est donc pas bloqué par les toxiques interférant avec le métabolisme cellulaire

17 1.5. Endocytose Concerne l ’absorption des particules :
Solides : on parle alors de phagocytose Liquides : on parle alors de pinocytose Processus de grande importance au niveau des alvéoles pulmonaires

18 2. Voies de pénétration des xénobiotiques
Principales voies d ’entrée des toxiques dans l ’organisme : orale pulmonaire cutanée oculaire parentérale (surtout expérimentale)

19 2.1. Voie orale La plus fréquente pour les toxiques :
aliments contaminés accidents domestiques tentatives de suicide et empoisonnements criminels Absorption possible sur toute la longueur du tube digestif

20 2.1. Voie orale Deux sites principaux de résorption :
L ’estomac, de faible surface de contact, et de pH franchement acide (1 - 2) L ’intestin, de très grande surface de contact, fortement irrigué par le sang, « riche » en transporteurs actifs, de pH neutre (6 - 8)

21 2.1. Voie orale Absorption souvent très dépendante de la lipophilie et/ou de l ’ionisation de la molécule considérée Transport actif pour certains toxiques : exemple des métaux lourds (Tl, Co, Mn, Pb…) Pinocytose parfois dans l ’intestin (colorants azoïques, polystyrène…)

22 2.2. Voie pulmonaire Souvent « négligée », mais pourtant très importante Surface alvéolaire considérable, débit sanguin élevé, échanges air alvéolaire / sang particulièrement intenses Permet l ’absorption des gaz (CO, NOx, SO2, O3, gaz de combat…)

23 2.2. Voie pulmonaire Absorption également des vapeurs de produits volatils (solvants…), des aérosols et des particules en suspension dans l ’air. Rétention de certains gaz par le mucus nasal (formaldéhyde, par exemple)

24 2.2. Voie pulmonaire Résorption au niveau pulmonaire de mécanisme différent de la résorption intestinale Espèces gazeuses non ionisées + épithélium alvéolaire très fin = diffusion très rapide de l ’espace alvéolaire vers le sang

25 2.2. Voie pulmonaire Gaz dissous dans le sang : équilibre air alvéolaire / sang atteint (exemple de la détection de l ’alcool par analyse de l ’air expiré) Absorption des particules = fonction de leur taille Les plus grosses sont déposées sur la muqueuse nasale : élimination, ou absorption dans le tractus digestif

26 2.2. Voie pulmonaire Les plus grosses sont déposées sur la muqueuse nasale : élimination, ou absorption dans le tractus digestif Les « moyennes » peuvent déposer dans la trachée, les bronches, les bronchioles… : remontées par mécanismes mucociliaires, puis éliminées par la toux ou réingérées

27 2.2. Voie pulmonaire Possibilité, également, de phagocytose par les macrophages, avec absorption par les voies lymphatiques Plus petites peuvent diffuser à travers l ’épithélium pulmonaire et passer dans le sang, si elles sont hydrosolubles et de MM <

28 2.3. Voie cutanée Peau = bonne barrière physiologique, relativement imperméable (C ’est sa fonction primaire…) Sensible toutefois aux agressions Résorption de certains toxiques (gaz de combat, CCl4, insecticides…) suffisante pour entraîner des effets systémiques

29 2.3. Voie cutanée Absorption rapide au niveau des follicules pileux, des glandes sudoripares ou sébacées, le plus souvent peu importante Première barrière = épiderme (surtout couche cornée) : traversée difficile, mais diffusion possible de toxiques liposolubles (solvants, par ex.)

30 2.3. Voie cutanée Derme beaucoup moins sélectif, plus facilement franchissable Perméabilité modifiée par : Sueur et humidité Dermatoses Lésions de la couche cornée… Muqueuses très perméables (nez…)

31 2.4. Voie oculaire Marginale : concerne les projections dans l ’œil, ou la survenue d ’une irritation due à l ’action d ’un toxique au niveau de la muqueuse.

32 3. Distribution des toxiques
Dépend de : La liaison du toxique aux protéines plasmatiques l ’affinité du toxique pour les protéines tissulaires du débit sanguin de l ’organe concerné des « barrières » naturelles de l ’organisme

33 3.1. Liaison aux protéines plasmatiques
Essentiellement avec l ’albumine Possible avec l ’alpha-1 glycoprotéine acide et la globuline Xénobiotique non disponible immédiatement pour le transfert vers l ’espace extravasculaire : rôle de transport et de stockage

34 3.1. Liaison aux protéines plasmatiques
Liaisons formées réversibles : le toxique peut être libéré pour traverser la parois des vaisseaux et exercer ses effets Risques de compétition au niveau des liaisons protéiques : exemple des sulfamides anti-infectieuses / sulfamides anti-diabétiques - risque de coma hypoglycémique

35 3.2. Affinité pour les protéines tissulaires
A l ’origine de la fixation préférentielle dans certains organes Le foie et le rein sont les meilleurs « fixateurs » : à cause de leurs fonctions métaboliques fixation à court terme du plomb dans le foie rôle de protéines spécialisées (métallothionéine)...

36 3.2. Affinité pour les protéines tissulaires
Graisses accumulant les substances lipophiles (insecticides organochlorés…) Relargage possible dans les périodes de jeûne, d ’amaigrissement Poumon pour le paraquat (herbicide) Tissu osseux pour le fluor, le plomb, le strontium…(par analogie de taille, ou de propriétés)

37 3.3. Rôle du débit sanguin Organes très vascularisés fixent plus aisément que ceux à faible vascularisation Le foie et le rein sont les plus concernés

38 3.4. « Barrières » de l ’organisme
Barrière hémato-encéphalique au niveau de la paroi capillaire : cellules de l ’endothélium assez jointives pour s ’opposer au transfert des toxiques liés à des protéines vers le cerveau Liposolubilité conditionne la pénétration vers le cerveau : exemple de mercure organique / minéral

39 3.4. « Barrières » de l ’organisme
Barrière hémato-placentaire s ’oppose au passage des toxiques de la mère vers le fœtus Efficacité contrastée selon les toxiques (médicaments, nicotine…)

40 4. Métabolisme des xénobiotiques
Toxicité directe, sans transformation, assez rare Mécanisme « normal » de défense de l ’organisme à l ’égard d ’un constituant étranger Mise en œuvre de processus biochimiques

41 4. Métabolisme des xénobiotiques
Tendance générale à rendre les toxiques plus polaires (hydrophiles) pour faciliter leur excrétion par le rein Produits de transformation = métabolites Transformations non univoques : plusieurs mécanismes possibles pour un même produit

42 4. Métabolisme des xénobiotiques
Enzymes principalement présentes dans le foie, les poumons, l ’estomac, l ’intestin, la peau, les reins Foie = point de passage obligé après résorption intestinale Normalement, biotransformations tendant à détoxifier, mais nombreuses exceptions : bioactivation

43 4. Métabolisme des xénobiotiques
Deux types fondamentaux impliqués : réactions de phase I, réactions de dégradation : Oxydation, réduction, hydrolyse réactions de phase II, réactions de conjugaison : Destinées à accroître la solubilité des métabolites

44 4.1. Réactions de dégradation (phase I)
OXYDATIONS Plus important mécanisme de transformation Sous l ’action de systèmes enzymatiques Plus connu = mono-oxygénases liées au cytochrome P-450

45 OXYDATIONS Cytochrome P-450 = hémoprotéine existant sous de nombreuses isoformes + NADPH-cytochrome P-450 réductase + Phospholipide (phosphatidylcholine ou lécithine) Mono-oxygénases situées dans le réticulum endoplasmique de la cellule (système canaliculaire distribué dans le cytoplasme)

46 OXYDATIONS Le réticulum se divise, au broyage, en vésicules, d ’où le nom d ’oxydation microsomale Autres oxydations possibles via les oxydoréductases des mitochondries, ou dans le surnageant (cytosol) obtenu par centrifugation à g des homogénats tissulaires : oxydations non microsomales

47 4.1.1.a. Oxydations microsomales
Oxydations aliphatiques : Oxydations du carbone situé en w / w-1 Oxydations aromatiques : Hydroxylation directe ou passage via époxyde Epoxydation des alcènes : formation d ’époxydes potentiellement plus toxiques

48 4.1.1.a. Oxydations microsomales
O - désalkylations : Ether  alcool ( passage codéine - morphine) N- et S-désalkylations Désamination oxydative Amphétamine - méthyl-benzylcétone N-oxydation

49 4.1.1.a. Oxydations microsomales
N-hydroxylation (éventuellement préliminaire à la N-désalkylation) N-hydroxylation (aniline - phénylhydroxylamine) Sulfoxydation Désulfuration oxydative (S remplacé par O, exemple du parathion-paraoxon)

50 4.1.1.a. Oxydations microsomales
Déshalogénation oxydative Chloroforme - phosgène

51 4.1.1.b. Oxydations non microsomales
Oxydation des amines par les amines oxydases : transformation des amines en aldéhydes Déshydrogénation des alcools et aldéhydes : éthanol conduisant à l ’acide acétique

52 Réductions Peuvent impliquer des enzymes microsomales réduction des nitrés aromatiques réduction des azoïques en amines

53 Sous l ’effet d ’estérases et d ’amidases Nombreux exemples :
Hydrolyses Sous l ’effet d ’estérases et d ’amidases Nombreux exemples : Acide acétyl-salicylique héroïne hydrolysée en morphine cocaïne en ecgonine...

54 4.2. Réactions de conjugaison (phase II)
Visent à produire des dérivés hydrosolubles, par combinaison d ’un métabolite avec une « queue » polaire Concernent autant les xénobiotiques eux-mêmes que leurs métabolites

55 4.2.1. Glucuronoconjugaison
Conjugaison avec l ’acide glucuronique (produit d ’oxydation du glucose) Sous la dépendance d ’enzymes : UDP-glucuronosyltransférases, localisées dans le réticulum endoplasmique du foie (surtout), accessoirement dans le rein, la peau et l ’intestin

56 4.2.1. Glucuronoconjugaison
Concerne : alcools aliphatiques ou aromatiques phénols acides carboxyliques composés soufrés amines Donne naissance à des glucuronides

57 4.2.1. Glucuronoconjugaison
Si la masse molaire du conjugué est < 250, l ’excrétion a lieu par la voie urinaire Si MM > 350, le glucuronide est excrété dans la bile : hydrolyse possible par les b-glucuronidases, traversée de la barrière intestinale et retour au foie (cycle entérohépatique)

58 4.2.2. Sulfoconjugaison Catalysée par les sulfotransférases
Location cytoplasmique, surtout dans le foie (reins, intestin poumon secondaires) Coenzyme = 3-phospho-adénosine-5 ’-phosphosulfate (PAPS), donneur de sulfate

59 Sulfoconjugaison Se forment avec les phénols, alcools, amines aromatiques… R-OH + PAPS  PAP + R-O-Sulfate Phénols : sulfoconjugaison > glucuronoconjugaison à faible dose (inverse à forte dose)

60 Méthylation Par le biais de méthyltransférases, coenzyme = S-adénosylméthionine (SAM) Sur hétérocycles azotés : pyridine, quinoléine (N-méthylation), quelques phénols (O-méthylation) N ’augmente pas nécessairement l ’hydrosolubilité

61 Acétylation Sous la dépendance de N-acétyltransférases (NAT), coenzyme = acétyl-coenzyme A (Acétyl-CoA) Dans le cytoplasme du foie, également dans l ’intestin et les poumons Transfert d ’un groupement acétyl : - CO - CH3

62 4.2.4. Acétylation Concerne : Mécanisme : amines aromatiques primaires
certaines amines aliphatiques primaires des hydrazines, hydrazides, des sulfonamides… Mécanisme : NAT + Acétyl-CoA  Acétyl-NAT + CoA Acétyl-NAT + X  X acétylé + NAT

63 Acétylation Grosses variations de performances dans l ’espèce humaine : il existe des acétyleurs lents et des acétyleurs rapides (en f(facteurs raciaux), notamment Acétyleurs lents plus sensibles aux effets cancérogènes des amines aromatiques

64 4.2.4. Acétylation Métabolites acétylés éliminés par excrétion rénale
Sont parfois moins hydrosolubles que le produit d ’origine (sulfonamides, par ex.) Risque accru de précipitation et de lésion au niveau du rein

65 4.2.5. Conjugaison à des amino-acides
Le groupement carboxylique d ’un xénobiotique se conjugue avec le groupement aminé d ’un amino-acide : glycine (glycocolle) ou glutamine, ce qui conduit à une amide : R-COOH + NH2-CH2-COOH  R-CO-NH-CH2-COOH + H2O Exemple : acide benzoïque C6H5COOH

66 4.2.6. Conjugaison au glutathion
Cofacteur = glutathion (GSH), tripeptide Catalyse : glutathion-S-transférases Avec époxydes, aromatiques halogénés, certains aliphatiques insaturés. Conjugués éliminés par voie biliaire Parfois transformés en dérivés N-acétylcystéine (acides mercapturiques), éliminés dans l ’urine.

67 4.3. Complexité des biotransformations
Plusieurs types de biotransformations possibles pour un même xénobiotique : plusieurs voies métaboliques, donc Importance relative des voies dépendant de facteurs physico-chimiques, physiologiques, environnementaux….

68 4.3. Complexité des biotransformations
Nombre des métabolites parfois élevé pour un même xénobiotique Différences inter-individuelles fréquentes en matière d ’équipement enzymatique Métabolites formés moins actifs que la substance d ’origine (détoxification), ou plus actifs ou toxiques (toxification, bioactivation)

69 4.3. Complexité des biotransformations
Métabolites formés moins actifs que la substance d ’origine (détoxification), ou plus actifs ou toxiques (toxification, bioactivation) Xénobiotique peut être transformé en métabolite stable dans un organe, puis transporté dans un autre organe pour y être à nouveau transformé.

70 5. Elimination des xénobiotiques
5.1. Elimination rénale Basée sur les processus physiologiques utilisés pour l ’excrétion des substances endogènes : Filtration glomérulaire Sécrétion tubulaire (éventuellement limitée par la réabsorption)

71 5.1.1. Filtration glomérulaire
Diamètre des pores des capillaires du glomérule assez large (70 nm) pour permettre le passage de molécules de MM < Seules les formes libres passent, celles liées aux protéines plasmatiques ne passent pas

72 5.1.1. Filtration glomérulaire
Après filtration dans le tubule, les composés polaires et hydrosolubles sont excrétés dans l ’urine

73 5.1.2. Réabsorption tubulaire
Des composés assez liposolubles, et à caractère acide peuvent se trouver sous forme non-ionisée dans les tubules rénaux (pH acide de l ’urine) Réabsorption partielle, alors, après la filtration glomérulaire

74 5.1.2. Réabsorption tubulaire
Exemple bien connu des barbituriques, qui sont des molécules à caractère acide On « alcalinise » alors les urines, pour augmenter l ’excrétion rénale

75 Sécrétion tubulaire Possibilité d ’excrétion dans l ’urine par diffusion passive à travers les tubules pH de l ’urine légèrement acide : le mécanisme favorise l ’excrétion des bases organiques faibles Dépend du débit urinaire : intérêt de l ’emploi des diurétiques pour certaines intoxications.

76 Sécrétion tubulaire D ’autres toxiques secrétés dans l ’urine par les cellules des tubules proximaux Mécanisme de sécrétion active, à la différence du précédent

77 5.1.3. Sécrétion tubulaire Ce mécanisme de sécrétion active concerne :
Composés liés réversiblement aux protéines plasmatiques Acides organiques (salicylique, glucuronides, sulfoconjugués) Bases organiques (quinine, ammoniums quaternaires…)

78 5.2. Elimination fécale Concerne :
- Les xénobiotiques non absorbés au niveau des voies digestives - Les xénobiotiques qui passent dans la bile et sont déversés dans l’ intestin : composés inchangés, métabolites et conjugués non réabsorbés selon le cycle entérohépatique

79 5.2. Elimination fécale Concerne également quelques composés qui passent directement du sang dans la lumière intestinale (comme la digitoxine, l ’ochratoxine A l ’hexachlorobenzène, etc…)

80 5.3. Elimination pulmonaire
Concerne les gaz et les liquides très volatils Mécanisme de diffusion passive Elimination inversement proportionnelle à la vitesse d ’absorption : les composés absorbés rapidement (chloroforme, par exemple) sont éliminés très lentement.

81 5.3. Elimination pulmonaire
Les composés très liposolubles, stockés dans le tissu adipeux, peuvent être excrétés par cette voie très longtemps après l ’exposition : exemple des anesthésiques halogénés comme l ’halothane ou le méthoxyflurane (plusieurs semaines après une anesthésie)

82 5.4. Autres voies d ’élimination
Salive et sueur : voies mineures, par diffusion passive. Par la salive, très forte réingestion dans le tractus digestif. Par la sueur, risques de dermites au contact de la peau Lait : risque de contaminations mère - enfant. Concerne surtout des substances basiques et/ou lipophiles

83 5.4. Autres voies d ’élimination
Par les phanères (cheveux, poils, ongles) : plutôt mode de stockage que d ’élimination. Concerne des poisons minéraux thioloprives (arsenic, plomb…), voire certains médicaments cytotoxiques

84 6. Effets du métabolisme Trois effets principaux peuvent être recensés : Deux effets antagonistes sur l ’activité des systèmes enzymatiques : Augmentation : induction enzymatique Diminution : inhibition enzymatique Augmentation des effets toxiques : bioactivation

85 6.1. Induction enzymatique
Phénomène constaté lorsqu ’un toxique stimule son propre métabolisme à la suite d ’absorptions répétées Apparition corrélative d ’un phénomène de tolérance Phénomène très connu, mis en évidence pour de nombreuses substances

86 6.1. Induction enzymatique
Les enzymes microsomales très rarement spécifiques : l ’induction enzymatique peut s ’étendre à d ’autres substances que l ’inducteur lui-même Il y a alors intensification des biotransformations de ces substances Très nombreux exemples (insecticides, médicaments, notamment)

87 6.2. Inhibition enzymatique
Effets contraires du cas précédent : les enzymes microsomales sont inhibées, et les mécanismes de biotransformation annulés ou ralentis Risque tantôt de diminution des effets (si le métabolisme les active) ou de potentialisation (si le xénobiotique est l ’espèce active)

88 6.2. Inhibition enzymatique
Exemples : Iproniazide (antidépresseur, inhibiteur de la monoamine-oxydase) : augmente les effets cardiovasculaires de la tyramine des fromages « forts », qui n ’est plus dégradée Alcool : (entre autres effets) avec certains anticoagulants, hypoglycémiants, hypnotiques, etc… par inhibition de leur métabolisme

89 6.3. Bioactivation Résultat d ’un métabolisme finalement aléatoire : la détoxification est une conséquence seulement éventuelle du processus conduisant à l ’élimination Heureusement, la détoxification est le résultat le plus fréquent, mais une augmentation (ou une évolution) de la toxicité n ’est pas rare

90 6.3. Bioactivation Plusieurs cas possibles :
Métabolite plus actif que la molécule-mère, avec la même activité Métabolite doté d ’une activité déviante Métabolite plus toxique que la molécule-mère : phénomène de toxification

91 Désulfuration « Remplacement » d ’un atome de soufre par un atome d ’oxygène dans une molécule Exemple très connu du parathion (insecticide) métabolisé en paraoxon, qui inhibe bien plus puissamment les cholinestérases.

92 6.3.2. Formation d ’époxydes, puis de liaisons covalentes
Un des mécanismes les plus connus d ’apparition d ’effets cancérogènes Découle de la conversion de molécules aromatiques en époxydes Epoxydes se combinant facilement par des liaisons covalentes avec l ’ADN cellulaire : risque de nécroses et de cancers

93 6.3.2. Formation d ’époxydes, puis de liaisons covalentes
Nombreux exemples recensés : Hydrocarbures aromatiques : benzène, benzo (a) pyrène, certains HAP (hydrocarbures aromatiques polycycliques) Aflatoxine B1 Polychlorobiphényles (PCB) Trichloréthylène, chlorure de vinyle Furosémide (Lasilix® = antidépresseur)...

94 N-hydroxylation A l ’origine des effets cancérogènes des dérivés azotés aromatiques Les groupements N-hydroxylés évoluent facilement vers des entités électrophiles susceptibles de former aisément des liaisons covalentes avec l ’ADN Cas des uréthanes, des amines/nitrés aromatiques, de quelques azoïques...

95 N-hydroxylation Effets « secondaires » des dérivés N-hydroxylés des amines aromatiques : induction de l ’hémolyse et de la méthémoglobinémie (conversion « irréversible » du fer II de l ’hème en fer III, impropre aux échanges d ’oxygène).

96 6.3.4. Radicaux libres et ions superoxydes
Le métabolisme réductif de certains xénobiotiques (nitrobenzène, aniline, quinoniques, paraquat…) génère trois structures intermédiaires radicalaires ou promotrices de radicaux : anion superoxyde O2- peroxyde d ’hydrogène H2O2 radical hydroxyle OH•

97 6.3.4. Radicaux libres et ions superoxydes
Tétrachlorure de carbone CCl4 transformé en radical trichlorométhyle Liaison de toutes ces entités extrêmement facile avec les protéines et lipides insaturés : péroxydation des lipides, altération des composants cellulaires

98 6.3.4. Radicaux libres et ions superoxydes
Détoxification sous l ’action de diverses enzymes : catalase (pour H2O2) Superoxyde-dismutase (pour O2-) Glutathion-peroxydase et réductase Vitamines C, vitamine E (plus généralement polyphénols)….

99 6.3.5. Autres voies de toxification
Ethanol converti par l ’alcool-déshydrogénase en acétaldéhyde, impliqué dans les manifestations toxiques de l ’alcool Thalidomide : effets tératogènes liés à un métabolite carboxylique présent chez le foetus

100 6.3.5. Autres voies de toxification
N-glucuronides des N-hydroxyarylamines formés dans le foie, transportés dans l ’urine, où ils s ’hydrolysent : on libère alors des N-hydroxylamines cancérogènes dans la vessie Formation de nitrosamines in vivo, aux effets cancérogènes bien connus...

101 7. Exemple d’approche cinétique
Exemple de l’intoxication alcoolique Modèle monocompartimental, non linéaire Absorption = processus d’ordre cinétique 1 Oxydation (élimination) = processus cinétique d’ordre nul : la quantité éliminée est directement proportionnelle au temps

102 7. Exemple d’approche cinétique
Phase intermédiaire de dilution (l’alcool « concentré » se dilue dans le plasma, supposée immédiate après l’absorption ka kox Volume V2 Conc. Init = aV1/V2 Conc. initiale = a Vol. initial = V1

103 7. Exemple d’approche cinétique
Expérimentalement : ka = 0,17 mn-1 kox = 4, mole.l-1.h-1 L’intégration aboutit à : y = aV1/V2(1 – exp(-kat)) – koxt, avec y = conc. alcool au temps t

104 7. Exemple d’approche cinétique
Ymax est obtenu au bout de t = 25,3 mn (t = 1/ka.ln((ka/kox).aV1/V2)) Noter que quand t est grand, la loi peut s’écrire, par approximation : Y = aV1/V2 – koxt, car 1-exp(-kat) est alors très proche de 1

105 7. Exemple d’approche cinétique
Allure du tracé : Csang Adieu permis, bonjour ennuis !!! t

106 7. Exemple d’approche cinétique
Attention : valeurs moyennes, pour les constantes, dépendant du contexte et de l’individu…!!! Attention, enfin : approche toxicocinétique, mais pas toxicodynamique : les effets varient d’un sujet à l’autre, pour une même concentration sanguine !